1. La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad rara que afecta predominantemente a mujeres en edad fértil y se caracteriza por la proliferación anormal de células musculares lisas que destruyen el parénquima pulmonar. 2. El documento presenta el caso de una paciente de 18 años diagnosticada con linfangioleiomiomatosis tras presentar neumotórax espontáneo recurrente. 3. Se describe la evolución clínica y pruebas complementarias realizadas a la paciente,

1. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
A propósito de un caso
Tamara Alonso Pérez
Residente de Neumología. Hospital Universitario La Princesa.

2. Presentación del caso
Paciente mujer, 18 años.
ANTECEDENTES PERSONALES DE INTERÉS:
• NAMC.
• No FRCV. No hábitos tóxicos.
•
Esclerosis tuberosa de Bourneville con displasia de maxilar izquierdo y
rabdomioma mínimo en ventrículo izquierdo en seguimiento en Hospital Gregorio
Marañón.
•
Rinoconjuntivitis leve intermitente por sensibilización a epitelios y a polen de
olivo.

3. Año 2010. Ingreso en Cirugía Torácica
•
•
5 Octubre: Primer episodio de neumotórax espontáneo derecho requiriendo drenaje
endotorácico tipo pleurecath.
17 y 24 Octubre: dos nuevos episodios de neumotórax izquierdo.
Se realizó drenaje y posteriormente videotoracoscopia con resección de bullas apicales,
biopsia pulmonar y pleurodesis tanto izquierda como derecha.

4. Biopsia pulmonar por videotoracoscopia
EXAMEN MICROSCÓPICO:
- Proliferación desordenada de fibras de músculo liso.
- Nódulos musculares de pequeño tamaño e irregulares constituidos por células de
aspecto benigno.
- Pequeños quistes con bandas de músculo liso en su pared.
ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO: POSITIVIDAD con HMB 45, actina de músculo liso,
desmina, caldesmón, vimentina, receptores de estrógenos y progesterona.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO:
Biopsia pulmonar con lesiones de linfangioleiomiomatosis

7. Seguimiento en Neumología desde enero de 2011.
Consulta monográfica de EPID
•
Inicialmente asintomática para disnea, molestias torácicas de características
pleuríticas.
•
Exploración física:
- Eupneica en reposo, sat 98% basal.
- AC: Rítmica a 90 lpm, sin soplos audibles.
- AP: MVC. Sin ruidos sobreañadidos.

8. Pruebas de función respiratoria
•
Diciembre de 2010:
ml
% del predicho
FVC
1770
71.1 %
FEV1
1700
80%
FEV1/FVC
DLCO
96.3%
7.150
109.6%

9. TC tórax de alta resolución

10. Ecografía abdominal
Hígado: Formaciones nodulares hiperecogénicas muy bien delimitadas compatibles con angiomas.
Riñón derecho: Innumerables lesiones focales hiperecogénicas, la mayor de ellas de 18 mm, compatibles con
angiomiolipomas
Riñón izquierdo: numerosas imágenes de características similares y además zona de parénquima renal de
ecogenicidad normal, mal definida, con eje principal de 70 mm que tiene intensa vascularización en el estudio
Doppler.

11. TC abdominal
Múltiples angiomiolipomas renales bilaterales. Masa renal izquierda, a completar
estudio mediante RM.

12. RM para UROGRAFÍA
Estudio sin contraste (negativa de la paciente).
Tumoración grande de aspecto agresivo en polo inferior de riñón izquierdo con componente sólido
dominante y estructuras vasculares en la grasa perirrenal que ocupa parcialmente. No
adenopatías significativas.

13. Año 2012. Seguimiento en Urología.
Dados los hallazgos descritos, se deriva a Urología para valoración.
En abril de 2012: TUMORECTOMÍA RENAL IZQUIERDA.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO:
Angiomiolipoma
Positividad difusa para actina de músculo liso, extensa positividad para desmina y para
HMB – 45 y positividad focal para MELAN-A.

