El documento presenta información sobre la historia de la alergia y los mecanismos inmunológicos subyacentes. Explica que la alergia se debe a una reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por la inmunoglobulina E, que activa a las células cebadas como los mastocitos y basófilos, liberando mediadores que causan síntomas. También describe los principales alergenos ambientales y alimentos que pueden desencadenar reacciones alérgicas, así como las pruebas cutáneas para diagnosticar

2. HISTORIA 2500 A.C . FARAON MENES

3. HISTORIA Atopia: a + topos “sin lugar” Coca 1923 ALERGIA : ALOS+ ERGOS “ reacción alterada ” Von Pirquet 1906

4. HISTORIA 1920 Portier y Richet con el fin de inmunizar perros contra toxina anémona de mar, inyectó a perros con dicha toxina. Tras algunas administraciones iniciales, una ulterior administración resultó en una severa reacción tóxica para el animal. Los experimentos de Portier y Richet pusieron en evidencia que la inmunización con el tóxico a los animales resultaba no en una protección (pro-philaxis), sino todo lo contrario, en una reacción tóxica ( ana-phylaxis ).

5. PAUL PORTIER 1866 – 1962 ANAFILAXIA 1901 CHARLES RICHET 1850 – 1935 Premio Nobel 1913

6. Test de Prausnitz-K ϋ nster 1921

7. CARL PRAUSNITZ 1876 – 1963 HEINZ KÜSTNER 1897 – 1963 TRANSFERENCIA PASIVA DE SUERO 1921 FACTOR TERMOLÁBIL NO REACTOGÉNICO in vitro REAGINA

8. HISTORIA 1963 Gell y Coombs I Anafiláctica, dependiente de la reagina II Citotóxica o estimulación celular III Lesión por complejos antígeno-anticuerpo IV Hipersensibilidad celular

9. HISTORIA 1966 Kimishige y Teruko Ishizaka descubrieron por primera vez la inmunoglobulina E (IgE) cuando separaron el anticuerpo reanígico en individuos alérgicos al polen de ambrosía.

10. Hipersensibilidad tipo I

11. INMUNIDAD

12. Mecanismos de protección Respuesta innata Piel, tejidos mucosos Complemento Células fagociticas Células NK Poco específica Diversidad limitada No memoria Respuesta adaptativa Linfocitos Anticuerpos Especifica para antígenos microbianos y no microbianos Diversidad amplia Memoria TIPOS Inmunidad Constitutiva Respuesta inmunológica Respuesta Innata Respuesta Adaptativa Característica Permanente No específica Sin Memoria Inducible Especificidad Restringida Sin Memoria Inducible Altamente específica Con Memoria Componentes Barreras Anatómicas y Fisiológicas Inducible Monocitos/Macrófagos, Granulocitos, Cel. NK, celulas Cebadas/ Cel. Dendriticas Linfocitos T (Respuesta Celular) Células Citotóxicas y citocinas Linfocitos B (Respuesta Humoral) Anticuerpos

13. The New England Journal of Medicine. THE IMMUNE SYSTEM First of two parts. July 6, 2000

16. Linfocitos T Maduran en el timo y se caracterizan por expresar CD 3 Sus receptores (TCR) están formados por moléculas alfa-beta o gamma-delta Los alfa-beta se expresan en células CD4 (cooperadoras) y CD8 (citotoxicas)

17. Linfocitos T: Sobreexpresión del factor de transcripción GATA-3 (desarrollo Th2 y promotor de la actividad de IL-5). Aumento RNAm de IL-3, IL-4, IL-5 y GM-CSF. Niveles reducidos de IFN- ץ

18. Células dendríticas: Equipadas con Fc є RI- α (facilita toma del Ag e internalización). Elevados niveles de HLA II Transportan Ags mediante migración a nódulos regionales. Producción de moco Epitelio Lámina basal

19. Células T CD 4+ ( cooperadoras) TH 2 TH3 TH1 IL2 FNT e INF alfa PROINFLAMATORIAS IL 4 IL 5 IL 9 IL 10 IL 13 COOPERADORAS TGF b IL 10 REGULADORAS Células T CD 8 + ( memoria y citotóxicas) IL 12 IL 4

