Mecanismos de inflamacion

1. INFLAMACIÓN
DARIO GONZALEZ

2. INTRODUCCIÓN
Bacteria
•500 millones bacterias
24 horas
•Tiempo de defensa es fundamental

3. • El organismo puede emplear los mecanismos
inmunes innatos de respuesta rápida como
primera línea de defensa frente a estos invasores
• Siendo el mas importante el proceso de
inflamación aguda

4. • La inflamación es vital, ya que garantiza que las moléculas y
las células de defensa se concentren rápidamente en el lugar
de invasión microbiana y de lesión tisular.
• La inflamación implica la activación y la migración directa de
numerosas moléculas diferentes, especialmente neutrófilos y
macrófagos, desde el flujo sanguíneo a los lugares de
invasión

5. • Este grupo de moléculas comienza solo durante la
inflamación.
• Luego de que el ataque es controlado se da la
reparación tisular

6. Como se reconoce los invasores
• 2 señales
• -Invasión de microrganismos
• -Células lesionadas o muertas
• Las moléculas liberadas tras la muerte celular
se denominan Alarminas
• El otro grupo consiste en patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP)

7. Como se reconoce los invasores
Alarminas PAMP
Patrones moleculares
asociados a lesión
reconocidos
Células de defensa del organismo

8. PAMP
(Patrones moleculares asosiados a patogenos)
• La presencia de microbios invasores es detectada por las celulas
centinela (macrófagos, células dendríticas (DC) y mastocitos).
• Estas celulas presentan receptores que pueden unirse a los
PAMP expresados por bacterias, hongos y virus.

9. PAMP
• Se han identificado gran cantidad de receptores de
reconocimiento de patrones diferentes, incluidos los
receptores localizados en la superficie celular y
algunos localizados en el citoplasma de las células
centinela.

10. Receptores tipo Toll (TLR)
• Receptores de reconocimiento
• Algunos están localizados en la superficie de
la célula para reconocer patógenos
EXTRACELULARES y otros en el interior para
patógenos INTRACELULARES
• Se encentran principalmente en macrófagos,
mastocitos y DC de el tracto respiratorio e
intestinal

11. Receptores tipo Toll (TLR)
• Existen al menos 14 TLR y cada uno de ellos es
un receptor para una o mas moléculas
microbianas especificas
Superficie Celular
Membranas endosomales
Reconoce proteínas, lipoproteínas y LPS microbianos
Reconoce acidos nucelicos viricos
TLR2, 4 y 5
TLR3, 7 y 9

12. Receptores tipo Toll (TLR)
DC, Macrofagos y celulas epiteliales del
tracto urinario
Mycobacterium tuberculosis
Pueden haber asociación TLR2 y TLR6 --
Bacterias

13. TLR PAMP
Factor nuclear
kappa-B
IL-1 IL-6 TNF-α
Citoquinas regulan las celulas implicadas en la defensa del organismo, deben
ser activadas por una enzima llamada caspasa-1
Receptores tipo Toll (TLR)

14. Receptores tipo Toll (TLR)
TLR que reconocen moléculas bacterianas dirigen la estimulación
hacia la producción de las citoquinas optimas para combatir
bacterias; aquellos que reconocen moléculas víricas producen
citoquinas antivíricas, y así sucesivamente.
Diferentes TLR estimulan la producción de diferentes mezclas de
citoquinas, y diferentes PAMP activan distintivamente diferentes
respuestas incluso dentro de un único tipo de célula.

15. Receptores tipo Toll (TLR)
Los TLR se expresan en las células madre hematopoyeticas
de la medula ósea que producen leucocitos.
LPS que se unen a TLR4 estimulan la diferenciación de estas células
madre hacia progenitores de leucocitos y causan un incremento en
la producción de estas células en la medula ósea.

16. Un incremento del numero de leucocitos en
sangre es una constante característica de las
enfermedades infecciosas

17. Díaz, V. M. M. (2013). Aglepristone como tratamiento del piometra canino. Journal of Agriculture and Animal Sciences, 1(2).

18. . Ecografía Abdominal, con estructura sacular y
líquido luminal, pared endometrial engrosada,
Díaz, V. M. M. (2013). Aglepristone como tratamiento del piometra canino. Journal of Agriculture and Animal Sciences, 1(2).