14. TC tórax octubre 2012. Evolución.
Presencia de múltiples lesiones quísticas aéreas con pared fina de diferentes tamaños variando entre pocos
milímetros y varios centímetros.
Comparado con el estudio de 2010, se observa aumento en número y tamaño de las lesiones.

15. Pruebas funcionales respiratorias. Evolución.
FEV1 % del predicho
100%
90%
80%
70%
60%
50%
dic-10
may-11
oct-11
mar-12
ago-12
ene-13
jun-13

16. Pruebas funcionales respiratorias. Evolución.
FVC % del predicho
90%
85%
80%
75%
70%
65%
60%
55%
50%
dic-10
may-11
oct-11
mar-12
ago-12
ene-13
jun-13

17. Pruebas funcionales respiratorias. Evolución.
TLCO % del predicho
100%
90%
80%
70%
60%
50%
dic-10
may-11
oct-11
mar-12
ago-12
ene-13
jun-13

18. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS

19. 1. Concepto
•
Enfermedad rara, que afecta predominantemente a la mujer en edad fértil.
•
Se caracteriza por la proliferación anormal de células musculares lisas atípicas
(células LAM) , que condicionan la progresiva destrucción del parénquima
pulmonar con formación de quistes y la obstrucción de vasos linfáticos,
sanguíneos y vía aérea.
•
Se distinguen dos formas clínicas, una esporádica y otra ligada al complejo
esclerosis tuberosa (TSC – LAM).
Ambas tienen su origen en las mutaciones de los genes de la ET.

20. 2. Epidemiología
•
1918: Primer caso descrito de LAM asociado al complejo esclerosis tuberosa.
1937: Primer caso de LAM esporádica.
•
Prevalencia e incidencia desconocidas.
Se estima en 1-2 casos por 1.000.000 habitantes (<1% total EPID)
•
Registro LAM:
LAM
- Registro National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI): 230 pacientes (85 %
LAM esporádica, 15 % TSC- LAM).
- Registro Español (2005-2007): 72 pacientes (87.5 % LAM esporádica).
•
Afecta fundamentalmente a mujeres en edad fértil (edad media 35 años).
- Postmenopausia: poco frecuente, suele estar relacionada con THS.
- Varones: 5 casos con diagnóstico de confirmación (3 de ellos LAM-TSC).

21. 3. Etiopatogenia
•
Enfermedad hamartomatosa producida por la proliferación de células musculares
lisas atípicas que invaden el parénquima pulmonar alrededor de:
Bronquios
Vasos sanguíneos
Vasos linfáticos
Obstrucción y dilatación de espacios aéreos
Obstrucción y rotura
Obstrucción y rotura
Hemoptisis
Derrame pleural
quiloso, quiloptisis

22. Célula LAM: eje central de la enfermedad
Marcadores:
α actina
Miogenina, MyoD1.
HMB 45
Receptores para estrógenos y
progesterona
Posible origen en cresta neural

23. Base genética de la enfermedad:
Mutaciones en genes de regulación del ciclo celular de la célula LAM.
LAM
• LAM esporádica: mutaciones somáticas del gen TSC2 que codifica la tuberina.
• TSC – LAM: mutaciones germinales en el gen TSC1, que codifica la hamartina, y
TSC1
TSC2.
TSC2
Estas proteínas forman un complejo que inhibe el mTOR (mammalian target
of rapamycin): elemento regulador del crecimiento celular.
Otros factores implicados en la patogenia de la enfermedad:
- Metaloproteasas: Las células LAM sobreexpresan distintas MMP (1, 2, 9 y 14)
que degradan la matriz extracelular favoreciendo la migración celular.
- Estrógenos: Se unen a un receptor intracelular favoreciendo el crecimiento
celular e inactivando el complejo hamartina-tuberina.

24. 3. Clínica
Dos formas de presentación:
•
LAM ligada al complejo esclerosis-tuberosa (TSC-LAM)
La esclerosis tuberosa es un síndrome neurocutáneo autosómico dominante que
se caracteriza por la formación de hamartomas a nivel de SNC, piel, ojos, riñón y
pulmón.
•
LAM esporádica
Predomina la afectación pulmonar pero puede cursar con manifestaciones
extrapulmonares (angiomiolipomas, adenopatías axiales y linfangiomas
abdominales). No presentan afectación cutánea, ocular ni del SNC.

