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Linfocitos T Reguladores
1. 1 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
Universidad Técnica de Manabí.
Carrera de Laboratorio Clínico.
INMUNOLOGIA 1
ARTÍCULO CIENTÍFICO - Linfocitos T reguladoras.
Autor: Telmo Ramón Toala Mero.
Fecha: 02 de Enero del 2021.
Docente: Dr. Jorge Cañarte Alcívar.
2. 2 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
Artículo científico – Linfocitos T reguladoras.
Telmo Ramón Toala Mero. Laboratorio Clínico.
ttoala8160@utm.edu.ec
Universidad Técnica de Manabí.
Portoviejo – Manabí – Ecuador.
RESUMEN: Se procedió a investigar sobre los Linfocitos
T reguladores que constituye un mecanismo importante
para el mantenimiento de la homeostasis del sistema
inmune evitando el desarrollo de enfermedades
autoinmunitarias. El término “T reguladoras” se refiere a
las celulas que activan o suprimen la función de otras
celulas, y controla el desarrollo de enfermedades
autoinmunitarias y el rechazo de injertos.
ABSTRACT: We proceeded to investigate regulatory T
lymphocytes, which constitute an important mechanism
for the maintenance of homeostasis of the immune system,
avoiding the development of autoimmune diseases. The
term "regulatory T" refers to cells that activate or
suppress the function of other cells, and control the
development of autoimmune diseases and graft rejection.
PALABRAS CLAVES.
Linfocitos T reguladores, Sistema inmune, Enfermedades
autoinmunitarias, Antígenos, Celulas T, Inmunología,
células Treg, Timo.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
INTRODUCCIÓN.
El sistema inmune proporciona una defensa
inmunológica específica y muy eficiente contra
los agentes infecciosos, previene el desarrollo
de autoinmunidad. Ello obedece a que el
desarrollo de una respuesta inmune está sujeta al
control de mecanismos reguladores que pueden
ser intrínsecos como la eliminación o de lección
de linfocitos o su inactivación funcional o
anergia clonal que se produce en los órganos
linfoides primarios (timo para linfocitos T y
médula ósea para linfocitos B) o bien
extrínsecos como la supresión producida por
distintos linfocitos T reguladores (Tregs), que
mantienen la tolerancia a antígenos propios en
la periferia.
Estos linfocitos T son una subpoblación
especializada que actúa suprimiendo la
activación del sistema inmunitario,
manteniendo así la homeostasis de este sistema
y favoreciendo la tolerancia hacia los
autoantígenos.
Las células Treg controlan las respuestas
inmunitarias de partículas extrañas o propias
(los antígenos) Las células Treg se caracterizan
por la expresión del correceptor de célula T
CD4y la cadenaα del receptor de IL-2, CD25.
Por tanto, su fenotipo es CD4+CD25+. La
expresión específica del factor de transcripción
Forkhead box P3 (FoxP3) permite el desarrollo
y función de estas células.
La característica más sobresaliente del
sistema inmune es su capacidad para
desarrollar distintos tipos de respuesta frente a
diferentes antígenos o patógenos. Así, los
linfocitos TCD4+ desempeñan un rol
fundamental en la función del sistema inmune,
puesto que colaboran con linfocitos B en el
desarrollo de una respuesta humoral mediada
por anticuerpos, estimulan y mantienen una
respuesta celular T citotóxica mediada por
linfocitos TCD8+, modulan la función de
macrófagos, regulan la respuesta inmune
contra una gran variedad de agentes patógenos
y controlan la respuesta a antígenos propios,
previniendo el desarrollo de autoinmunidad.
A finales de 1960 se descubre la existencia
de dos grandes poblaciones de linfocitos, T y
B, cada uno de ellos con una función
específica. A inicios de 1970 con la
colaboración de las Universidad de Tokio y
Yale, Tomioa Tada Chiba, reconoce que las
células T no solamente tienen una función
ayudadora, sino que también pueden modular
la respuesta. Gershon y Kondo notaron que una
subpoblación de células T podía deprimir la
respuesta inmune y que también la regulación
supresora diferente a la ejecutada por las
células T ayudadoras. Esta subpoblación fue
llamada inicialmente célula T supresora, la cual
se ha venido estudiando extensamente
demostrando la existencia de varias
subpoblaciones.
