Este documento presenta un caso clínico de un paciente con linfoma T angioinmunoblástico (LTAI). El LTAI es un tipo raro de linfoma no Hodgkin de células T que afecta principalmente a adultos mayores. Las células tumorales expresan marcadores de linfocitos T colaboradores foliculares como CD10, CXCL13 y PD1. El diagnóstico se realiza mediante biopsia ganglionar que muestra la pérdida de la arquitectura ganglionar normal e infiltración por cél

1. LNH-T ANGIOINMUNOBLÀSTICO (LTAI). A PROPÓSITO DE UN
CASO
MH BAÑAS
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA
HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA, JUNIO 2018
Linfocito T

2. CASO CLÍNICO
• Mujer de 59 años
• MOTIVO DE CONSULTA (Enero-2018): dolor lumbar y orinas oscuras de varios días de evolución más
bultoma a nivel laterocervical izquierdo y astenia.
• ANTECEDENTES: no alergias. Hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo. Síndrome ansioso-depresivo. En
Febrero/2017, episodio de eritrodermia que se resuelve ambulatoriamente con tratamiento
antihistamínico y esteroideo.
Ingreso en Marzo/2017: Eritema cutáneo pruriginoso generalizado con afectación de palmas y plantas y
lesiones ulceradas en mucosa de cavidad oral. Precisó traslado a la Unidad de quemados del Hospital La
Paz por sospecha de necrolisis epidérmica tóxica.
Presentó múltiples complicaciones infecciosas y no infecciosas durante su ingreso, entre ellas anemia
hemolítica y episodio de agranulocitosis, en principio relacionadas con antibióticos. Evolución favorable
del cuadro completo (dérmico y hematológico) con corticoides.
Ingreso en Octubre/2017: ingresa en neurología por un cuadro de posible encefalitis no herpética benigna,
con buena evolución clínica. Es dada de alta con aparente resolución completa del cuadro clínico

3. EXPLORACIÓN CLÍNICA
• Cabeza y cuello: ictericia conjuntival. Tumoración submandibular
izqda no dolorosa de consistencia gomosa.
• ACP: normal
• Abdomen: No visceromegalias
• EEII: no signos de TVP. Lesiones hiperpigmentadas residuales de
afectación dérmica previa

4. LESIONES CUTÁNEAS

5. ANALÍTICA Y PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
RADIOLOGICAS
• HEMOGRAMA: Hb 11 g/dl. Leuc 4.6x10E9/L (N 2.6). Plaq 180x10E9/L
• Frotis SP: Policromasia y anisocitosis leve. No esquistocitos. Células plasmàticas circulantes. No células
atípicas
• PARÁMETROS DE LA HEMOSTASIA GLOBALES: NORMAL
• PRUEBA DE COOMBS D: POSITIVA
• BIOQUÍMICA: BI T 2.6 MG/DL (D 0.8). GOT Y GPT, NORMALES. LDH 1120 UI/L. PCR 14. B2MCG 4.78.
HAPTOGLOBINA <3. FERRITINA 1142 (HIERRO Y TF NORMALES).
• PREOTEINOGRAMA: HIPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONAL
• RX TÓRAX: ENSANCHAMIENTO MEDIASTÍNICO
• TAC/PET-TAC CUERPO: MÚLTIPLES ADENOPATÍAS SUPRA E INFRA DIAFRAGMÁTICAS CON MAYORES
CONGLOMERADOS ADENOPÁTICOS A NIVEL LATEROCERVICAL IZQDO, HIPERMETABÓLICAS (SUV MÁX 17).
AUMENTO DIFUSO DEL METABOLISMO ESPLÉNICO.

6. CITOLOGÍA

7. CITOLOGÍA

8. INMUNOFENOTIPO POR CITOMETRIA DE FLUJO
GANGLIO

9. INMUNOFENOTIPO POR CITOMETRIA DE FLUJO
SP Y MO
SP: Se detecta 0.08% de células T aberrantes
MO: Se detecta 0.04% de células T aberrantes

10. HISTOLOGIA

11. DIAGNÓSTICO
ANATOMOPATOLÓGICO
• Arquitectura Ganglionar borrada por una proliferación de
células linfoides de tamaño intermedio con núcleos de
contorno irregular y citoplasma claro. El patrón de
crecimiento es difuso y se entremezcla con abundantes
linfocitos pequeños, células plasmáticas y eosinófilos.
• Estudio inmunohistoquímico: células tumorales positivas
para CD4, CD3, CD5, PD1 (CD279), ICOS1 y CXCL13.
• DIAGNÓSTICO AP: LNH T ANGIOINMUNOBLÁSTICO

12. “ A veces las cosas no son lo
que parecen...”

