Este documento describe la terapia hormonal para la infertilidad masculina idiopática. Explica que el 35% de los casos de infertilidad son idiopáticos y que la terapia hormonal puede ser empírica o específica dependiendo de si se conoce o no la causa. También describe los posibles niveles de alteración hormonal y las opciones de tratamiento como gonadotropinas, GnRH y andrógenos. Finalmente, señala que un mayor volumen testicular y no haber recibido antes andrógenos predictores positivos de una respuesta más rá

1. TERAPIA HORMONAL EN LA
INFERTILIDAD
MASCULINA IDIOPATICA
Dr. Rafael Ríos Salazar
ENDOCRINOLOGIA
Dpto. Medicina Centro ,Facultad de Medicina Universidad de Chile
Colaborador Andrológico IDIMI

2. REGULACIONREGULACION
ENDOCRINAENDOCRINA
DE LADE LA
FUNCIONFUNCION
TESTICULARTESTICULAR
Eje
hipotalamo
hipofisis
testicular
ACTIVINA
FOLISTATINA
IGF-1
GH
T3
CITOKINAS
INHIBINA
AMH
estradiol

3. FSH: Inicio espermatogenesis.
Altos niveles de andrógenos y
expresión de AR en las celulas de S
son necesarios para el inicio de la
MEIOSIS y diferenciación de la
espermatida
FSH Y ANDROGENOS EN LA ESPERMATOGENESIS
.
Jarow and Zirkin. Ann .N.Y.
Acad. Sci. 2005

4. PAPEL DEL FACTOR MASCULINO
1 de cada 20 hombres se encuentra afectado en su
fertilidad
Factor principal en un 33% de los casos
Hasta un 50% cuando coexiste con otras causas de
esterilidad
En 15% de las parejas no hay causa aparente de
esterilidad
En cohortes de 10.400 hombres infértiles el 34% es
de causa IDIOPATICA
parejasNieschlag E. Classification of andrological disorders.In: Nieschlag E, Behre H, Nieschlag S, editors.
Andrology: male reproductive health anddysfunction. 2nd edition. Berlin: Springer-Verlag;
1997. p. 83–7.
Hirsh A. Male subfertility. BMJ 2003;327:669-672
LA PREMISA MAS IMPORTANTE DEL TRATAMIENTO
HORMONAL EN HOMBRES INFERTILES
ES SI ES UN TRATAMIENTO
EMPIRICO (CAUSA IDIOPATICA O SUBFERTILIDAD)(35%)
O ESPECIFICO (CAUSA CONOCIDA)(2%)

5. INFERTILIDAD IDIPOPATICA
MASCULINA
Es aquel individuo con alteraciones en sus parámetros seminales sin una causa
identificable basado en historia, examen físico y exámenes de laboratorio
habituales ,mas radiológicos que resultan negativas para explicar la
infertilidad.
Se recomienda descartar:
Trastornos genéticos
Deleciones de cromosoma Y
Resistencia a andrógenos
Factores inmunológicos
Factores infecciosos no tratados
Las terapias hormonales especificas se aplican a individuos
que presentan Alteraciones en los niveles
de LH,FSH yTESTOSTERONA.

6. POSIBLES NIVELES DE
ALTERACION
GENETICO
MICRODELECIONES DE Y
RESISTENCIA A ANDROGENOS
HALOTIPOS DE CROMOSOMA Y
MUTACIONES DE rFSH
MUTACIONES DE bFSH
MUTACIONES DE LH

7. MODELOS MURINOS DE MUTACIONES
CON EXPRESION DE INFERTILIDAD Y
CASOS EN INFERTILIDAD IDIOPATICA
HUMANA
SYCP3 proteina del complejo sinaptonemal
(apoptosis masiva en profase meiotica)
DAZ1
PRM1 protaminas (haploinsuficiencia
falla en compactacion del DNA en
espermiogenesis)
TNP1 proteina de transicion nuclear