3. 3 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
Desarrollo.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Los linfocitos T reguladores se generan,
sobre todo, por el reconocimiento del antígeno
propio en el timo y por el reconocimiento de
antígenos propios y extraños en los órganos
linfáticos periféricos. En el proceso de
ontogenia de los linfocitos T en el timo,
algunos linfocitos T CD4+ autorreactivos que
se encuentran con antígenos propios en el timo
no son eliminados por selección negativa, sino
que se diferencian en linfocitos T reguladores
específicos frente a estos antígenos propios.
Esta selección se lleva a cabo cuando
interaccionan moléculas del complejo de
histocompatibilidad de clase II (CMH clase II)
unidas a péptido propio con el receptor de
linfocitos T (TCR). En el caso de los linfocitos
T reguladores naturales (Abbas, K., 2015)
Características fenotípicas de los linfocitos T
reguladores.
En general, todos los linfocitos T
reguladores se caracterizan por expresar de
forma constitutiva las moléculas CD3, CD4,
CD25, CD28, y los receptores TCR, TLR,
CTLA-4, GITR; además, los linfocitos T
reguladores de humanos expresan FOXP3,
considerado el marcado fenotípico más
importante, solo este tipo celular presenta una
expresión alta y sostenida del mismo, a pesar
de manifestarse también en otras poblaciones
celulares.
Moléculas expresadas en los linfocitos T.
CD3 en inmunología se denomina a un tipo
de antígeno propio del sistema inmune de
mamíferos. CD4 es una molécula que se
expresa en la superficie de algunas celulas T y
en las celulas dendríticas, es una glucoproteína
monomérica de 59kDa de peso. CD28 es un
cúmulo de diferenciación, una glicoproteína de
la familia de las inmunoglobulinas sobre la
membrana de los linfocitos T. (Abbas, K., 2015)
Receptores de los linfocitos T
TLR es receptor de tipo toll, un tipo de
proteínas relacionadas con el sistema inmune.
TCR es un receptor celular asociado a una vía
de señalización intracelular con una actividad
enzimática intrínseca y por poseer como ligan-
dos a péptidos pequeños. CTLA-4 es un
receptor proteico situado en la membrana
celular de los linfocitos T.
Subpoblaciones de linfocitos T reguladores.
Los linfocitos T reguladores pueden
desarrollarse tanto en el timo como en la
periferia y distintas subpoblaciones actúan de
manera diferente, puesto que mientras algunas
producen distintas subpoblaciones actúan de
manera diferente, puesto que mientras alguna
produce distintas citoquinas inmunosupresoras
otras requieren de contacto directo célula a
célula para inhibir el desarrollo de la respuesta
inmune.
Los mecanismos mediante los cuales
los linfocitos T reguladores ejercen su función
supresora de la respuesta inmune, incluyen,
tanto mecanismos dependientes de la secreción
de citoquinas inhibitorias, como de
mecanismos independientes de citoquinas y
que incluyen citotoxicidad o citólisis,
disrupción metabólica y la modulación y
maduración de células presentadoras de
antígeno, en particular de las células
dendríticas.
Generación de linfocitos reguladores
periféricos (ITregs).
Los ITregs se desarrollan fuera del timo por
múltiples mecanismos, en estos podemos
incluir ignorancia, anergia, derivación
Th1/Th2 e inmunosupresión activa. Los
factores críticos in vitro de la gene-ración
periférica son la presencia de células
dendríticas (DCs) inmaduras y la presencia de
IL-10 y/o TGF-β durante la activación de
linfocitos T Estos Tregs son células T CD4+
CD25- periféricas vírgenes que adquieren su
actividad regulatoria durante su activación, con
expresión variable de CD25. In vitro, poseen
limitada proliferación y requieren estimulación
Figura 1. Receptores de los linfocitos T.
4. 4 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
vía TCR para inducir sus funciones
regulatorias. Los iTregs incluyen a células Tr1,
Th3 y que expresen Foxp3, ejercen su función
a través de la secreción de las citoquinas, IL-10
y/o TGF-β, sin estar claro aún si es antígeno
específico.