19. m
Díaz, V. M. M. (2013). Aglepristone como tratamiento del piometra canino. Journal of Agriculture and Animal Sciences, 1(2).

20. RECEPTORES TIPO NOD
• Dominio de oligomerizacion de nucleotido, o NLR
• son una familia de receptores de reconocimiento
de patrones que se encuentran en el interior
celular
NOD 1
NOD 2
Peptidoglicano de bacterias
Muramil dipeptido (bacterias
intracelulares)
Factor nuclear
kappa-B

21. PROTEINAS DE RECONOCIMIENTO DE
PEPTIDOGLUCANO (PGRP)
PEPTIDOGLICANO
N-acetilglucosamina N-acetilmurámico
PGRP Péptidos antimicrobianos
Defensinas

22. PROTEINAS DE RECONOCIMIENTO DE
PEPTIDOGLUCANO (PGRP)
Se expresan
Piel
Medula ósea
Intestino delgado
salmonela
Aumenta su
expresión en
Tejidos intestinales
Esta localizado en gránulos
De neutrófilos vírgenes
Cuando se exponen a bacterias

23. RECEPTORES TIPO RIG
• Gen inducible por acido retinoico ó RLR.
• Reconocimiento de patrones expresados en el
citoplasma de las células, donde reconocen
ARN vírico
RLR Respuesta antivírica Citoquinas antivíricas
INTERFERONES

24. OTROS RECEPTORES
CD36
Lipoproteínas
bacterianas
CD1
Glucolípidos
bacterianos

26. ADN BACTERIANO
• Estimula la inmunidad innata
Es diferente de la eucariota
1. Gran proporción de dinucleotiodos citosina-guanina
2. La citosina del ADN eucariota
está normalmente metilada, no
es así en el caso del ADN
bacteriano
TLR9
Respuesta inmune
IL-12, TNF-α, IL-6

27. Lipopolisacáridos bacterianos
LPS son unos potentes inductores de la inmunidad
innata
primero se unen a las proteínas de unión en el
suero (LPS)
transfiere moléculas de LPS a una proteína llamada
CD14 en la superficie de los macrófagos
CD14 no puede penetrar en la membrana celular y
tampoco es capaz de enviar señales directamente a
las células, uniéndose a TLR4 en la superficie
celular
La unión de LPS al complejo CD14/TLR4 activa a los
macrófagos y estimula la producción de citoquinas

28. ALARMINAS
El SI, no solo reconoce PAMPS,
también moléculas de tejido
dañado (Alarminas)
Son secretadas por células
centinela (macrófagos, DC
y mastocitos)
quimioquinas, citoquinas como la interleuquina-1α (IL-1
α), galectina-1 y proteinas S100 (familia de proteínas de
unión al calcio involucradas en el crecimiento celular y en
el daño tisular

29. ALARMINAS
• heparan sulfato generado por células rotas.
• Esta molécula esta normalmente restringida a la membrana celular y a la
matriz extracelular, pero es secretada a los fluidos tisulares tras una lesion.
• El heparan sulfato se une a TLR4, activando a las células centinela.
• Entre otras alarminas se incluyen las proteínas del choque térmico
sintetizadas por células estressadas, que se unen a TLR2 y TLR4.

30. HMGB1
high mobility group box 1
secretada por macrófagos activados por LPS o por citoquinas pro
inflamatorias como el interferón-ϒ
La HMGB1 se une a TLR2 y TLR4, estimulando la producción de
citoquinas.
HMGB1 mantiene y prolonga la inflamación, dado que induce la
secreción de citoquinas pro inflamatorias por macrófagos,
monocitos, neutrófilos y células endoteliales
citoquina con capacidad de estimular la inflamación

31. CELULAS CENTINELA
MACROFAGOS, DC Y MASTOCITOS

32. MACROFAGOS
controlan la inflamación y contribuyen directamente a la
reparación de tejidos dañados mediante la eliminación de las
células dañadas, rotas o muertas
secretan citoquinas que promueven las respuestas innata y
adquirida
colaboran en el proceso de curación

33. MACROFAGOS
Los macrófagos inmaduros circulan por la sangre, donde se
denominan monocitos. Cuando los monocitos migran a los
tejidos maduran y se transforman en macrofagos.