20. Células Cebadas: Degranulación. Fc є RI (reacción alérgica inmediata).

22. MEDIADORES LIBERADOS Preformados Histamina Enzimas proteasas, hidrolasas, captesina G carboxipepsidasa Incrementa permeabilidad vasc y contraccion de musc liso Degradan estructuras microbianas, lesión, remodelado de tejido Lipídicos Prostaglandina D2 Leucotrienos C4 D4 E4 PAF Vasodilatación, broncoconstricción, quimiotaxis de neutrófilos Broncoconstricción prolongada, secre. moco, aumento de perm vascular. Quimiotaxis, act de leucocitos, broncocosntriccion, aumento de perm vascular Citocinas IL3 TNFa MIP 1 a IL4, IL 13 IL 5 Estimula proliferación de mastocitos Estimula inflam. / reacción f. tardía Estimula diferenciación de Th2 Estimula producción y activac. de eos

23. Basófilos: Respuesta celular tardía dentro de tejidos . Mediadores Basófilos Mastocitos Principales mediadores preformados en gránulos citoplásmicos Histamina, condroitín sulfato, proteasas neutras con bradiquininas, elastasa, catepsina, PBM, Charcot-Leyden, peroxidasa, carboxipeptidasa A Histamina, condroitín sulfato, proteasas neutras (Quimasa y/o tripsina) muchas hidrolasas ácidas, catepsina, PBM, peroxidasas, carboxipeptidasas Principales mediadores lipídicos producidos posterior a la activación apropiada Leucotrieno C4 Prostaglandina D2, Leucotrieno C4, Factor activador de plaquetas Citoquinas liberadas posterior a la activación apropiada IL-4, IL-13 TNF, MIP-1a, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, GM-CSF, MCP1 (Y probablemente más)

24. Eosinófilos: Incrementados en sangre y vías respiratorias. Estimulados por IL-5, también IL-3, GM-CSF. Muy relacionado con la hiperproducción de IgE. Fc є RI & Fc є RIIb (CD23). Están presentes 30 mins posterior al encuentro con el Ag.

25. Activación de fibroblastos Activación de mastocitos Quimiotáctico PAF Propiedades vasoactivas LCT4 MBP Prot catiónica del eosinófilo H2O2 Citotóxico

26. Neutrófilos: Enzimas citotóxicas y radicales libres de O2. Más activos en fase de respuesta tardía. Secretan substancias ciliostáticas. Llegan entre 30 min-1 hora al sitio. Tienen elastasas, colagenasas, gelatinasas. Se han encontrado en cortes histopatológicos post-mortem (estado asmático).

27. Inmunidad innata y asma TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR9 El epitelio de asmáticos es anormal: Incremento en la producción de mucina. Sobreactivación de factor- Ќ B, activador de la proteína 1 (AP-1) y otros factores de transcripción. “ Epitelio fisiológicamente estresado”

28. Linfocitos B Expresan CD 19 Tienen BCR que son inmunoglubulinas Reconocen antígenos a través de epítopos determinantes antigénicos

29. FUNCIONES DE INMUNOGLOBULINAS CLASE FUNCIÓN FC RECEPTOR INMUNOGLOBULINA IgD Forma BCR en células B. Ninguna IgM Forma BCR en células B, se une Niguna a patógenos y toxinas, activa com plemento. IgG(1-4) Directamente neutraliza toxinas,blo Actua como que la adhesión de patógenos. opsonina, activa fagocitos inhibe linfocitos a través CD32. IgA(1-2) Directamente neutraliza toxinas,blo quea adhesión de patógenos a sitios de mucosas . IgE Ninguna I Induce la degranulación de cel. Cebadas y basófilos ,prolonga la sobrevida de ce. cebadas ,facilita citotoxicidad contra parásitos. Rafeul A.Lymphocytes .JACI 2003: p 482

30. Y Y Y Reconocen FcR + Tipo I Reacción inmune IgE Antígeno Antígeno soluble Célula efectora Activación del mastocito. Ejemplo de reacción de hipersensibilidad Rinitis alergica, asma Anafilaxia Tipo II IgG Celula ó matriz asociado a antigeno Fagocitos, células nk Reconocen FcR + Anemia hemolitica Trombocitopenia autoinmune. Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Tipo III IgG Antígeno soluble Complejos inmune. Complemento. Enfermedad suero. Reacción Arthus.