Aproximadamente del 5 al 10% de las
células T CD4+ periféricas expresan
constitutivamenteCD25+. CD25 no parece ser
un marcador exclusivo de las células Treg, más
bien refleja una absoluta dependencia de la IL-
2 para su función y mantenimiento periférico
Figura 2. Subtipos de Celulas Treg y sus marcadores todas las celulas Treg se pueden caracterizar fenotípicamente porque expresan
de forma constitutiva los receptores TCR, CD4, CD25, CTLA-4, CD28, receptor inducido para glucocorticoides y la TLR. Las celulas
Tregn expresan el FOXP3 desde el ritmo. El receptor del TGF es expresado tanto por las celulas Tregn como por las Tregi; estas
últimas también expresan FOXP3, pero por inducción en la periférica, Las celulas Tr1 secretan la IL-1, mientras que las Th3 pueden
liberar TGF al medio.
Desarrollo histórico del concepto de células
T reguladoras.
Después del descubrimiento en 1960 de las
funciones de los linfocitos T cooperadores (Th,
de T helper), Gershon y Kondo propusieron la
existencia de una población de células con
capacidad de suprimir la respuesta inmune8.
Sin embargo, como en ese momento no se pudo
identificar ningún marcador celular o alguna
molécula soluble específica de dicha
población, esta idea fue abandonada. En la
década de los 70 se propuso que las células
supresoras mediaban efectos biológicos al
producir sustancias solubles. En la década de
los 80, con la descripción de las células Th1 y
Th2 se propuso que la supresión era el
resultado de la actividad de las citocinas
inmunorreguladoras producidas por estas
subpoblaciones celulares, por lo que fue
descartada la existencia de una población
reguladora. En esta misma década se demostró
in vivo que los ratones timectomizados el tercer
día de vida (d3Tx) esarrollaban enfermedades
autoinmunes órgano-específicas, y que estas
podían ser prevenidas con la administración de
células T singénicas obtenidas del timo o del
hígado de animales adultos.
En 1995 Sakaguchi demostraron que la
causa del desarrollo de estas enfermedades en
los ratones d3Tx era la ausencia específica de
una subpoblación de células T CD4+CD25+, y
que su transferencia las prevenía; con esto se
rescató el concepto propuesto por Gershon
sobre la existencia de una población de células
reguladoras. (Chávez, R., Rojas, M., & Intriago,
T. 2017).
Origen y desarrollo.
El desarrollo de esta población celular se
conoce como la tercera función del Timo, y
requiere de la interacción del receptor de
celulas T con las moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad unidas a un
péptido propio expresado en el estroma tímico.
La expresión de FOXP3 es dependiente de la
unión del CD28 con sus ligandos CD86, y se
requiere para que las celulas no sean
eliminadas, a pesar del reconocimiento del
antígeno con gran afinidad.
5. 5 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
Mecanismos de acción.
Se han propuestos diferentes mecanismos
de acción por lo cuales las celulas Treg median
la suspensión de las celulas efectoras. Dentro
de los principios están:
d) Un mecanismo dependiente de las
citocinas, especialmente de la IL-10 y
del TGF-p, em el que los factores
solubles con características
antiinflamatorias tienen una acción
directa sobre de la población de las
células T efectoras.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
a) Un mecanismo de eliminación por
medio de la vía de las granzimas-
perforinas.
b) Un mecanismo de competencia, en el
que las células Treg consumen los
factores de crecimiento y
supervivencia tales como la IL-2, que
inducen a la apoptosis de la población
de las celulas efectoras.
c) Un mecanismo dependiente del
contacto celular, a través de la unión
del CTLA-4 o el CD28 con sus
ligandos CD80 Y CD86. (Chávez, R.,
Rojas, M., & Intriago, T. 2017).
Figura 3. Ortogenia de las celulas Treg. Las celulas pro-t son el primer precursor de la línea de linfocitos T. si
el TCR de una célula T reconoce a las moléculas del MHC en el timo, esa célula T es seleccionada para
sobrevivir (selección positiva) al mismo tiempo, las celulas que reconocen los complejos peptídico-MHC,
preservan la expresión del CD4 y pierden la del CD8. Posteriormente en la selección negativa, los linfocitos
dobles positivos inmaduros, cuyos receptores reconocen con gran avidez los complejos péptido-MHC en el
timo, sufren apoptosis. En el caso de las celulas Tregn la expresión del FOXP3 y el CD25 ocurre a nivel tímico.
