Las mutaciones son cambios al azar o provocados en el material genético celular que tienen baja probabilidad en organismos superiores y mayor en bacterias y virus. Pueden ser espontáneas o inducidas por agentes mutagénicos como radiaciones o químicos. Las mutaciones pueden ser génicas, cromosómicas o genómicas y tener efectos neutros, perjudiciales o beneficiosos.

1. MUTACIONES Cambios al azar o provocados por agentes mutagénicos en el material genético celular , no dirigidos y de efectos imprevistos. Tienen probabilidad baja en organismos superiores y mayor en los inferiores como las bacterias y los virus.

2. TIPOS DE MUTACIONES SEGÚN LAS CÉLULAS AFECTADAS SEGÚN LA EXTENSIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO GERMINALES SOMÁTICAS GÉNICAS CROMOSÓMICAS GENÓMICAS Afectan a gametos o células madre. Se transmiten a la descendencia. Sobre ellas actúa la selección natural. Afectan a células somáticas y sus descendientes. Afectan al individuo. No son heredables. No juegan papel en la evolución. Afectan a la disposición de genes en el cromosoma. Provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de un gen. Alteran el número de cromosomas típico de la especie. SEGÚN SU ORIGEN AL AZAR PROVOCADAS POR AGENTES MUTAGÉNICOS SEGÚN SU EFECTO NEUTRAS PERJUDICIALES BENEFICIOSAS

3. TIPOS DE MUTACIONES POR SU EFECTO Nocivas , la mayoría, pues un cambio al azar de cualquier información siempre lleva a una información "sin sentido" o defectuosa para el individuo que la tiene. Neutras, sin efecto. Beneficiosas para el individuo y para la especie si se transmite a su descendencia (las menos).

4. TIPOS DE MUTACIONES POR SU ORIGEN 1) Espontáneas las menos numerosas, se producen por un error en la duplicación del DNA o por errores en el movimiento y comportamiento de los cromosomas durante la división celular. 2) Inducidas , la mayoría, provocadas por agentes mutagénicos principalmente: - Radiaciones : de alta energía como los rayos catódicos, X, alfa, beta, gamma, cósmicos ..etc. De efectos ionizantes produciendo el cambio de una base por otra en el DNA. Las de muy alta energía, llegan a romper moléculas de DNA o cromosomas completos. - Agentes químicos: ácido nitroso, peróxido de hidrógeno, metil etano sulfonato, gas mostaza, concentraciones altas de dióxido de carbono, acridinas, bases análogas al DNA (5-bromo uracilo, 2-amino purina, ). La mayoría provocando emparejamientos erróneos con otras bases durante la duplicación del DNA (ácido nitroso, hidroxilamina). Las acridinas actúan intercalándose entre dos bases y produciendo la adición de una nueva base con el consiguiente corrimiento en el sistema de lectura de bases.

5. Agentes mutagénicos Radiación ultravioleta Los dímeros distorsionan la conformación del ADN inhibiendo la replicación EMS Guanina 6-Etilguanina MUTÁGENOS FÍSICOS Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes MUTÁGENOS QUÍMICOS Ácido nitroso Agentes alquilantes Sustancias análogas a las bases nitrogenadas Sustancias intercalantes Pueden provocar la rotura de los cromosomas y modificar las bases nitrogenadas. Provocan la formación de enlaces covalentes entre dos bases pirimidínicas contiguas, dando origen a dímeros. Transforma la citosina en uracilo y la adenina en hipoxantina provocando incorporación de bases erroneas en la replicación del ADN. Añaden grupos etilo o metilo a las bases nitrogenadas alterando la replicación del ADN. Sustituyen a las bases nitrogenadas del Adn y provocan transiciones. Se intercalan entre las bases de una cadena dando origen a inserciones o delecciones de un solo par de bases. Enlace de hidrógeno

6. RADIACIONES MUTAGÉNICAS EFECTO DE ALTA ENERGÍA (cósmicos, rayos X, alfa, beta, gamma…) Rompen el DNA, los cromosomas. 2)Ttransforman sus bases en iones reactivos que forman radicales distintos en su molécula y emparejan con otras bases distintas a las habituales. 3) Escinden las moléculas de agua en OH(-) y H3O(+) que favorecen a su vez la formación de peróxidos que pueden producir cambios en las bases nitrogenadas y emparejamientos anómalos. DE BAJA ENERGÍA (radiación UVA) Hace que dos T próximas en la misma hebra formen un dímero de pirimidinas