13. CRONOLOGÍA
• Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia.
• Linfadenopatía inmunoblástica.
• Linfogranulomatosis X
*En la década de 1980 se descubre su naturaleza maligna por los avances en estudios de clonalidad T y B

15. • El LNH-T Angioinmunoblàstico (LTAI) supone el 15-20% de los
LNH-T periféricos (LTP) y el 1-2% de todos los LNH
• Afecta a individuos de edad avanzada (mediana 65a) sin clara
predisposición de género ni etnia
• El pronóstico es pobre con SG a 5a <32%
• Es más frecuente en Europa a diferencia de otros LNH T periféricos
(Asia)
• Relación con VEB
EPIDEMIOLOGÍA

16. • El curso clínico viene determinado a veces por la dificultad diagnóstica
• Las manifestaciones más comunes son los síntomas B y la
linfadenopatía (Múltiples adenopatías de pequeño tamaño y escasa
captación en PET-TAC)
• La hepatosplenomegalia afecta a una proporción modesta de pacientes
• Ascitis, derrame pleural y edemas
• La médula ósea está infiltrada hasta en el 70% de los casos
• La afectación cutánea es un antecedente en el 20-50% de los casos
(rash) y va desde lesiones urticariales a nódulos tumorales
• Los estadios tempranos localizados de la enfermedad son poco
frecuentes (10%).
• Frecuentes complicaciones infecciosas debido a la inmunodepresión
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

17. • El LTAI puede simular una enfermedad inmune
• Aumento de VSG
• Anemia (hemolítica como forma de presentación, menos común ).
• Neutropenia inmune. Trombopenia. Eosinofilia. Plasmoblastos circulantes.
• Pruebas de autoinmunidad positivas: FR+, ac. anti músculo liso, complejos
inmunes circulantes, crió aglutininas, Coombs D +
• Aumento de B2mcg
• Hipergammaglobulinemia policlonal, menos frecuente gammapatía
monoclonal (10%)
• Leucemización en sangre (raro, puede detectarse por citometría)
PRUEBAS DE LABORATORIO

19. • Estudios moleculares y genéticos (GEP) han
demostrado que la contrapartida normal de la
célula origen del LTAI es un linfocito T
folicular colaborador (TFH), Un subtipo de
linfocito TCD4
• Las células tumorales son de tamaño
pequeño o mediano con núcleo redondo o
levemente irregular y citoplasma pálido y
abundante
• Expresan antígenos pan-T (CD3, CD4, CD2)
con pérdida de expresión de alguno (CD5 o,
más a menudo, CD7), y moléculas propias
del linfocito TFH (CD10, CXCL13,
PD1/CD279). CD30+ en 20%
• Representan una minoría del componente
celular del ganglio maligno.
• Se observa pérdida de la arquitectura
ganglionar y ausencia de folículos con
infiltración por un amplio repertorio de células
accesorias inmunes inmersas en una malla
expandida de células dendrítica foliculares
(CD21, CD23, CD35) y una prominente
proliferación de vénulas postcapilares del
endotelio alto, próximas a las cuales están
las células malignas del LTAI.
• Estudios de hibridación insitu y PCR han
demostrado infección activa de las cels B
por VEB (pueden dar origen a LNHBDCG
VEB+ y a proliferaciones VEB-), Linfomas
compuestos (“composite “)
DIAGNÓSTICO AP: BX GANGLIO:
LINFOCITO TFH

20. ESTRUCTURA DEL GANGLIO
LINFÁTICO

22. RESPUESTA HUMORAL

24. FORMACIÓN DEL CG

26. • Estudios moleculares y genéticos (GEP)
han demostrado que la contrapartida
normal de la célula origen del LTAI es un
linfocito T folicular colaborador (TFH), Un
subtipo de linfocito TCD4
• Las células tumorales son de tamaño
pequeño o mediano con núcleo redondo o
levemente irregular y citoplasma pálido y
abundante
• Expresan antígenos pan-T (CD3, CD4,
CD2) con pérdida de expresión de alguno
(CD5 o, más a menudo, CD7), y moléculas
propias del linfocito TFH (CD10, CXCL13,
PD1/CD279). CD30+ en 20%
• Representan una minoría del componente
celular del ganglio maligno.
• Se observa pérdida de la arquitectura
ganglionar y ausencia de folículos con
infiltración por un amplio repertorio de
células accesorias inmunes (linfocitos B,
inmuno blastos, células plasmáticas,
histiocitos, eosinófilos y células
epitelioides) inmersas en una malla
expandida de células dendrítica foliculares
(CD21, CD23) y una prominente
proliferación de vénulas postcapilares del
endotelio alto, próximas a las cuales están
las células malignas del LTAI. Se pueden
ver células de morfología reed-
sternbergoide
PATOLOGÍA: EL LINFOCITO TFH