8. Tratamiento médico del Factor
Masculino
Terapia Hormonal
Específica
Terapia Hormonal
Empírica
GnRH pulsátil
GONADOTROFINAS
HCG/hMG
HCG/FSH-r
FSH-r
HCG/FSH
Análogos GnRH
Gonadotrofinas
Andrógenos
Antiestrógenos
Agonistas dopaminérgicos
Hormona de Crecimiento
Glucocorticoides
Antioxidantes

9. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
CAUSAS ORGANICAS
LESIONES EMBRIOLOGICAS DEL SNC
DISPLASIA SEPTO-OPTICA
ANENCEFALIA
HOLOPROSENCEFALIA
SINDROME POLIMALFORMATIVOS
LESIONES ADQUIRIDAS
TUMORES INTRA OEXTRASELARES
CRANEOFARINGUIOMA
ASTROCITOMA
GERMINOMA
GLIOMA
IRRADIACIONN CRANEAL
HIDROCEFALIA
ENF INFILTRATIVAS: HISTIOCITOSIS, SARCOIDOSIS, HEMOCROMATOSIS
INFECCIONES, ALTERACIONES VASCULARES, TRAUMATISMOS CRANEALES, HIPOFISITIS
SINDROME SILLA TURCA VACIA
CAUSAS GENETICAS
KALLMANN
ALTERACIONES GEN DAX-1, GnRH, GnRH receptor, GPR54 ,PROP1
DEFICIENCIA DE FSH ,gen subunidad beta
DEFICIENCIA DE LH gen sub unidad beta
DEFICENCIAS MULTIPLES HORMONAS HIPOFISIARIAS
CAUSAS FUNCIONALES
AYUNO
EJERCICO FISICO EXCESIVO
ENF. GRAVES INTECURENTES ,SEPSIS, COMA, ESTRÉS SEVERO ,QUEMADOS
ENF. CRONICAS CELIACA, ENF . INFLAMATORIA INTESTINAL,HEPATOPATIAS,
HEMOCROMATOSIS, BETA TALASEMIA
SIND CUSHING, OBESIDAD, HIPOTIOIDISMO
MEDICAMENTOS
ANDONGENOS, ESTROGENOS ,PROGESTAGENOS ,FARMACOS PRODUCTOES DE HIPERPROLACTINEMIA
35%
65%
5%

10. DEFICIENCIA DE GONADOTROFINAS:
HIPOGONADISMO-
HIPOGONADOTRÓFICO
Causa infrecuente de esterilidad masculina ( < 1-4%)
Subsidiaria de ser tratada con reemplazo de las hormonas
deficitarias
Defecto genético
Síntesis
Secreción
Receptores
Efecto biológico
Cuando existe una causa conocida productora del
hipogonadismo, ésta debería ser solucionada en primer
lugar (prolactinoma,hipotiroidismo,acromegalia etc)
GnRH
LH
FSH
Baker HWG. Male infertility. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds) Endocrinology,
volume 3. WB Saunders, Philadelphia, pp:2308-2328

11. ¿QUE PACIENTES VAN A RESPONDER A TERAPIA
CON GONADOTROFINAS? —
DIAGNOSTICO DE HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
ESTABLECIDO (CLINICA,LH,FSH BAJAS O ANORMALMENTE BAJAS
,TESTOSTERONA BAJA ,OTA O AZOESPERMIA NO SECRETORA)
NO ES RECOMENDABLE EL TRATAMIENTO CON GONADOTROFINAS ,
PARA OLIGOESPERMIA IDIOPATICA SIN DISMINUCION DE TESTOSTERONA
LOS FACTORES PRONOSTICOS :
POSITIVOS
PUBERTAD PARCIAL
HIPOGONADISMO PARCIAL
(marcador principal volumen testicular,VOLUMEN MAYOR DE 4ML)
NEGATIVOS CRIPTORQUIDEA BILATERAL NO INTERVENIDA
ANTES DE 2 AÑOS DE EDAD
INHIBINA BAJA (<60 ng/ml)
Endocrine Manipulation in Male Infertility
Howard H. Kim, MDa,b, Peter N. Schlegel, MD, FACSa,b,*
aDepartment of Urology, Weill Medical College of Cornell University and Cornell
Institute for Reproductive Medicine,525 East 68th Street, New York, NY 10065, USA
bThe Population Council, Center for Biomedical Research, Rockefeller University

12. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
TRATAMIENTO BASE ES TESTOSTERONA
ENANTATO DE TESTOSTERONA (CD 15-18 DIAS) O UNDECANATO (CD 3
MESES)
EL USO DE GnRH EN INFUSION permanente ES CARO Y PUEDE NO
RESULTAR.
EL REMPLAZO HORMONAL PRECOZ PERMITE ALCANZAR UN TAMAÑO DEL PENEEL REMPLAZO HORMONAL PRECOZ PERMITE ALCANZAR UN TAMAÑO DEL PENE
CERCANO A 2DS DE LO NORMAL(Bin-AbbasCERCANO A 2DS DE LO NORMAL(Bin-Abbas et alet al., 1999).., 1999).
EL REMPLAZO HORMONAL EN FORMA CONTROLADA A DOSIS ADAPTADA PARA LAEL REMPLAZO HORMONAL EN FORMA CONTROLADA A DOSIS ADAPTADA PARA LA
EDAD DELEDAD DEL
PACIENTE PERMITE TRATAR EL HIPOGONADISMO ,TERMINAR EL DESARROLLO YPACIENTE PERMITE TRATAR EL HIPOGONADISMO ,TERMINAR EL DESARROLLO Y
EVITAREVITAR
COMPLICACIONESCOMPLICACIONES
AL REQUERIR FERTILIDAD LA SITUACION CAMBIA………AL REQUERIR FERTILIDAD LA SITUACION CAMBIA………

13. PIEL
Barba, vello corporal,
glánd. sebáceas
MUSCULO
Aumento de volúmen y
fuerza
HIGADO
Síntesis de proteínas séricas
CEREBRO
Libido, agresividad
RIÑON
Estimula síntesis
de eritropoyetina
ORGANOS SEXUALES
Pene - Testículos
Próstata - Vesíc seminal
Espermatogénesis
MEDULA OSEA
Estímulo hematopoyesis
HUESO
Cierre de epífisis
Crecimiento lineal
Masa ósea
Testosterona: Organos blanco

14. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
TRATAMIENTO BASE ES TESTOSTERONA……..
Induction of spermatogenesis and fertility during
gonadotropin treatment ofgonadotropin-deficient
infertile men: predictors of fertility outcome.
Autores: Liu PY,Baker HW,Jayadev V,Zacharin M,Conway AJ,Handelsman DJ
J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (3):801-8.
J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (3):801-8.
BACKGROUND: The induction of spermatogenesis and fertility with gonadotropintherapy in gonadotropin-deficient men
varies in rate and extent. Understandingthe predictors of response would inform clinical practice but requiresmultivariate
analyses in sufficiently large clinical cohorts that are suitablydetailed and frequently assessed. DESIGN, SETTING, AND
PARTICIPANTS: A total of75 men, with 72 desiring fertility, was treated at two academic andrology centersfor a total of
116 courses of therapy from 1981-2008. OUTCOMES: Semen analysisand testicular examination were performed every 3
months. RESULTS: A total of 38 men became fathers, including five through assisted reproduction. The median timeto
achieve first sperm was 7.1 months [95% confidence interval (CI) 6.3-10.1])and for conception was 28.2 months (95% CI
21.6-38.5). The median spermconcentration at conception for unassisted pregnancies was 8.0 m/ml (95% CI0.2-59.5).
Multivariate correlated time-to-event analyses show that larger testisvolume, previous treatment with gonadotropins, and
no previous androgen use each independently predicts faster induction of spermatogenesis and unassistedpregnancy.
CONCLUSIONS: Larger testis volume is a useful prognostic indicator of response.
The association of slower responses after prior androgen
therapy suggests that faster pregnancy rates might be
achieved by substituting gonadotropin for androgen therapy
for pubertal induction, although a prospective randomized
trial will be required to prove this.
¡DENUNCIE A QUIEN VIOLE LOS DERECHOS
Los hombres que no recibieron testosterona
Para inducción de pubertad ,lograron embarazos en forma
Mas rápida
¿uso de gonadotrofinas para desarrollo puberal?

