Este documento describe el hipogonadismo masculino, incluyendo sus causas primarias y secundarias. Explica el proceso de espermatogénesis y cómo requiere la presencia de ambas gonadotrofinas. Luego resume un estudio sobre 37 pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico, incluyendo su tratamiento con gonadotrofinas o GnRH y los resultados de fertilidad.

1. Hipogonadismo del varónHipogonadismo del varón
Oscar A. Levalle
División Endocrinología, Hosp. Durand

2. Hipotálamo
Hipófisis
Testícul
o
GnRH
FSH
Testost
Estrad
LH
Inhibina

3. Hipotálamo
Hipófisis
Testícul
o
+ GnRH
+
FSH
Testost
Estrad
+ LH
Inhibina

4. HIPOGONADISMO MASCULINO
HIPOGONADISMO PRIMARIO
 Sindrome de Klinefelter (Clásico y
variantes)
 Sindrome de Bonnevie-Ulrich
 Sindrome de Noonan
 Distrofia miotónica
 Sindrome de Sertoli Solo
 Anorquia
 Castración (Torsión, Cirugía, Trauma)
 Infecciones, Tóxicos, Radiaciones, Drogas
 Andropausia

5. Hipotálamo
Hipófisis
Testícul
o
GnRH
FSH
Testost
Estrad
LH
Inhibina

6. HIPOGONADISMO MASCULINO
 HIPOGONADISMO SECUNDARIO
 Deficiencia aislada de gonadotrofinas
 Sindrome de Kallmann
 Mutaciones de genes de GnRH y del receptor de
GnRH
 Panhipopituitarismo
 Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria
 Aracnoidocele, Quiste aracnoideo
 Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria
 Sindrome de Prader-Willi
 Pubertad retrasada


7.  Complejo proceso que en el
humano dura alrededor de 74 días
 Los espermatozoides liberados del
túbulo seminífero tardan 14 días en
atravesar el epidídimo
 El inicio de la espermatogénesis
requiere la presencia de ambas
gonadotrofinas
ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS

8. - T e s to s te r o n a
- L H (h C G )
A N D R O G E N IZ A C IÓ N
- L H (h C G )
- L H (h C G ), F S H (H M G )
- G n R H
R E C U P E R A C IÓ N O IN IC IA C IÓ N
D E L A E S P E R M A T O G É N E S IS
H I P O G O N A D I S M O H I P O G O N A D O T R Ó F I C O
R E C U R S O S T E R A P É U T IC O S

9. Deficiencia aislada de gonadotrofinasDeficiencia aislada de gonadotrofinas
-- Habitualmente se debe a una deficienciaHabitualmente se debe a una deficiencia
funcional de la secreción de GnRHfuncional de la secreción de GnRH
- También puede deberse a mutaciones en el- También puede deberse a mutaciones en el
receptor de GnRHreceptor de GnRH
- Se expresa en forma aislada- Se expresa en forma aislada
- Cuando se asocia a anosmia se denomina- Cuando se asocia a anosmia se denomina
sindrome de Kallmannsindrome de Kallmann

10. HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
N = 37
EDAD (X ± DE):
25.8 ± 8.4 años (17 a 49 años)
- Idiopáticos N = 19
- Sind. de Kallmann N = 17
- Panhipopituitarismo N = 1

11. HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
DIAGNOSTICO

12. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO
Prueba de GnRH: respuesta de LH
0 30 60 90
MINUTOS
0
10
20
30
40
LH mUI/ml
GnRH
100 ug

13. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO
Prueba de GnRH: respuesta de FSH
0 30 60 90
MINUTOS
0
10
20
FSH mUI/ml
GnRH
100 ug

14. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO
Prueba de HCG: respuesta de testosterona
0 24 48 72
HORAS
0
5
10
15
20
T (ng/ml)
hCG
5000 U

15. HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
TRATAMIENTO

16. HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
De los 37 pacientes, 22 estaban
interesados en su fertilidad (actual o
futura)
- Grupo gonadotrofinas (N = 12):
HMG 75 U, 3 veces/sem + HCG 2500 U, 2
veces/sem
- Grupo GnRH (N = 10)
GnRH, 5 a 7 mcg s.c. c/90 min mediante
bomba de infusión pulsátil

17. HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
N = 37
Espermograma en 28 pacientes
22 c/ azoospermia y 5 c/ oligospermia < 1
mill/ml
INDUCCION DE ESPERMATOGENESIS EN 19
CASOS
EMBARAZOS 8/19 (42,1%)

18. División Endocrinología, Hospital DurandDivisión Endocrinología, Hospital Durand DEDDED
Hipogonadismo de Instalación TardíaHipogonadismo de Instalación Tardía
(Andropausia)(Andropausia)
Aspectos clínicos y TerapéuticosAspectos clínicos y Terapéuticos

19. ANDROPAUSIA:ANDROPAUSIA:
ASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOSASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS
DEDDED
ANDROPAUSIA?ANDROPAUSIA?
CLIMATERIO MASCULINO?CLIMATERIO MASCULINO?
ENVEJECIMIENTO?ENVEJECIMIENTO?
La disminución de andrógenos en el
hombre adulto,
¿tiene algún significado clínico?

20. 22
33
40
67
75
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Roma Edad
Media
1900 Postguerra
(USA)
1990 (USA) 2005
(Japón)
Expectativa de vida (años) WHO, 1998Expectativa de vida (años) WHO, 1998

21. Población mayor de 65 añosPoblación mayor de 65 años (%)(%)
WHO, 1998WHO, 1998
4
13
23
0
5
10
15
20
25
1900 1990 2030

22.  Influencia de la edad sobre niveles de
testosterona y gonadotrofinas en varones
Estudio en sobre una población argentina sana
DEDDED

23. 0
2
4
6
8
10
20 30 40 50 60 70 80 90
Variación de testosterona total con la edad
(n=182)

24. 0
7
21
35
0
10
20
30
40
20-40 40-60 60-80 > 80
• Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Prevalence of hypogonadism with age
(plasma(plasma totaltotal testosterone <12nmol/L)testosterone <12nmol/L)

25. • Harman SM et al. J Clin Endocrinol Metab 86:724-731, 2001
Prevalence of hypogonadism with age
(plasma(plasma freefree testosterone index)testosterone index)

26. • Defecto testicular
– Menor masa de células de Leydig
– Menor tasa de producción de testosterona
– Menor respuesta de cél. de Leydig a la LH
• Defecto hipotálamo-hipofisario
– Menor respuesta de LH y FSH al GnRH
– Menor frecuencia de pulsos de LH
– Bloqueo de elevación de LH ante descenso de T
– Menor relación bio/inmuno de LH y FSH
Origen del descenso androgénico

27. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
PIEL
Barba, vello corporal,
glánd. sebáceas
CEREBRO
Libido, agresividad
RIÑON
Estimula síntesis
de eritropoyetina
ORGANOS
SEXUALES
Pene - Testículos
Próstata - Vesíc seminal
Espermatogénesis
MEDULA OSEA
Estímulo hematopoyesis
HUESO
Cierre de epífisis
Crecimiento lineal
Masa ósea
Testosterona: Organos blanco
TEJIDO GRASO
Inhibe LPL y aumenta
lipólisis
HIGADO
Síntesis de proteínas séricas
MUSCULO
Aumento de volúmen y
fuerza

28. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Efectos biológicos de los andrógenos
Efectos reproductivos
– Diferenciación y desarrollo de estructuras
Wolffianas
– Iniciación y mantenimiento de la
espermatogénesis
– Desarrollo y mantenimiento de próstata,
epidídimo, vesículas seminales
– Estímulo de libido y erecciones
espontáneas
– Regulación de la liberación basal y
dinámica de GnRH y gonadotrofinas

29. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Efectos biológicos de los andrógenos
Efectos no reproductivos
– SNC: cognitivo, comportamiento sexual,
agresividad, diferenciación sexual cerebral
– Piel: vello, glándulas sebáceas
– Hematopoyesis y fibrinolisis
– Rinón: eritropoyetina
– Metabólicos: lípidos, sensibilidad insulínica
– Hueso: condrocitos, osteoblastos
– Hígado: factores de crecimiento, SHBG
– Composición corporal: músculo, tejido
graso

30. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
RECEPTOR de ANDROGENOS
•Ampliamente distribuído en tejidos:
 Próstata, Epidídimo y Vesícula seminal
 Genitales externos
 Testículo
 Folículo piloso, Glánd. sebácea y sudorípara
 Músculo esquelético, liso y cardíaco
 Hígado, Riñón
 Tejido graso
 Hueso y cartílago
 Varias regiones corticales y subcorticales del SNC
 Corteza adrenal
 Célula folicular tiroidea

31. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
MANIFESTACIONES ASOCIADASMANIFESTACIONES ASOCIADAS
A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA
 Síntomas vasomotores
 Caloradas / Sudoración
 Insomnio
 Nerviosismo
 Sexualidad
 Menor interés sexual
 Pobre función eréctil
 Debilidad eyaculatoria
 Menor volumen eyaculatorio
 Menor movilidad espermática
 Menor capacidad fecundante

32. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
MANIFESTACIONES ASOCIADASMANIFESTACIONES ASOCIADAS
A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA
 Cambios corporales
 Menor fuerza, energía y masa corporal
 Aumento de masa grasa
 Disminución del vello corporal
 Obesidad abdominal
 Carácter y funciones cognitivas
 Irritabilidad y letargia
 Falta de motivación “energía” mental
 Memoria reciente alterada
 Depresión
 Menor autoestima y bienestar general

33. Cuadro clínico común
Hipogonadismo, Déficit de GH,Hipogonadismo, Déficit de GH,
HipotiroidismoHipotiroidismo
de funciones cognitivas y memoria
de masa y fuerza muscular
de virilidad, pilosidad, libido y actividad sexual
de la densidad mineral ósea
de la hidratación de la piel
del bienestar general
de la obesidad abdominal
de arteriosclerosis
de los trastornos del sueño
del grosor de la piel

34. Remote AntiquityRemote Antiquity
Eunuchs guarded the women´sEunuchs guarded the women´s
quarters of Hebrew kings andquarters of Hebrew kings and
princesprinces
Bible, Ester 1:10
“1:10 En el séptimo día, estando el corazón del
rey alegre a causa del vino, mandó a Mehumán, a
Bizta, a Harbona, a Bigta, a Abagta, a Zetar y a
Carcas (los siete eunucos que servían
personalmente al rey Asuero),...”
Chagall

35. Aristóteles (384-322)Aristóteles (384-322)
a.C.a.C.
Describió los efectos físicos y sobre
el comportamiento de la castración

36. First Recorded EndocrineFirst Recorded Endocrine
ExperimentExperiment
Arnold BertholdArnold Berthold
Transplantation der Hoden
Arch. Anat. Physiol. Wiss. Med. 16:42-46, 18491849

37. Charles Brown-SequardCharles Brown-Sequard
CR Seanc Soc Biol 1:420-430, 18891889
Describió efectos benéficos alDescribió efectos benéficos al
autoinyectarse extractos testicularesautoinyectarse extractos testiculares
de cobayosde cobayos

38. The First Hormone Chemically SynthetizedThe First Hormone Chemically Synthetized
(Testosterone)(Testosterone)
Nobel Prize, 1939Nobel Prize, 1939
Leopold RuzickaLeopold Ruzicka (1887-1976) Adolf ButenandtAdolf Butenandt (1903-1995)
Croacia Alemania

39. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
CIRCADIAN RHYTHM OF TESTOSTERONE YOUNG ADULT
MAN
0
250
500
750
1000
22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Miyatake et al.

40. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Testosterone levels after a single doses of
testosterone enanthatetestosterone enanthate in hypogonadal men
0
250
500
750
1000
1250
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
400 mg 200 mg
Wang C., 1996
T (ng/%)
TIME (days)

41. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995 Wang C, 1996
Testosterone GelTestosterone Gel
Serum T, DHT and T:DHT
(over 24 h on the 7th day
after daily application of
100 mg T Gel)

42. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Undecanoato de testosteronaUndecanoato de testosterona
Semanas
0 2 4 6 8 10 12
0
10
20
30
40
50
60
Testosteronasérica[nmol/L]
250 mg TE
1000 mg TU
Rango normal
10-35 nmol/L

43. EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON ELEXPERIENCIAS CLÍNICAS CON EL
REEMPLAZO ANDROGÉNICOREEMPLAZO ANDROGÉNICO
REPERCUSION SOBRE EL METABOLISMO
OSEO
División Endocrinología, Hospital Durand

44. Osteoporosis en el hombre adulto
• Fisiología:Fisiología:
– receptores androgénicos: osteoblastos
osteoclastos
osteocitos
– andrógenos: estimulan actividad osteoblástica
inhiben actividad osteoclástica
• Clínica:
– La densidad ósea declina con la edad
– Reemplazo con T: disminuye marcadores de
reabsorción y aumenta la DM del hueso

45. % Grasa Corporal Total (% GCT)
% Masa Magra (% MM)
D M O de Raquis Lumbar (DMO rl)
D M O de Trocánter (DMO t)
D M O de Cuello Femoral (DMO cf)
Contenido de Calcio Corporal Total (CCT)
Mediciones basales y los 12 meses

46. 0.0010.99 ± 0.160.88 ± 0.15DMO t g/cm2
0.00081.19 ± 0.191.14 ± 0.18DMO rl g/cm2
0.00031.153 ± 0.151.047 ± 0.16DMO cf
g/cm2
0.021.23 ± 0.021.19 ± 0.1CCT g/cm2
P <12 MesesBasal

47. El tratamiento sustitutivo con testosterona:
- Incrementa el tejido magro (músculo)
- Incrementa la DMO (raquis, trocánter, cuello
femoral) y el contenido de calcio corporal
CONCLUSIONESCONCLUSIONES

48. ¿LOS ANDROGENOS
AUMENTAN EL
RIESGO
CARDIOVASCULAR?
EFECTOS METABOLICOS DE LAEFECTOS METABOLICOS DE LA
ANDROGENOTERAPIAANDROGENOTERAPIA
SUSTITUTIVASUSTITUTIVA

49. Enfermedad CardiovascularEnfermedad Cardiovascular
Relación con el sexo
La mujer premenopáusica:
– tiene MENOR incidencia de enfermedad CV que
el varón
La mujer postmenopáusica:
– tiene IGUAL incidencia de enfermedad CV que
el varón

50. - La sustitución androgénica regula el
metabolismo lipídico, pero su relación con
el riesgo aterogénico es controvertido.
- Estudios básicos y clínicos sugieren que
niveles bajos de testosterona correlacionan
con insulino-resistencia, con o sin obesidad
central

51. Testosterona circulante y ECV en varonesTestosterona circulante y ECV en varones
De 32 estudios transversales en pacientes
con ECV, comparado con controles:
16 hallaron menor T en pacientes con ECV
16 no hallaron diferencias en los niveles de T
Ninguno indicó que altos niveles de T se asociaron
con ECV

52. De 7 estudios prospectivos o caso-control
en pacientes con ECV:
Ninguno mostró que los niveles de T tuvieran
una relación significativa o valor predictivo sobre la
incidencia de ECV
Más bien, se sugirió que pacientes con ECV tienen
menores niveles circulantes de T
Testosterona circulante y ECV en varonesTestosterona circulante y ECV en varones

53. PATRONES DE DISTRIBUCIÓN
ADIPOSA
M E S E N T E R IC A E P IP L O IC A R E T R O P E R IT O N E A L
G R A S A V I S C E R A L
Montero Julio C. Comunicaciones Médicas
2-3 veces mayores en el varón