7. MUTACIONES GENICAS CROMOSÓMICAS (aberraciones cromosómicas) GENÓMICAS SUSTITUCION BASES ADICION BASES DELECCIÓN BASES DELECCIÓN CROMOSOMICA DUPLICACIÓN CROMOSÓMICA INVERSIÓN CROMOSÓMICA TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA EUPLOIDÍA ANEUPLOIDÍA TRIPLOIDÍA TRETRAPLOIDÍA POLIPLOIDÍA NULISÓMICA MONOSÓMICA TRISÓMICO POR SU EXTENSIÓN

8. Mutaciones génicas TIPO DE MUTACIÓN C O N S E C U E N C I A S SIN MUTACIÓN TRANSICIÓN TRANSVERSIÓN INSERCIÓN DELECIÓN ADN GAT GGT CGT CAG ACG TCT TGT ARNm CUA CCA GCA GUC UGC AGA ACA ADN GAT GGT CGT C G G ACG TCT TGT ARNm CUA CCA GCA GCC UGC AGA ACA ADN GAT GGT CGT C C G ACG TCT TGT ARNm CUA CCA GCA GGC UGC AGA ACA ADN GAT GGT CGT T CA GAC GTC TTG T ARNm CUA CCA GCA AGU CUG CAG AAC A ARNm CUA CCA GCA GUC UGA GAA CA ADN GAT GGT CGT CAG AC T CTT GT Proteína Leu Pro Ala Val Cys Arg Thr Símil lingüístico dos por dos son más que uno Proteína Leu Pro Ala Ala Cys Arg Thr Símil lingüístico dos por dos sen más que uno Proteína Leu Pro Ala Gly Cys Arg Thr Símil lingüístico dos por dos sin más que uno Proteína Leu Pro Ala Ser Leu Gln Asn Símil lingüístico dos por dos sso nmá squ eun o Proteína Leu Pro Ala Val Stop Símil lingüístico dos por dos son

9. MUTACIONES GÉNICAS. Las que afectan a un gen y que determina la síntesis de determinada proteína con un cambio en sus aminoácidos. No son visibles a nivel cromosómico y se producen normalmente por errores en el emparejamiento de bases durante la duplicación del DNA ya sea al azar ( mutaciones espontáneas) , las menos, o por agentes mutagénicos , las más. En las espontáneas se producen al azar tautomerizaciones de las bases nitrogenadas que pueden cambiar sus radicales y emparejarse durante la duplicación del DNA una base con otra distinta a la habitual: BASE NORMAL BASE TAUTÓMERA Emparejam. anormal Adenina,radical -NH2 Adenina,radical =NH Citosina Guanina,radical -C=O Guanina,radical -OH Timina Citosina,radical-NH2 Citosina,radical =NH Adenina Timina,radical -C=O Timina,radical -OH Guanina

10. AGENTES QUÍMICOS MUTAGÉNICOS EFECTO 5 Bromo-U (base análoga DNA) Su forma tautómera empareja con G en vez de A 2 Amino purina (base análoga DNA) Acido nitroso Transforma la A y C en otras bases. Hidroxilamina Añade grupos OH a las bases que emparejan así con otras Etilmetanosulfonato Añaden grupos etilo a bases que emparejan así con otras Naranja de acridina Produce adicción o delección de bases al intercalarse entre dos bases.