15. DEFICIENCIA DE GONADOTROFINAS:
GnRH PULSÁTIL
Efectivo en la patología hipotalámica con un adecuado
funcionamiento de la hipófisis
Objetivos:
Androgenización
Espermatogénesis
Administración:
Subcutánea
Intranasal
Intravenosa
Resultados en términos de embarazo reportados en 4 estudios
Paulatinamente sustituida por gonadotropinas .
Buchter D, et cols.. Eur J Endocrinol 1998;139:298-303
Jonathan D. Schiff, MD*, Endocrinol Metab Clin N Am 36 (2007) 313–331

16. TERAPIAS CON GnRH
DAMA MADHUKARJournal of Andrology, Vol. 30, No. 2, March/April
2009 Copyright E American Society of Androlog

17. LA TERAPIA CON GnRH en bombas de infusión
debe ser seleccionada para aquellos pacientes con problemas
hipotalámicos ,y sin mutaciones del receptor de GnRH.
La terapia debe ser por lo menos de 12-24meses
El uso de GnRH ha sido efectiva en recuperación
de fertilidad en pacientes con quimioterapia
El volumen testicular, la pubertad y los niveles de Inhibina
Nos sirven como predictores de respuesta.

18. TERAPIA CON GONADOTROFINAS
Múltiples opciones:
hCG
FSH urinaria – FSHr
hMG
LH recombinante
Periodo variable de tratamiento 6 a 24 meses
Aparente Mejores resultados con preparados recombinantes
falta información de su uso en hombres
Una vez conseguida la producción de espermatozoides su
criopreservación debería ser considerada para el deseo de
reproducción futuro
Liu Py et cols. Hum Reprod 2002a;17:625-633
Howard H. Kim, MDa, Urol Clin N Am 35 (2008) 303–318

19. INDUCCIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS con GONADOTROFINAS
En los pacientes que desean fertilidad, La terapia convencional
utiliza hCG como substituto de la LH conjuntamente con h MG
o FSH en una fase posterior
.
Gonadotrofina corionica
FSH-FSHr hMG
6-9-24 MESES

20. Gonadotrofina corionica
6-9-24 MESES
HCG/ 1000IU A 2500 UI 2 VECES SEMANA En la mayoría de
pacientes con testes más grandes, la espermatogénesis se puede iniciar
con solo hCG debido a la secreción residual de FSH
CONSIDERAR VOLUMEN TESTICULAR
PUBERTAD PREVIA
ANTICUERPOS ANTI HCG.
h CG
1000-2000 UI
2 VS
DOSIS SE INCREMETA SEGÚN
TESTOSTERONA
400-900NG/DL
4 MESES
ESPERMIOGRAMA
PERIODICOS
6 MESES

21. Gonadotrofina corionica
.
h CG
1000-2000 UI
2 VS
ESPERMIOGRAMAS
SE REALIZAN
CD 2-4 MESES
SI NO SE PRODUCE ESPERMATOGENESIS ALOS 6-9 MESES
SE AGREGA :
h GM (GONADOTROFINA MENOPAUSICA HUMANA) 75-150UI
3VS
FSH purificada 50- 150 UI 3VS
formulaciones recombinanes de FSH (r-hFSH)
FSH-FSHr hMG

22. URINARIA RECOMBINANTE
OBTENIDA POR
INGENIERIA GENETICA
MAS PURA QUE LA URINARIA
GONADOTROFINA CORIONICA

23. La continuación de este régimen combinado
por 12-24 meses induce crecimiento testicular
en casi todos los pacientes,espermatogénesis
con embarazos en 50 hasta el 80% .
Inconvenientes :
costo