Figura 4. Mecanismos de supresión de celulas efectoras mediados por celulas Treg. Se establece 4 posibles de
mecanismos de acción supresora mediados por la célula Treg. (A) ocurre por la secreción de las citocinas
antinflamatorias. (B) Mediante las granzimas y perforinas. (C) a través de la unión del TCR con las moléculas
del MHC y por recepción inhibitorio CTLA-4. (D) de igual manera se secreta la IDO.
6. 6 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
La participación de las citocinas,
especialmente la IL-10, en la acción supresora
de las células Treg fue ampliamente estudiada
en la enfermedad inflamatoria intestinal de los
modelos murinos; pero la participación de esta
y del TGF-p es todavía controversial.
En los modelos in vitro, las células Treg
humanas se activan a través de su TCR, y es
necesaria una señal de coestimulación a través
del CD28Se ha observado que al separar a las
células Treg de las efectoras con membranas
semipermeables, se evita la acción supresora,
pues es a través del contacto celular que las
células Treg se activan, y como estas tienen
expresión constitutiva del CTLA-4, este
compite con el CD28 por los sitios de unión;
así, por la ausencia de una señal de
coestimulación positiva, la presentación
antigénica es insuficiente y se favorece un
estado de anergia. (Chávez, R., Rojas, M., &
Intriago, T., 2017).
Otro mecanismo molecular propuesto,
también dependiente del contacto celular, es
que la unión del CTLA-4 con su ligando inicia
una vía de señalización negativa que resulta en
que las células T que no proliferan, ya sea por
efecto directo del contacto celular o bien por
acción de factores humorales como la IL-10 o
el TGF-p producidos por las células Treg.
Algunos estudios demuestran que la
interacción directa y el contacto entre células
CD4+CD25- y las células Treg es necesario
para la inmunorregulación. Por otro lado, se ha
informado que las células Treg disminuyen la
expresión del CD80 y el CD86 en las células
presentadoras de antígeno, lo que sugiere otro
mecanismo de supresión. Adicional a la
modulación directa o indirecta de la expresión
del CD80 y el CD86, se producen señales que
activan a la IDO en células dendríticas, una
enzima que participa en el metabolismo del
triptófano, en el cual se produce quinurenina,
un mediador inmunosupresivo.
Estas señales también promueven la
localización de los factores de transcripción
Foxo, que suprimen la expresión de genes que
codifican para la IL-6
Las células Tregn expresan a las granzimas A
y B; además, tanto las células Tregn como las
Tregi tienen citotoxicidad, dependiente de las
perforinas, en contra de algunas células blanco
(CD4+, CD8+, monocitos CD14+ y células
dendríticas). Esta citotoxicidad es dependiente
de las interacciones adhesivas producidas por
el CD18, mas es independiente del complejo
molecular Fas/FasL, examinaron el papel de las
perforinas y las granzimas en la eliminación de
células tumorales. En su modelo experimental
utilizaron líneas tumorales celulares que
exclusivamente inducen la producción de la
granzimas B (pero no de la granzimas A) en las
células Treg; este experimento se realizó de
esta manera, ya que las células Treg utilizan a
la granzimas B para la supresión de la
eliminación tumoral mediada por las células
NK y/o CD8+. La actividad supresora se ve
reducida en lasen consecuencia, los ratones
Gzmb-/- eliminan los tumores de manera más
eficiente que los ratones de tipo silvestre. Con
este y otros experimentos se demostró que la
actividad citolítica de las células Treg ejerce un
papel importante en la supresión del
mecanismo antitumoral mediado por las
células NK y las T CD8+.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Figura 5. Rutas de señalización intracelulares activadas
por granzimas, perforinas y Fas en la célula diana.
7. 7 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Tipos de Linfocitos T reguladores:
Linfocitos T reguladores naturales
(nTreg): Originados en el Timo. Caracterizado
por poseer el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3+
y la capacidad de suprimir las células T CD4+,
las células dendríticas, las células T CD8+, las
células NK, los macrófagos, los linfocitos B,
los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos y
los osteoblastos.