34. MACROFAGOS
El citoplasma que rodea al núcleo contiene mitocondrias, un gran
numero de lisosomas, una pequeña proporción de retículo
endoplásmico rugoso y un aparato de Golgi, lo que indica que es
capaz de sintetizar y secretar proteínas
Los macrófagos alveolares raramente tienen retículo endoplásmico
rugoso, sin embargo su citoplasma se encuentra repleto de gránulos
Los monocitos de la sangre periférica tienen un núcleo redondeado,
que se alarga cuando la célula madura

35. MACROFAGOS
Ciclo vital
• Monocitos penetran en sangre 3 días antes de acceder a los tejidos y
convertirse en macrófagos.
• Representan el 5% de los leucocitos
• Tienen una vida media prolongada y se renuevan alrededor de 1% al día

36. CELULA DENTRITICA
• La segunda población de cel. Centinela
• Cel. Presentadoras de antígenos
• Se encuentran ppalmente en piel, pulmones e intestino
• Gran cantidad de proyecciones citoplasmáticas llamadas dendritas

37. MASTOCITOS
• Los mastocitos son células grandes y redondeadas (de 15 a 20 μm de
diâmetro)
• Se encuentran en piel o en el intestino y las vías respiratorias.
• Están situados en el interior de los vasos sanguíneos donde pueden
regular el flujo sanguíneo y la migración celular

38. MASTOCITOS
• metacromático significa que los gránulos se tiñen intensamente

39. MASTOCITOS
Ciclo vital
Originan a partir de la células madre
• Medula ósea
Maduran en tejido y sobreviven durante semanas o
meses
• Cuando encuentran microrganismos invasores
liberan moléculas que producen cambios en la
inflamación aguda

40. MASTOCITOS
Ciclo vital
Estas moléculas inflamatorias están normalmente
confinadas en los gránulos de los mastocitos, pero son
liberadas cuando se produce la des granulación celular.

41. MASTOCITOS
Ciclo vital
La IgE y el antígeno unidos pueden estimular la
des granulación de los mastocitos y así causar
una inflamación exagerada que tiene lugar en
las enfermedades alérgicas

42. • Otras muchas señales pueden activar a los
mastocitos :
• citoquinas
• quimioquinas
• agentes químicos, estímulos físicos
• varios péptidos
• venenos de insectos o animales
• Bacterias, productos bacterianos, y virus
MASTOCITOS
Ciclo vital

43. MASTOCITOS
Ciclo vital
• Muchas alarminas, como defensinas, neuropeptidos, adenosina
y endotelinas (pequenos peptidos de las celulas endoteliales),
también estimulan la des granulación de los mastocitos.

44. MASTOCITOS
Ciclo vital
Extensa colección de receptores
Reconocimiento de patrones  presencia de patógenos
Expresan TLR1,2,3,6,7,9 y CD48

45. MASTOCITOS
Ciclo vital
LPS BACTERIANO
TLR2 TLR4
HISTAMIN HISTAMIN
Mastocitos pueden diferenciar los diferentes patógenos y generar
unas combinaciones altamente especificas de citoquinas,
quimioquinas y otros mediadores de la inflamación dependiendo
del estimulo recibido

46. Productos
de las células
centinela

47. Citoquinas
• IL-1
• TNF- α
• IL-6
• IL-12
• IL-18.
• Sintetizan oxido nitrico sintasa 2 (NOS2), la
cual genera sustancias oxidantes tales como el
oxido nitrico.

48. Citoquinas
También sintetizan la enzima ciclooxigenasa-2
(COX-2) que genera lípidos inflamatorios,
prostaglandinas y leucotrienos

49. Factor de necrosis tumoral-α
Producida por macrófagos, mastocitos, linfocitos T, células
endoteliales, linfocitos B y fibroblastos
Puede encontrarse en forma soluble o unida a la membrana
En el momento en que los macrofagos y los mastocitos detectan
patogenos invasores, liberan el TNF-α asociado a sus
membranas que pasa a la forma de TNF-α soluble.

50. Factor de necrosis tumoral-α
El TNF- α estimula la liberación local de quimioquinas y
citoquinas y promueve la adherencia, migración, atracción y
activación de los leucocitos al foco de invasión
Transición de inmunidad innata a inmunidad adquirida al
potenciar la presentación de antígenos y coestimular a los
linfocitos T.