24. DAMA MADHUKARJournal of Andrology, Vol. 30, No. 2, March/April
2009 Copyright E American Society of Androlog

25. Gonadotrophins for idiopathic male factor subfertility
Attia AM, Al-Inany HG, Proctor ML
The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: UpdateSoftware.
LA CONCLUSION DE LOS AUTORES ES QUE
A PESAR DE LOS OR FAVORABLES EN CUANTO A LA
TASA DE EMBARAZOS ESPONTANEOS (4,18)
Y POST ICSI(1,93) CON UN OR COMBINADO DE 3,03
SOLO SE ANALIZARON 273 CASOS Y HUBO PROBABLE
SESGO
Se necesita un estudio multicentrico con un mayor
Numero de pacientes

26. FSH –FSH RECOMBINANTE
FSH
UTILIZADA SOLA , SIN HCG PREVIA
NO RESULTA CON MAYORES Y SIGNIFICATIVAS
TASAS DE EMBARAZOS
SIN EMBARGO DEPENDIENDO COMO SE SELECCIONE
LA POBLACION LA FSH EN COMBINACION CON HCG ES
EFECTIVAY ADECUADA TANTO COMO LA hMG

27. TERAPIAS HORMONALES APOYO PARA ICSI/IVF

28. Peter Y.Liu and David J.Handelsman Human Reproduction Update, Vol.9,
No.1 pp. 9±23, 2003
ANDRÓGENOS en
INFERTILIDAD IDIOPATICA

29. ANTIESTROGENOS
ESTRADIOL REGULA NEGATIVAMENTE
LA PULSATILIDAD DE GnRH HIPOTALAMICO
LOS AGONISTAS/ANTAGONISTAS
(CLOMIFENO-TAMOXIFENO)
AUMENTAN LH-FSH
TESTOSTERONA
LOS INHIBIDORES DE AROMATASAS
INHIBEN LA PRODUCCION DE ESTRADIOL
(LETROZOLE)

30. Peter Y.Liu and David J.Handelsman Human Reproduction Update, Vol.9, No.1
pp. 9±23, 2003

31. Journal of Andrology, Vol. 26, No. 6, November/December 2005
Clomifeno
50 mg día
por medio
50mg/25mg
dias
alternados
50 mg
diarios
50mg/75mg
dias
alternados
75 mg
diarios
0 2 4 6 8 10
semanas
Testosterona sérica matinal 600 – 800 ng/dl
Duración del tratamiento 3-9 meses (5,15 + 2,38)
N= 42