Linfocitos T reguladores inducibles
(iTreg): estas celulas no presentan un
marcador especifico, sin embargo, se ha
sugerido el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3-
como característico de esta población.
(Granizo, R., & Fonseca, J., 2017)
Linfocitos Th3: Caracterizados por la
producción del factor de crecimiento
transformante beta (TGF-beta), dependiendo
de esta para su diferenciación. Por otra parte,
expresan la cadena alfa del receptor de la IL-2
como las celulas T reguladoras naturales.
Linfocitos Tr1: Son un tipo de linfocitos T
cooperadores dependientes de la interleucina
IL-10 para su diferenciación, y algunas de sus
propiedades reguladoras no expresan el
FOXP3. También expresan CD152 en
superficie. (Granizo, R., & Fonseca, J. 2017)
Los Timocitos.
son linfocitos T en desarrollo (inmaduros)
que se hallan en la corteza del timo. La corteza
se reconoce por ser más oscura que la médula
debido a la presencia de estos timocitos.
En la primera fase son protimocitos o
timocitos iniciales, que aún no han reordenado
o apenas están comenzando a reordenar sus
genes codificadores de receptores de antígenos
de la célula.
En la segunda fase (timocito común)
aparece el TCR constituido por cadenas alfa y
beta o gamma y delta (mayoritariamente a, b).
Finalmente, en el último estadio de
diferenciación (timocito maduro) se pierde
CD1 y se generan dos grandes subpoblaciones
que salen a la sangre periférica: una que
conserva CD4 y pierde CD8 (linfocitos
ayudadores o cooperadores) y otra que pierde
CD4 y conserva CD8 (linfocitos T citotóxicos).
Además de timocitos, en la corteza tímica
podemos encontrar macrófagos y células
epiteliales ectodérmicas, también llamadas
células reticuloepiteliales (existen 6 tipos), las
cuales secretan hormonas tímicas.
El 98% de las células T en desarrollo
mueren en la corteza y son fagocitadas por
macrófagos residentes. (Granizo, R., &
Fonseca, J. 2017)
Maduración de los timocitos.
Los timocitos se encuentran expuestos a
diversos micro ambientes que proveen las
señales necesarias para su desarrollo desde el
momento en que ingresan al timo y a 10 largo
de su desplazamiento desde la corteza hasta la
médula tímica.
En la corteza tímica se dan los rearreglos de
los segmentos génicos que contienen la
información que darán lugar al receptor para
antígeno del linfocito T (TcR), ya sea del tipo
Υδ o del tipo αß. También aquí comienza la
expresión de las cadenas que forman al CD3
asociado a las cadenas (CD247), así como la de
los correceptores CD4 y CD8, que
posteriormente definirán el desarrollo de los
linfocitos T hacia cooperadores o citotóxicos
respectivamente.
El proceso de maduración de los linfocitos
T es complejo y requiere el seguimiento de una
serie de pasos con un orden preciso de
reordenamiento génico y de expresión de
diversas moléculas que da como resultado la
definición de diversos estadios. Cuando los
timocitos ingresan a la corteza tímica no
expresan en su superficie el TcR, CD3,
cadenas, CD4 ni CD8; debido a la ausencia de
expresión de estas 2 últimas moléculas.
(Vergara, U. 2009)
Figura 6. Diversificación de los linajes de celulas T
CD4.
8. 8 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Selección positiva.
En este proceso de educación tímica, los
timocitos DP (CD4+ / CD8+) interactúan con
las moléculas del MHC de clase I у II, que se
expresan en las células epiteliales de la corteza
tímica con el objetivo de seleccionar a los
linfocitos Τ que reconozcan al MHC propio. En
esta etapa, el suceso crítico es que el TcR
reconozca a las moléculas del MHC, tanto clase
I como clase II con la intensidad correcta. El
reconocimiento será exitoso en función de la
avidez del TcR por la molécula del MHC, ya
que tanto las interacciones con alta como con
baja avidez darán como resultado la
eliminación de esos timocitos, y serán
únicamente exitosos aquellos que hayan
mostrado una avidez intermedia, asegurando
así la eficacia del reconocimiento de los
linfocitos Т a las moléculas del MHC propias.