51. Factor de necrosis tumoral-α
El TNF- α se produce al principio de la inflamación continuando con
oleadas de IL-1 y posteriormente por IL-6.
Un incremento local de TNF- α causa los ≪signos cardinales≫ de la
inflamación que incluyen calor, rubor, dolor y edema (tumefacción o
tumor).
Un incremento sistémico de TNF- α ocasiona depresión cardiaca,
induce una trombosis microvascular y causa filtración capilar

52. Factor de necrosis tumoral-α
Neutrófilos Macrófagos Mastocitos
Atrae a los neutrofilos
hacia las zonas de lesión
tisular e incrementa
su capacidad de
adherencia al endotelio
vascular
-Estimula la fagocitosis
-amplifica y prolonga la
inflamación
promoviendo la síntesis de
IL-1, NOS2 y COX-2
-Activación
puede destruir algunas células tumorales y células infectadas por virus mediante la
activación de las caspasas e inducción de la apoptosis.
En dosis elevadas, el TNF-α puede causar choque séptico.

53. Interleuquina-1Estimulados
CD14
TLR4
Glicoproteinas
IL-1α
m
IL-1β Se produce 15 veces mas, actúa
Sobre el endotelio vascular para
Aumentar la capacidad de adhesión de los
neutrófilos
Actúa sobre las células alteradas
Que entran en contacto con el macrófago
IL-1
COX-2
Promover y prolongar la inflamación
Responsables de la aparición de edemas
Fiebre, letargia, malestar y perdida de apetito

54. Interleuquina-1
Receptores
CD121a
CD121B Inhibe las funciones de la IL-1
IL-1
Reduce la mortalidad por Shock Septico
Tiene efecto anti inflamatorio
Uniéndose al receptor
IL-1RA
Bloquea
CD121a

55. Interleuquina-6
producida por los macrófagos y los mastocitos.
Su producción esta estimulada por las endotoxinas
bacterianas, la IL-1 y el TNF- α
IL-6 regula la transición del proceso primario de la
inflamación llevado a cabo por los neutrófilos a un proceso
posterior dominado por macrófagos

56. QUIMIOQUINAS
• Familia de proteínas
• Controlan la migración celular
• Pueden ser producidas por diferentes tipos
celulares incluyendo (macrófagos y
mastocitos)
• Se conocen al menos 50 quimioquinas dif
• Se identifican según la posición de sus
residuos de cisteína

57. QUIMIOQUINAS
Dos residuos de
cisteina consecutivos
Dos residuos de
cisteina
separados por
Un amioacido

58. QUIMIOQUINAS
CXCL8 atraerá y activara a los neutrófilos, liberando el contenido de
sus gránulos y estimulando la secreción de leucotrienos
CXCL2 que es secretada por macrófagos que también atrae a los
neutrófilos
CCL3 y CCL4macrofagos y mastocitos.
CCL4 atrae a los linfocitos T CD4
CCL3 atrae a los linfocitos B, eosinofilos y linfocitos T citotoxicos

59. QUIMIOQUINAS
CCL2 macrófagos, linfocitos T, fibroblastos, queratinocitos y células
endoteliales.
Atrae y activa a los monocitos estimulando la liberación de las enzimas
lisosomales
CCL5  por linfocitos T y macrófagos. Es una sustancia quimiotactica para
monocitos, eosinofilos y algunos linfocitos T.
activa a los eosinofilos y estimula la liberación de histamina por los
basófilos

60. QUIMIOQUINAS
XCL1 es una sustancia quimiotactica para los linfocitos
CX3CL1 estimula la adhesión por linfocitos T y monocitos
las quimioquinas son producidas en tejidos lesionados o
inflamados y atraen a otras células a la zona de inflamación o
invasión microbiana

61. INCREMENTO DE LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
Lesión tisular
Alarninas
liberadas por células destruidas estimulan la
secreción de citoquinas por células centinela
PAMP
provenientes de los microbios activan respuestas en
las células centinela, que incluyen la producción de
citoquinas y otros mediadores inflamatorios
dolor
provoca en los nervios la liberación de
péptidos bioactivos

62. INCREMENTO DE LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
• Todos estos signos son el resultado de los cambios
que se producen en los vasos sanguíneos pequeños

63. INCREMENTO DE LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
Lesión
el flujo sanguíneo a través de los
pequeños capilares se incrementa
una oportunidad a los leucocitos para
que se unan a las paredes de los mismos
los vasos sanguineos de la zona
dañada se dilatan y el flujo
sanguineo en el tejido lesionado
aumenta
produce la filtracion de fluido desde la
sangre a los tejidos, lo que ocasiona
edema y tumefaccion