33. Objective: To assess the effect of treatment with a combination of the antiestrogen tamoxifen citrate and the androgen testosterone undecanoate on sperm
variables and pregnancy incidence in men with idiopathic oligozoospermia and couple subfertility. Design: Prospective, randomized, placebo-controlled trial.
Setting: Clinical research in a tertiary care academic hospital. Participant(s): Two hundred twelve men with idiopathic oligozoospermia and 82
normozoospermic men with female factor subfertility. Intervention(s): Oligozoospermic patients were randomly assigned to two treatment groups with
tamoxifen citrate, 20 mg/d, and testosterone undecanoate, 120 mg/d (n = 106) or placebo treatment (n = 106) for 6 months. Normozoospermic men were
followed for the same period. Couple counseling was part of the intervention in all groups. Main Outcome Measure(s): Pregnancy incidence and sperm
characteristics after 3 and 6 months on medication and 3 months after the end of the trial. Result(s): In the active treatment group, total sperm count (median
[25th, 75th percentile], 27.1 x 106 cells/mL [9.4, 54.0 x 10(6) cells/mL] at baseline and 61.5 X 10(6) cells/mL [28.2, 119.6 x 10(6) cells/mL] at 6 months),
progressive motility (mean [+/-SD], 29.7% +/- 12.0% at baseline and 41.6% +/- 13.1% at 6 months), and normal morphology (mean, 41.2% +/- 14.0% at
baseline and 56.6% +/- 11.5% at 6 months) were noted. No marked changes were observed in placebo recipients or normozoospermic men. The incidence of
spontaneous pregnancy was 33.9% in the active treatment group and 10.3% in the placebo group (36 vs. 11 pregnancies), with a relative risk of 3.195 (95%
CI, 2.615 to 3.765). Conclusion(s): Treatment with tamoxifen citrate and testosterone undecanoate improved sperm variables and led to a higher incidence of
pregnancy in couples with subfertility related to idiopathic oligorzoospermia.
Resumen
Vol: 80 Nro: 4 Págs: 914 - 920 Fecha: 01/10/2003
Adamopoulos, D.A.; Pappa, A.; Billa, E.;
Nicopoulou, S.; Koukkou, E.; Michopoulos, J.
Effectiveness of combined tamoxifen citrate and
testosterone undecanoate treatment in men with
idiopathic oligozoospermia
Fertility and Sterility
there was a significantly higher rate of spontaneous
pregnancy in this group than in the placebo group
(RR, 3.20; 95% CI, 2.62–3.77).
COMBINACION DE TESTOSTERONA /TAMOXIFENO

34. Los inhibidores de aromatasas utilizados en fertilidad
Son :
Testolactona
Anastrazole
Letrozole
Considerados en pacientes con RELACION T/E BAJO 6,9
(Pavlovich 2001)( obesos, Shbg alta )
Diferentes estudios determinan mejoría en oligoastenoespermia
Y subfertilidad ,sin embargo NO HAY MAYOR TASA DE
EMBARAZOS con la información disponible
¿TERAPIA DE APOYO PARA IVF O ICSI?
INHIBIDORES DE AROMATASAS

35. A FUTURO=A FUTURO=
PROBAR EFECTIVIDAD DE INHIBIDORES DE AROMATASASPROBAR EFECTIVIDAD DE INHIBIDORES DE AROMATASAS
OXITOCINAOXITOCINA
ANTAGONISTAS DE GNRH-RANTAGONISTAS DE GNRH-R
IN3IN3
UN ANTAGONISTA DEL GNRH HA DEMOSTRADO QUE AUMENTA LA UNION DELUN ANTAGONISTA DEL GNRH HA DEMOSTRADO QUE AUMENTA LA UNION DEL
GNRH AL GNRH-R MUTANTE (leanos-mirandaGNRH AL GNRH-R MUTANTE (leanos-miranda et alet al., 2002) SUGIRIENDO UN., 2002) SUGIRIENDO UN
TRASTORNO POST- RECEPTOR,TRASTORNO POST- RECEPTOR,
PETIDOMIMETICOS ANTAGONISTAS DE GNRH –RPETIDOMIMETICOS ANTAGONISTAS DE GNRH –R
SE DENOMINAN FARMACOPERONAS O CHAPERONES QUE PERMINTEN SALTARSESE DENOMINAN FARMACOPERONAS O CHAPERONES QUE PERMINTEN SALTARSE
LA ZONA MUTANTE DEL RECEPTOR (janovickLA ZONA MUTANTE DEL RECEPTOR (janovick et alet al., 2003)., 2003)
METFORMINA ……METFORMINA ……

36. Conclusiones
MUCHOS TRATAMIENTOS HORMONALES
EMPIRICOS RESULTAN POCO VALIDADOS EN LA
CONDICION DE INFERTILIDAD IDIOPATICA
LAS ULTIMAS EVIDENCIAS FAVORECERÍAN EL USO
DE GONADOTROFINAS Y MEDICAMENTOS
ANTIESTROGENICOS PARA EL TRATAMIENTO DE
LA OTA IDIOPÁTICA SOBRETODO ENAPOYO DE
TECNICAS DE FERTILIZACION IN VITRO

37. Estradiol
Insulina
Citokinas
T3