54. Grasa blancaGrasa parda
Grasa corporalGrasa corporal

55. Composición corporal en hombres obesos y
delgados

56. Figure 2. A schematic diagram of the age-related
changes in lean body mass, body weight, and body
fat. Adapted with permission from Forbes et al.1970
A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass,
body weight, and body fat.
Adapted from Forbes et al. 1970

57. Población y MétodosPoblación y Métodos
• Se evaluaron pacientes con
- Hipogonadismo hipogonadotrófico
- Hipogonadismo hipergonadotrófico
• Sin alteraciones del eje adrenal, tiroideo,
somatotrófico o prolactínico
• Sin DBT, dislipemias, otras enferm. asociadas

58. Parámetros antropométricosParámetros antropométricos
ICC IMC
% Masa
grasa
troncular
Basal 0.88 +/- 0.1 28.5 +/- 5.6 32.6 +/- 8.3
6 meses 0.87 +/- 0.1 29.1 +/- 5.8 28.3 +/- 8.5
p NS 0.033 0.0001

59. Androgenoterapia y perfil lipoproteicoAndrogenoterapia y perfil lipoproteico
0
50
100
150
200
Col HDL HDL/2 HDL/3 LDL Tg
Basal 6 meses
p<0.04 p<0.02 p<0.02 NS NS NS

60. ANDROGENOTERAPIA
RIESGO CARDIOVASCULAR
INDICE DE
RIESGO
LDL
PEQUENA
Y DENSA
ACTIVIDAD
LIPASA
HEPATICA
COL / HDL LDL / Apo B
mMol ac.
grasos/ml.h
BASAL 4.2 +/- 1.3 1.2 +/- 0.3 18.2 +/- 9.3
6 Meses 4.5 +/- 1.3 1.1 +/- 0.2 22.8 +/- 12.2
NS NS P < 0.03

61. Parámetros de insulino-resistenciaParámetros de insulino-resistencia
Insulina
mU/L
Insulina/
Glucosa
HOMA-IR
Basal 38.4 +/- 45.2 0.38 +/- 0.5 6.4 +/- 3.43
6 meses 13.1 +/- 7.5 0.14 +/- 0.1 2.7 +/- 1.5
p <0.05 <0.04 <0.025

62. ConclusionesConclusiones
La androgenoterapia sustitutiva podría ser
útil para mejorar el RCV porque:
No alteró el índice aterogénico evaluador
del riesgo
Disminuyó el porcentaje de masa grasa
troncular
Mejoró la insulinosensibilidad

63. PROSTATE SIZE IN AUTOPSIES
AGE RELATED CHANGES
Berry S et al. J Urol 1984
1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90
AGE RANGE (yr)
0
8
16
24
32
40
48
56
Grams (X+/-SE)

64. EPIDEMIOLOGICAL DATA
>80% of men develop microscopic BPH by
age 80
 50% of men develop macroscopic BPH
 25% of develop BPH which requires
treatment by age 80

65. Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)
Relación inversa entre disminución de testosterona enRelación inversa entre disminución de testosterona en
sangre y creciente prevalencia de cáncer de próstata con lasangre y creciente prevalencia de cáncer de próstata con la
edadedad
1000
800
600
400
200
0
Frecuencia
relativa del
cáncer de
próstata
testosterona
total (ng/dL)
20 30 40 50 60 70 80 90 >
Edad (años)

66. With Testosterone treatment
0
5
10
15
20
25
30
35
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Age (yrs)
ProstateVolume(ml)

67. Without Testosterone treatment
0
5
10
15
20
25
30
35
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Age (yrs)
ProstateVolume(ml)

68. Riesgos de la terapia androgénica enRiesgos de la terapia androgénica en
hombres ahombres aññosososos
 Agravamiento de enfermedad prostática
 Alteración del metabolismo lipídico
 Inducción de apnea del sueño
 Incremento de la eritropoyesis
 Retención de líquido y sales
 Aumento de la tensión arterial

69. MuchasMuchas
graciasgracias
DEDDED