64. INCREMENTO DE LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
Reacciones celulares
Los cambios en las células de las paredes de los vasos permiten
que neutrófilos y monocitos se adhieran a las células endoteliales
Si los vasos sanguíneos estén lesionados, las plaquetas pueden
fijarse en los lugares dañados liberando moléculas vasoactivas y
de coagulación

65. INCREMENTO DE LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
• Los tejidos inflamados se dilatan como resultado de
la filtración de flujo sanguíneo desde los vasos
1. hay una filtración mediada
por moléculas vasoactivas
liberadas por los mastocitos,
los tejidos lesionados y los
nervios
2. ocurre varias horas después del inicio de la
inflamacion, en el periodo en el que los
leucocitos comienzan a migrar. Las celulas
endoteliales y perivasculares se contraen de
modo que se produce una separacion entre ellas,
permitiendo el escape de fluido a traves de los
espacios intracelulares.

66. MOLÉCULAS VASOACTIVAS
• Los mastocitos responden a las señales de
lesion mediante la liberacion de MV
• Entre ellas se incluyen histamina, lipidos
vasoactivos, enzimas (triptasa y quimasa),
citoquinas y quimioquinas

67. MOLÉCULAS VASOACTIVAS
Activan los receptores de los Mastocitos
Terminaciones nerviosas
En las paredes de los vasos sanguíneos
Comienzan a adherirse los neutrófilos
Los neutrófilos activados liberan un
lípido denominado factor activador
plaquetario (PAF)
1,  adhesión y migración de los
neutrófilos
2. agregación de las plaquetas
3. desgranulación, y la liberación
de agentes oxidantes

68. MOLÉCULAS VASOACTIVAS
• mas importante liberada por los mastocitos es la
histamina
• Los efectos de la histamina estan mediados a
traves de receptores multiples.
• Los receptores H1 y H2 se expresan en celulas
activadas del sistema nervioso, celulas de
musculatura lisa, celulas endoteliales, neutrofilos,
eosinofilos, monocitos, DC y linfocitos T y B.

69. MOLÉCULAS VASOACTIVAS
• La histamina que se une a receptores H1 estimula
a las celulas endoteliales para que produzcan
oxido nitrico, un vasodilatador muy potente
• Al mismo tiempo, la histamina causa filtracion
vascular, ocasionando la acumulacion de fluidos y
el edema local. La histamina regula de forma
positiva la expresion de TLR en las celulas
centinela.

70. MOLÉCULAS VASOACTIVAS
• Serotonina es liberada por los mastocitos
• Causa vasoconstricción
• Excepto en rumiantes que es vasodilatador
• Importante en la desgranulacion de los
mastocitos

71. Lípidos vasoactivos
Cuando los tejidos son lesionados o
estimulados, las fosfolipasas actuan sobre los
fosfolipidos de las paredes celulares para liberar
acido araquidonico

73. Péptidos vasoactivos
2 Péptidos C3a y C5a Promueven la liberación de
histamina de los mastocitos
mastocitos contienen proteasas
denominadas calicreinas
Estas actúan sobre las proteínas
denominadas quininogenos para
generar peptidos pequenos llamados
quininas
Dilatación y permeabilidad de los vasos sanguineos,
tambien estimulan a los neutrofilos y actividad
antimicrobiana

74. EL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
Cuando se filtra liquido desde la corriente sanguínea a los tejidos, se
activa el sistema de la coagulación.
La agregación plaquetaria acelera este proceso. La activación del sistema
de la coagulación genera grandes cantidades de trombina, la principal
enzima de la coagulación
La trombina actúa sobre el fibrinógeno, en el liquido tisular y en el plasma, para
producir filamentos insolubles de fibrina, la cual se deposita en los tejidos
inflamados, donde forma una barrera eficaz que ayuda a impedir que la
infección se disemine.

75. EL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
La activación de la cascada de la coagulación también inicia la
activación del sistema fibrinolitico.
Esto determina la activación del denominado activador del
plasminogeno, el cual a su vez genera plasmina, una enzima
fibrinolitica muy potente. Al destruir fibrina, la plasmina libera
fragmentos peptidicos que son quimitacticos para los neutrófilos.