Selección negativa.
Durante la selección negativa, los timocitos
migran hacia el centro del timo con ayuda de la
expresión del receptor para quimiocina CCR7,
esta selección ocurre en la región de la corteza
tímica próxima a la unión cortico medular, en
la propia región cortico medular y en la médula
tímica. Una vez en la zona, los linfocitos dobles
positivos son sometidos a la presentación de
antígenos propios en el contexto de las
moléculas del MHC clases I у II, de tal manera
que aquellos linfocitos que reconozcan con
gran avidez a los autoantígenos son eliminados
por apoptosis. Si bien este proceso de selección
negativa se da para la mayor parte de los
linfocitos T DP que tienen una alta afinidad por
el complejo МНС/ autoantígeno y que son, por
ende, potencialmente autorreactivas, existe una
pequeña fracción de estas células que no son
eliminadas y se diferencian a una subpoblación
con características fenotípicas у funcionales de
células supresoras, llamadas células Τ
reguladoras.
Un mecanismo adicional de eliminación de
timocitos autorreactivos está mediado por las
células plasmocitoides dendríticas (pDC), que
transportan antígenos propios al timo y los
presentan a los timocitos que están bajo el
proceso de selección negativa, de igual manera,
aquellos timocitos que reconozcan antígenos
propios se eliminarán por apoptosis. Las pDC
expresan el receptor de quimiocina CCR9 y
llegan desde la circulación al seguir a su
ligando, la quimiocina CCL25 producida en el
timo; estas células expresan también TLR9,
una molécula que reconoce secuencias ricas en
dinucleótidos de citocina y guanina no
metiladas (CpG) de patógenos, cuya activación
tiene como consecuencia la regulación
negativa de CCR9. Así pues, si la pDC ha
encontrado y procesado antígenos de
patógenos, pierde su capacidad de migrar al
timo, de esta forma se garantiza que los
timocitos capaces de reconocer antígenos de
patógenos no sean eliminados, lo cual tendría
consecuencias funestas para el organismo, ya
que lo dejaría susceptible a posibles
infecciones. (Granizo, R., & Fonseca, J., 2017)
Figura 7. Maduración de linfocitos T. Se muestran los diferentes marcadores de superficie según las diferentes fases de
maduración de los linfocitos T.
9. 9 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Maduración de la célula T.
Las celulas T progenitoras migran al timo
en la 8ª o 9ª semana del embarazo, tiene un
reordenamiento de genes de TCR de la línea
germinal, tiene diversos marcadores de
membrana, los timocitos proliferan y se
diferencian en diferentes subpoblaciones de
celulas T maduras.
Los linfocitos T maduros.
Expresan en su membrana un complejo
TCR que viene siendo el conjunto de proteínas
que reconocen el Ag en el linfocito T, además
del TCR existe un gran número de moléculas
accesorias importantes.
Existen 2 tipos de linfocitos: linfocitos T
alfa beta y linfocito T gamma delta y
comparten un grupo de proteínas: CD3
Factores de transcripción involucrados en la
diferenciación de los linfocitos TCD4 y
TCD8.
Cabe mencionar que la selección negativa y
positiva influencian también la decisión del
compromiso de linaje que tomarán los
linfocitos, es decir, influyen en la
direccionalidad hacia la diferenciación a CD4+
o a CD8+. Esta decisión está mediada de
manera importante por la activación de
diversos factores de transcripción, por ejemplo,
RunX compromete al linfocito Т a madurar
como CD8+, mientras que la activación
secuencial de GATA3 y ThPOK lleva a la
célula a diferenciarse hacia CD4+. ТҺРОК
tiene una función dual, ya que inhibe en los
linfocitos CD4 la expresión de genes
característicos del linaje CD8 y en los
linfocitos T CD4 que se convertirán en células
Т reguladoras y permite la expresión del factor
de transcripción ҒохРЗ, que es miembro de la
familia de factores de transcripción forkhead y
que es el factor determinante en la
diferenciación de las células T reguladoras.
(Vergara, U. 2009)
Células T CD4 reguladoras.