31. Quimiocinas Citocinas Citotoxinas IFN  Th1 Th2 IL-4 IL-5 Eotaxina Citocinas Mediadores Inflamatorios IL-8 GM-CSF Citocinas Mediadores Inflamatorios Célula T citotóxica Tipo IV a IFN  TNF  , (Th1) Antígeno soluble presentado por célula ó estimulan directamente Linfocitos T Activación macrófago. Reacción a tuberculina Dermatitis contacto (con IV c) Tipo IV b IL-5, IL-4/IL-13 (Th2) Antígeno soluble presentado por célula ó estimulan directamente Linfocitos T Eosinofilos Asma cronica, exantema maculopapular con eosinofilia Tipo IV d IL-8, GM-CSF, célula T Antígeno soluble presentado por célula ó estimulan directamente Linfocitos T Neutrofilos Enfermedad Beh çet, AGEP Tipo IV c Perforinas/Granzimas B Antígeno soluble presentado por célula ó estimulan directamente Linfocitos T Células T Dermatitis contacto, exantema, maculopapular y buloso, hepatitis.

33. Hipersensibilidad tipo I

34. INMUNOGLOBULINA E

35. C  3 INTERACCIÓN Fc  RI-IgE IgE Fc  RI D1 D2 IgE SITIO ACTIVO SITIO ACTIVO D2 D1

36. ANTÍGENOS AMBIENTALES AEROALERGENOS PÓLENES ESPORAS DE HONGOS ÁCAROS CUCARACHAS EXCRETAS DE ANIMALES 15% ABEJA AVISPA VENENOS DE INSECTOS ALIMENTOS CACAHUATE PESCADO MARISCOS HUEVO LÁCTEOS FRESA MEDICAMENTOS PENICILINAS

37. ALERGENOS SON PROTEÍNAS Y MUCHOS TAMBIÉN ENZIMAS NO HAY DIFERENCIAS ESTRUCTURALES ENTRE ALERGENOS Y ANTÍGENOS MUCHOS SE HAN YA CARACTERIZADO: Der p 1, 2 Dermatophagoides pteronyssinus Fel d 1 Felis domesticus Amb a 1, 2, 3… Ambrosia artemisiifolia Hev b 1, 2, 3… Hevea brasiliensis Ara h 1, 2, 3 Arachis hypogaea

38. ÁCAROS CUCARACHAS CASPA DE ANIMALES DOMÉSTICOS PÓLENES ESPORAS DE HONGOS ALIMENTOS MEDICAMENTOS ASMA RINITIS DERMATITIS ATÓPICA URTICARIA ECCEMA ANGIOEDEMA CHOQUE ANAFILÁCTICO ALERGENOS Y ENFERMEDAD

39. PRUEBAS CUTÁNEAS POSITIVAS NIVELES ELEVADOS DE IgE ALERGIA Y GENÉTICA ATOPIA PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA PARA RESPONDER CON LA PRODUCCION DE IgE AL ESTÍMULO POR ANTÍGENOS (ALERGENOS) AMBIENTALES DE BAJA INMUNOGENICIDAD

40. 14q TCR 2q IL-1-RA IL-1 5q IL-3 IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 GM-CSF 12q IFN-  NOS MC-GF 5q  2 adrenérgico-R ALERGIA Y GENÉTICA 6q MHC-CLASE II TNF-  11q Fc  RI- 

41. ALERGIA Y AMBIENTE

43. Respuestas Inmediata y Tardía Horas a partir de la exposición c l íni ca 0 1 4 8 12 16 20 Inmediata tardía Exp a antígeno