28. BLOOD, 2 MARCH 2017 x VOLUME 129, NUMBER 9

29. CLASIFICACIÓN OMS 2016
Mature T and NK neoplasms
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell large granular lymphocytic leukemia
Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells
Aggressive NK-cell leukemia
Systemic EBV+ T-cell lymphoma of childhood*
Hydroa vacciniforme–like lymphoproliferative
disorder*
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Extranodal NK-/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell
lymphoma*
Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the
GI tract*
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Mycosis fungoides
Sézary syndrome
Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative
disorders
Lymphomatoid papulosis
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma
Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic
cytotoxic T-cell lymphoma
Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma*
Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell
lymphoproliferative disorder*
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Follicular T-cell lymphoma*
Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH
phenotype*
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK+
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK−*
Breast implant–associated anaplastic large-cell
lymphoma*

30. REVISIÓN DE LA CLASIFICACIÓN WHO 2016:
CATEGORÍA LNH-T NODAL CON FENOTIPO
DE CÉLULA T CENTROFOLICULAR (TFH)
• LNH-T angioinmunoblàstico
• LNH-T folicular ganglionar
• LNH-T Periférico NOS con fenotipo TFH
Estos cambios están mayormente basados en perfiles de expresión génica y en la genética propia
de neoplasias de células T y NK.
Las células tumorales deben de expresar al menos 2 de 3 antígenos propios de los linfocitos TFH

31. FENOTIPO TFH (CD3+/CD4+)
• Los Ags relacionados con Linfocitos T helper foliculares son: CD10, CXCL13, CXCR5, CD279/PD-
1, BCL-6, ICOS, SAP
• CD10, también conocido como Antígeno Común de la Leucemia Linfoblástica Aguda (CALLA por
sus siglas en inglés), es una glicoproteína unida a la membrana con función de hidrolasa
• CXCL13: es una pequeña citoquina perteneciente a la familia CXC. ] CXCL13 y su receptor
CXCR5 controlan la organización de céls B dentro del folículo de tejidos linfocitos. Apunta origen
CG
• La proteína de muerte celular programada 1, también conocida como PD-1 CD279, es una
proteína encontrada en la superficie de las células que tiene un papel en la regulación de la
respuesta del sistema inmunológico a la células del cuerpo promoviendo tolerancia de uno mismo
suprimiendo actividad inflamatoria de la célula de T. ICOS es coestimulatoria, ambas de la familia
CD28.
• La proteína 6 del linfoma de células B (BCL6) es una proteína codificada en humanos por el gen
bcl. Es un factor de transcripción.
• Proteína asociada a SLAM (SAP, también llamada proteína de dominio SH2 1A, es una molécula
linfocitaria activadora de señales

32. CITOMETRIA DE FLUJO

33. CITOMETRIA DE FLUJO
• El primer paso es demostrar pérdida de expresión o aberrancias en el fenotipo de las células T.
• La alteración más frecuente son linfocitos T CD3s- CD4+. Expresión diferencial de CD10
• Las células T neoplásicas suponen menos del 10% de los linfocitos y menos del 5% del total celular
Weina Chen et al. Cytometry Part B (Clinical Cytometry) 70B:142-148 (2006)
94%

34. CITOMETRIA DE FLUJO
Estudio
japonés
Estudio
franco-suizo
Estudio
COMPLETE
PD1/CD279 62 % 100 % 95 %
CD10 30 % 89 % 66 %
CXCL13 91 % 96 % 84 %
ICOS 98 %
BCL-6 91 %
Tokunaga T, Shimada K, Yamamoto K, Chihara D, Ichihashi T, et
al.: Retrospective analysis of prognostic factors for angioim-
munoblastic T-cell lymphoma: a multicenter cooperative study in
Japan. Blood 119: 2837-2843, 2012
Dobay MP, Lemonnier F, Missiaglia E, Bastard C, Vallois D, etal.:
Integrative clinicopathological and molecular analyses of
angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lympho-
mas of follicular helper T-cell origin. Haematologica 102, e148-
e151, 2017
Hsi ED, Horwitz SM, Carson KR, Pinter-Brown LC, Rosen ST, et
al.: Analysis of Peripheral T-cell Lymphoma Diagnostic Workup in
the United States. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 17, 193-200,
2017
Utilidad en EMR

35. CITOMETRIA DE FLUJO
Singh A, Schabath R, Ratei R, Stroux A, Klemke CD, Nebe T, Flörcken A, van Lessen A, Anagnostopoulos I, Dörken B, Ludwig WD, Pezzutto A,
Westermann J. Peripheral blood sCD3– CD4+ T cells: a useful diagnostic tool in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Hematol Oncol. 2014;32:16–21