25. Manifestaciones pulmonares
•
Disnea de esfuerzo: Muy frecuente. Curso lento y progresivo.
•
Neumotórax: primer episodio puede orientar al diagnóstico. Es muy característica
la recidiva.
Importante causa de morbilidad asociada a esta enfermedad. Suele requerir
actitud terapéutica intervencionista (pleurodesis, pleurectomía).
•
Tos
Menos frecuentes:
- Quilotórax: disnea progresiva, dolor torácico y tos no productiva. Se produce por
fuga desde linfáticos pleurales u obstrucción o rotura del conducto torácico.
Requiere pleurodesis o ligadura del conducto en casos graves.
- Hemoptisis o quiloptisis: obstrucción de capilares sanguíneos o linfáticos.

26. Manifestaciones extrapulmonares
•
Angiomiolipomas: manifestación extrapulmonar más frecuente (40 % LAM
esporádica, 80% TSC- LAM). Generalmente asintomáticos.
Son tumores benignos compuestos por vasos sanguíneos, músculo liso y grasa.
- LAM esporádica: unilaterales, pequeños, solitarios y localizados en el riñón.
- TSC – LAM: bilaterales, grandes, múltiples y multiorgánicos (bazo e hígado).
LAM
Mayor riesgo de hemorragia por tamaño y profusión de aneurismas.
Dx: Ecografía, TC o RM abdominal.
•
Linfangioleiomiomas: grandes masas quísticas abdominales, retroperitoneales y
pélvicas resultantes de la obstrucción de los vasos linfáticos.
•
Meningiomas: incidencia mayor que en población general, independientemente
de su asociación con TSC. La progesterona exógena podría incrementar el riesgo.

27. 4. Diagnóstico
•
Diagnóstico requiere:
- Contexto clínico compatible
- TC pulmonar de alta resolución:
Quistes de pared fina y pequeño tamaño, distribuidos de forma homogénea junto
a zonas de parénquima conservado y nódulos pulmonares no calcificados de entre
2 y 10 mm.
- Biopsia (gold standard):
Proliferación nodular multifocal de células musculares lisas atípicas con
destrucción quística del parénquima pulmonar.
Estudio inmunohistoquímico: marcadores de músculo liso y HMB 45.

28. Criterios diagnósticos
Diagnóstico definitivo:
1.
Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles y biopsia pulmonar
con hallazgos histológicos compatibles.
2.
Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles y cualquiera de los
siguientes:
- Angiomiolipoma renal
- Quilotórax o ascitis quilosa
- Linfangioleiomioma o afectación de ganglios linfáticos.
- Esclerosis tuberosa.
Diagnóstico probable:
1.
Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos e historia clínica compatible.
2.
Hallazgos radiológicos (TACAR) compatibles y cualquiera de los siguientes:
- Angiomiolipoma renal.
- Quilotórax o ascitis quilosa.
Diagnóstico posible:
Hallazgos radiológicos (TACAR) característicos o compatibles.
Adaptado de “European Respiratory Society guidelines for diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis”. Eur Respir J 2010; 35:14-26

29. Pruebas de función pulmonar:
-
Espirometría: patrón obstructivo en más del 50% de los pacientes, con test
broncodilatador positivo en el 25% de los casos.
Disminución de la capacidad de difusión leve-moderada.
Aumento de CPT y VR en el contexto de hiperinsuflación pulmonar y atrapamiento
aéreo.
Menor tolerancia al ejercicio en prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
Recomendaciones:
1. Realizar espirometría, test broncodilatador y difusión al diagnóstico.
2. Monitorización de FEV1 y TLCO cada 3-6 meses si la enfermedad está en
progresión, o cada 6-12 meses si está estable.
Biomarcadores:
VEGF (vascular endothelial growth factor): marcador de linfangiogénesis, se encuentra
elevado en pacientes con LAM.