11. MUTACIÓN GÉNICA POR DELECCIÓN DE UNA BASE NORMAL

13. NORMAL MUTACIÓN POR SUSTITUCIÓN DE BASES

14. NORMAL MUTACIÓN POR SUSTITUCIÓN DE BASES Y TRIPLETE STOP

15. NORMAL MUTACIÓN POR ADICIÓN DE BASES

17. ALBINISMO

18. ALCAPTONURIA (manchas en los ojos, artrítis, orina negra al contacto con el aire... )

19. Efecto de la radiación UVA sobre el DNA (ausencia de enzima corrector en Xeroderma pigmentosum)

20. Xeroderma pigmentosum

21. Xeroderma pigmentosum

22. TALASEMIA MENOR : glóbulos rojos elipsoidales (mutación génica por sustitución de un aminoácido en la hemoglobina)

23. ANEMIA FALCIFORME: Glutámico sustituido por valina en posición 6 de las cadenas beta de la hemoglobina

24. ANEMIA FALCIFORME

25. Tipos de mutaciones cromosómicas DEFICIENCIAS O DELECCIONES DUPLICACIONES O REPETICIONES TRANSLOCACIONES INVERSIONES A A B B C C D D E E F G G H H F 1 1 2 2 3 4 3 4 Consisten en la pérdida de un segmento cromosómico de un cromosoma, y por tanto de los genes en él contenidos. Aparece un segmento cromosómico más de una vez, en el mismo cromosoma o en otro. Es el cambio de localización de un segmento cromosómico. Puede ser recíproca , con intercambio entre dos cromosomas no homólogos, o no recíproca o transposición , cuando no se produce intercambio. Segmentos cromosómicos que giran 180 o , y su secuencia génica queda invertida con respecto a la del resto del cromosoma. A B C D E F G H A B F E D C G H A B C E D G H F Entrecruzamiento Se pierde Rotura

26. DELECCIÓN CROMOSÓMICA Ej. Síndrome del “maullido del gato” por delección en el cromosoma 5

27. DELECCIONES EN EL CROMOSOMA Y . Algunas afectan a los brazos largos que afectan a la región AZF (Azoospermic Factor). Afectan al 11% de varones 46,XY con una azoospermia no obstructiva : desde una completa ausencia de células germinales (Síndrome de Sertoli) hasta la formación de espermatidas maduras.

28. “ CROMOSOMA X FRÁGIL”: DELECCIÓN DEL CROMOSOMA X Varones: Retraso mental variable, hiperactividad en la infancia y autismo. Retraso en el lenguaje, habla reiterativa y voz bronca. Orejas grandes. Cara alargada con mandíbula ancha y hacia adelante. Macrocefalia. Articulaciones hiperextensibles. Prolapso mitral, dilatación aórtica. Macroorquidismo. Epilepsia. Hereditario. Mujeres: Retraso mental leve o inapreciable. Falta de habilidades sociales. Problemas de aprendizaje y conducta. Alteraciones psicopatológicas: depresión, ansiedad, dependencias. Menopausia precoz. Hereditario.

29. Cromosoma X normal y frágil. Dominante en hombres, al poseer un sólo X. Menor manifestación en mujeres .1/500 varones y 1/2.500 mujeres

30. ABERRACIÓN CROMOSÓMICA (DELECCIÓN)

31. ASA DE DELECCIÓN EN HETEROCIGÓTICO

32. INVERSION CROMOSÓMICA

33. CONSECUENCIADE LAS INVERSIONES CROMOSÓMICAS

34. INVERSIÓN CROMOSÓMICA

36. TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICA

37. TRANSLOCACIÓN BALANCEADA

38. TRANSLOCACIÓN DESBALANCEADA

39. TRANSLOCACIÓN RECÍPROCA EN MEIOSIS

40. CONCEPTO DE TRANSLOCACION CROMOSÓMICA

42. Consecuencias de las mutaciones cromosómicas: Síndrome de Down familiar Individuo normal Portador de la translocación 14/21 Normal Monosómico (letal) Trisomía del 21 (Down) Portador de la translocación 21 14