36. CITOGENÉTICA Y MOLECULAR
(I)
• Alteraciones del cariotipo comunes son la trisomía de los cromosomas 3 y 5.
• Existe clonalidad T por PCR en 80% casos
• Estudios de hibridación insitu y PCR han demostrado infección activa de las cels
B por VEB (66-86%) que puede dar lugar a su expansión clonal (41%)
• LTAI ocurre simultáneamente con LNH B o como parte de la evolución (linfoma
“compuesto”, 74%), estando el VEB implicado en la mayoría, aunque no se
detecta en muchos casos.
• El microambiente celular contribuye a la peculiaridad molecular del LTAI y puede
ser pronóstico
• Los perfiles de expresión génica han sido más exactamente estudiados en LTAI y
muchas alteraciones son compartidas por todos los subtipos con fenotipo TFH

37. CITOGENÉTICA Y MOLECULAR (II)
• Anomalías genéticas recurrentes incluye mutaciones en TET2 (48-83%), IDH2 en
p.R172 (20-40%), DNMT3A (33%), en general con pérdidas de función, RHOA (50-70%)
y CD28, así como fusiones de genes tales comoITK-SYK o CTLA4
• Estas mutaciones codifican MODIFICADORES EPIGENÉTICOS
• A veces tienen efectos opuestos (TET2➡️ metilación de DNA, DNMT3A ➡️ demetilación)
• IDH2 no está presente en otros LNH T➡️ características patológicas)
• Las mutaciones de RHOA (G17V ROA) sólo se detectan el LNH T con fenotipo TFH ➡️
valor dx y suele asociarse con las mutaciones de TET2 y IDH2.
• Actualmente, no se incluyen como criterios diagnósticos

38. TUMOROGÉNESIS EN
MÚLTIPLES ETAPAS EN LTAI
Journal of clinical and experimental hematopathology Vol. 57 No.3, 109-119, 2017
El mecanismo por el que estas mutaciones contribuyen a la linfomagénesis se
desconoce pero se cree que alteran la diferenciación de las células precursoras
hematopoyéticas

39. 279 casos de LTAI

40. ESTADIAJE Y PRONÓSTICO
• El estadiaje se realiza de forma similar a otros LNH con el sistema de estadificación de
Ann Arbor
• El índice pronóstico que se aplica más frecuentemente es el IPI, aunque en el LTAI
el,impacto pronóstico es bajo porque la mayoría de pacientes se engloban en los grupos
de riesgo intermedio alto
• El grupo internacional (International PTCL Project) ha diseñado otro índice pronóstico
con tres factores desfavorables: edad >60 años, ECOG PS >1 y plaquetas c150x109/L
pero su utilidad es limitada
• La técnica de imagen de elección para el estudio de extensión es el PET/TAC
• La realización del PET como valoración de respuesta al tratamiento sólo se recomienda
realizarlo al final del mismo.

41. TRATAMIENTO
• No existe una estrategia estándar de tratamiento
• Se recomienda QT IND tipo CHOP/21 d X 6. Una alternativa razonable en pacientes menores de
60 años es utilizar CHOEP/ 21 días X 6 ciclos (RG 82%, RC 51%)
• En pacientes candidatos a tratamiento intensivo, se recomienda proceder a tratamiento de
consolidación posterior con TAPH
• El Alo-TPH en 1ª línea muestra resultados prometedores pero requiere comparación con TAPH
• En pacientes en estadios localizados, tras la QT de inducción, se puede plantear RT como
consolidación
• La combinación de nuevos fármacos con QT parece factible y da resultados prometedores pero
hay que esperar resultados fase 3 (siempre que sea posible, los pacientes deben ser incluidos
en ensayos clínicos con nuevos fármacos)

43. CONCLUSIONES
Su diagnóstico requiere la INTEGRACIÓN de datos clínicos junto con la
morfología, inmunohistoquímica, citometría de flujo, citogenética y biología
molecular.
El LTAI es único en su comportamiento clínico y su biología y debe de
sospecharse
En el futuro próximo, los grandes avances a nivel genético de la linfomagénesis
en “múltiples pasos” aumentará el conocimiento de su origen y evolución y
permitirán una medicina “de precisión “

44. ¿QUÉ ES LA EPIGENÉTICA?

45. Se puede decir que la epigenética es el conjunto de
reacciones químicas y demás procesos que modifican la
actividad del ADN pero sin alterar su secuencia.

46. El término fue acuñado por Conrad Hal Waddington en
1942 para referirse al estudio de las interacciones entre
genes y ambiente que se producen en los organismos

47. MECANISMOS DE REGULACIÓN EPIGENÉTICA

53. La epigenética nos da una plataforma para vivir más plenamente

56. “El buen médico es el que trata la enfermedad; el gran
médico trata al paciente que tiene la enfermedad”
William Osler