30. Diagnóstico diferencial
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Enfisema pulmonar
Histiocitosis de Langerhans
Neumonía intersticial linfocítica
Absceso pulmonar
Embolismo séptico
Tuberculosis pulmonar
Infecciones fúngicas
Carcinoma broncogénico
Metástasis de sarcoma de células endometriales y leiomiosarcomas.
Síndrome de Birt – Hogg- Dubé

31. 5. Pronóstico
•
Curso de la enfermedad ampliamente variable.
•
Mortalidad a 10 años: entre el 10 y el 90% dependiendo de las series consultadas.
años
•
Uno de los factores más importante que agrava el pronóstico es el deterioro del
intercambio gaseoso.
gaseoso
El promedio de pérdida de FEV1 suele ser de 120 ml/año.
•
Las pacientes con LAM asociada a esclerosis tuberosa tienen menos complicaciones
y los síntomas son más leves.

32. 6. Tratamiento
El tratamiento de la LAM se ha basado tradicionalmente en el empleo de terapias con
efecto antiestrogénico: ooforectomía, progesterona, tamoxifeno y análogos de GNRH.
progesterona
- No existen ensayos clínicos controlados con placebo con estas terapias.
- Guías European Respiratory Society (2010):
No recomiendan el uso de progesterona de forma habitual pudiéndose emplear en
pacientes que experimentan deterioro rápidamente progresivo de función pulmonar.

33. Tratamiento
Inhibidores de mTOR: SIROLIMUS (rapamicina)
Ensayo clínico en fase II(2008).
- Reducción significativa del volumen medio de los angiomiolipomas renales.
Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo (MILES) 20072010.
- Se incluyeron pacientes con obstrucción moderada-grave.
- Efecto beneficioso sobre la función pulmonar (FEV1 y FVC) sólo durante el
periodo de tratamiento.
Efectos adversos más frecuentes: úlceras bucales, diarrea e infecciones de tracto
respiratorio superior.

34. Tratamiento
Doxiciclina:
Inhibe la síntesis y la activación de las metaloproteasas así como la proliferación de
diferentes tipos celulares.
Datos preliminares de 10 pacientes con LAM tratadas con doxiciclina: mejoría de la
distancia recorrida en la prueba de la marcha y en la escala de disnea de Borg.
Ensayos clínicos en curso.

35. Tratamiento
Inhibidores de la aromatasa: letrozol
Bloqueo de la síntesis periférica de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.
Ensayo clínico en marcha (TRAIL) 2011-2014
- Hipótesis del estudio: bloqueo de la actividad estrogénica residual conducirá a
una reducción de la pérdida de función pulmonar.
Nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad.

36. LAM y trasplante pulmonar
•
Única opción terapéutica cuando la enfermedad progresa (clase funcional III o IV de
la NYHA o afectación severa de la capacidad funcional pulmonar).
•
Mediana de supervivencia:
86% al año
75% a los dos años
65% a los cinco años.
•
Resultados en cuanto a supervivencia y calidad de vida equiparables a los de otras
patologías pulmonares.

37. Bibliografía
1.
Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and
management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35: 14-26
2.
Clements D, Chang WYC, Johnson SR. Lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir Mon, 2009. 46: 176 –
207.
3.
Mavroudi M et al. Lymphangioleiomyomatosis: current and future. J Thorac Dis 2013; 5(1): 74-79.
4.
Harari S, Torre O, Moss J. Lymphangioleiomyomatosis: what do we know and what are we looking
for?. Eur Respir Rev 2011 March; 20(119): 34 -44.
5.
Ansótegui E, Mancheno N, Vera-Sempere F, Padilla Alarcón J. Linfangioleiomiomatosis. Arch
Bronconeumol. 2011; 47(2): 85-93
6.
Casanova A, Ancochea J. Linfangioleiomiomatosis: novedades terapéuticas. Arch Bronconeumol. 2011;
47(12): 579-580
7.
Casanova A, Girón RM, Acosta O, Barrón M, Valenzuela C, Ancochea J. Tratamiento de la
linfangioleiomiomatosis con sirolimus. Arch Bronconeumol. 2011; 47(9): 470-472