43. SINDROME DE DOWN POR TRANSLOCACIÓN 21-14

44. ORIGEN DE LAS DUPLICACIONES CROMOSÓMICAS POR SOBRECRUZAMIENTOS A DISTINTA ALTURA ENTRE HOMÓLOGOS

45. DUPLICACIONES CROMOSÓMICAS

46. Mutaciones genómicas MONOPLOIDÍA ALOPOLIPLOIDÍA POLIPLOIDÍA EUPLOIDÍAS SÍNDROME TRIPLO X MONOSOMÍAS SÍNDROME DE DOWN ANEUPLOIDÍAS TRISOMÍAS Afectan al número normal de dotaciones cromosómicas Afectan al número de alguno de los cromosomas Incorporan un juego de otra especie TRIPOLIDES (3n) TETRAPLOIDES (4n) POLIPLOIDES (Xn) Existe un solo cromosoma de cada par (n). Contienen más de un juego completo de cromosomas. Carecen de un cromosoma de una pareja de homólogos SÍNDROME DE TURNER Poseen un cromosoma de más En autosomas CARIOTIPO XYY SÍNDROME DE KLINEFELTER En cromosomas sexuales

47. TRISOMIA S. DE DOWN 2N=46+1 (GRUPO 21)

48. Trisomías en los cromosomas sexuales Óvulo con dos cromosomas X XYY XXX XXY Hombre (Trisomía XYY) Superhembra (Síndrome triplo X) Hombre (Síndrome de Klinefelter) Espermatozoide con dos cromosomas Y Óvulo normal Espermatozoides normales

49. CARACTERÍSTICAS DEL SÍNDROME DE DOWN. Cabeza y cara : redondas y pequeñas. Ojos : tipo oriental con inclinación hacia arriba y hacia afuera, con un pliegue en el ángulo interno.. Nariz : pequeña y chata con tabique nasal ancho y ligeramente deprimido. Orejas : pequeñas con contorno doblado. Piel : con diferentes tonalidades o “aspecto marmóleo”.Exceso de piel en la nuca. Tono muscular : disminuido en estado de reposo que hace que la lengua tienda a salirse. Extremidades : cortas con manos y pies pequeños y anchos. Dedos cortos y gruesos. Manos con un pliegue transversal muy marcado en la palma. Dedo meñique corto y no curvado. Estatura: menor que la de otros hermanos y en niños menor a la que le correspondería por su edad. Peso : Algo de sobrepeso. Afecciones : Algunos bebés nacen con afecciones cardíacas que podrían requerir de una intervención quirúrgica. Frecuente el estrabismo, la mala posición dental, la caries y la infertilidad en los hombres. Inteligencia : Deficiencia mental aunque el grado de inteligencia varía en cada persona, sobre en los que tienen mosaicismo cromosómico.

50. Fig. 5 Huellas palmares comparativas entre un individuo normal y otro con síndrome de Down.(Fuente: Turpin,R.; lejeune,J. 1965. Les chromosomes humaines. Gauthier-Villars)

51. Fig. 1 Niña de raza mongola con síndrome de Down. Su facies se distingue de la de un niño normal de la misma raza. (Fuente: McKusix,V.A. 1961. Medical genetics. Pergamon Press)

52. ORIGEN DEL SINDROME DE DOWN 2N=46+1

53. SINDROME KLINEFELTER XXY Los varones que padecen este síndrome tienen la constitución cromosómica XXY. Aparece con una frecuencia de l/ 700 niños nacidos y parece que aumenta la probabilidad con la edad de los padres. Son estériles porque no tienen esper-matogénesis. Se estima que un 25 por 100 de los varones Klinefelter presentan retraso mental (muchas veces por la falta de atención que han tenido) . También pueden darse constituciones cromosómicas XXXY o XXXXY.

54. CARIOTIPO TURNER XO

55. CARIOTIPO XYY Los individuos afectados son generalmente muy altos y delgados. La mayoría presenta un acné severo durante la adolescencia. Pueden asociar también problemas antisociales o del comportamiento o tener una inteligencia inferior a la media.

56. Síndrome XYY. Este síndrome se ha observado con una frecuencia de 1/1.000 (Chieri y col. 1972 ) dentro de la población general Argentina. En estadísticas mundiales las cifras son semejantes 1 a 4 /1.000 en recién nacidos y 0.84/1.000 en hombres infertiles. El fenotipo de estos individuos presentan la característica casi constante de talla alta. Un 1 a un 2% de ellos exhiben conductas agresivas con tendencia a la criminalidad. El espermograma revela generalmente una azoospermia o una severa oligoospermia si bien hay casos descritos de fertilidad.

57. TIPOS DE MUT. GENÓMICAS ANEUPLOIDES