Como ya se mencionó, una pequeña
subpoblación de linfocitos T CD4+ que reco-
Figura 8. Diferenciación y selección positiva y negativa de los linfocitos T reguladores.
Figura 9. El receptor del Linfocito T.
10. 10 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
nose antígenos propios durante el proceso de
selección negativa, da lugar a la diferenciación
de células Treg en el timo. Los linfocitos Т
CD4+ reguladores expresan en sus supervise y
de manera constitutiva la molécula CD25, que
es la cadena alfa del receptor para IL-2, una
citocina crítica para la activación y
proliferación de los linfocitos T; también
expresan en su superficie otras moléculas como
el receptor del factor de necrosis tumoral
inducido por glucocorticoides (GITR,
glucocorticoid-induced tumour necrosis factor
receptor) y el antígeno-4 asociado al linfocito
T citotóxico (CTLA-4, cytotoxic T
Lymphocyte Antigen 4) o CD152, cuyo papel
se relaciona con mecanismos de supresión.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
Mutaciones en el gen que codifica para este
factor dan lugar al síndrome autoinmune poli
glandular y enteropatía ligada al X(IPEX) en
estos casos, la mayoría de los pacientes mueren
jóvenes por diabetes autoinmune. Desde el
descubrimiento de ҒохрЗ como marcador
fenotípico de esta población celular hasta la
fecha, se ha publicado un número creciente de
trabajos tanto con modelos animales, como en
pacientes con enfermedades autoinmunes.
Las células Treg CD4+ FoxP3+CD25+, se
originan tanto en el timo como en la periferia.
Aquellas que se originan en el timo fueron
inicialmente llamadas células Treg naturales o
nTreg y a las que se diferencian en la periferia
se les llamó células Treg inducibles o iTreg.
Células T reguladoras en procesos
fisiológicos.
Reproducción y embarazo: Las células
Treg juegan un papel importante en el
mantenimiento de la tolerancia durante la
gestación. Adicionalmente, en modelos
murinos de embarazo se ha demostrado que la
depleción de células Treg lleva a una
interrupción de la gestación, lo que demuestra
que la protección del feto a la respuesta inmune
aloreactiva en la interfase materno-fetal
depende en gran medida de las células Treg.
Células T reguladoras y enfermedades.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC): En pacientes con EPOC, se ha
reportado una correlación entre el incremento
de células T reguladoras circulantes y la
exacerbación de las manifestaciones clínicas.
De igual manera se ha encontrado un
incremento de estas células en los tejidos de
pacientes fumadores con enfisema secundario.
Figura 10. Visión general de la ontogenia de los linfocitos T. La selección positiva lleva a la eliminación de clonas de linfocitos Т
incapaces de reconocer al MHC propio mientras que generalmente la selección positiva elimina a los linfocitos T que reconocen
antígenos propios. La excepción son las células Treg, que se caracterizan por su capacidad de reconocer antígenos propios con alta
avidez, estas células "escapan" de la selección positiva y sobreviven con el fin de controlar clonas autorreactivas en la periferia.
11. 11 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
LINFOCITOS T REGULADORAS.
CONCLUSIONES.
Los linfocitos T son los principales responsables de la respuesta inmune realizadas por las celulas,
responsables de cooperación para que se desarrollen todas las formas de respuestas inmunes, incluida la
respuesta de anticuerpos por los linfocitos B.
Los linfocitos T sufren de 2 procesos importantes que es la selección positiva y negativa, que la
positiva viene siendo la supervivencia de las celulas T donde los tcr reconocen MHC propias y la
selección negativa viene siendo la que elimina las celulas T que reacciona de forma muy intensa con
CMH. Con la selección positiva asegura la restricción por el CMH y con la selección negativa asegura
tolerancia a lo propio.
Las células T o linfocitos T donde se generan las celulas T son las celulas epiteliales, macrófagos y
dendritas.
Los linfocitos T están ahí siempre para proteger nuestro organismo de patogenicidad, todo lo
relacionado que haga daño a nuestro organismo, son las encargadas de que este en un buen
funcionamiento, por eso hay que tener un organismo sano y para que pueda producir más limoncitos T
y nos ayude por organismo dañinos o las enfermedades.
12. 12 Universidad Técnica de Manabí. Telmo Ramón Toala Mero.
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