44. Fase inmediata Los cambios vasculares se manifiestan por la formación de habones y eritema en 5 a 10 minutos y desaparece en menos de 1 hora Esta reacción depende de IgE y célula cebada

45. PRUEBAS CUTÁNEAS

46. Fase tardía La reacción sigue entre 2 y 4 horas Se caracteriza por la acumulación de leucocitos inflamatorios como neutrófilos , eosinófilos basófilos y linfocitos Th2 Alcanza su maximo en 24 horas

47. RESPUESTA ALÉRGICA REACCIÓN INMEDIATA M E D I A D O R E S IL-5 IL-4 IL-13 II Th2 CD4+ II CPA CP IgE B CC CC ALERGENO ALERGENO ALERGENO Eo REACCIÓN TARDÍA M E D I A D O R E S IL-5

48. Hipersensibilidad Tipo II

49. En la mayoria de los casos estos son autoanticuerpos o anticuerpos que producen reacciones cruzadas con el tejido propio son IgG o IgM Pueden causar daño mediante tres mecanismos principales: Citotoxicidad citoneutralización citoestimulación.

50. ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA RESPUESTA ACTIVA CRUZADA RESPUESTA ACTIVA CRUZADA TRANSFERENCIA PASIVA NATURAL TRANSFERENCIA PASIVA NATURAL TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL ORIGEN ORIGEN EJEMPLO EJEMPLO RESULTADO RESULTADO Anti-substancias de grupo sanguíneo Anti-substancias de grupo sanguíneo Anti-proteína M de Streptococcus pyogenes Anti-proteína M de Streptococcus pyogenes Anti-substancia Rh Anti-substancia Rh Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B) Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B) Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Fiebre reumática Fiebre reumática Eritroblastosis fetal Eritroblastosis fetal Reacción hemolítica postransfusional Reacción hemolítica postransfusional

51. Citotoxicidad Es el mas común en la hipersensibilidad tipo II El daño siempre es localizado en el sitio de la lesión.

52. Opzonizacion y fagocitosis citotoxico citotoxicidad por anticuerpos Ataque citotoxico apoptosis

53. Citotoxicidad por complemento IgM o IgG C1 C4 y C2 C4b- 2 a (C3 convertasa) C 3 C3a C3b Anafilatoxina C3b C5 C5a C5b Anafilatoxina C6 C7 C8 C9 MAC

56. Mecanismos Estimula producción de hormonas tiroideas Anticuerpo anti TSH Receptor de TSH Célula tiroidea músculo acetilcolina Anticuerpo Contra acetilcolina Inhibe la unión al ligando

58. Hipersensibilidad tipo III

59. Anticuerpos IgG e IgM , activan complemento y neutrofilos y participan en reacciones mediadas por inmunocomplejos, como resultado de una respuesta vigorosa en individuos geneticamente predispuestos en exposición a ciertos antígenos.

60. Mecanismo 3 Complejos inmunes Investigadores clínicos proponen que puede haber una estimulación dual Ig G ( y/o Ig M) e IgE. Pacientes altamente sensibilizados pueden sostener una reacción mediada por complejos inmune por 10 a 14 días después de la exposición a antígenos, y esta reacción retardada puede ser anunciado por una reacción inmediata clásica.

64. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 días Complemento Antígeno anticuerpo Anticuerpo libre Fiebre, vasculitis Artritis nefritis

65. Atrae PMN anafilatoxinas Complejo antígeno anticuerpo Agregación de plaquetas Activación de complemento Activación de macrófago Liberación de IL1 , FNT NO Liberación de enzimas proteolíticas Mediadores de mastocitos Microtrombos Libera aminas vasoactivas

69. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

70. Monocitos Reacción tipo IV a Activación Neutrofilos Reacción tipo IV d Activación Eosinofilos Reacción tipo IV b Células T citotóxicas CD4 y CD8 Reacción tipo IV c IV a: Reacción cutánea a tuberculina IV a + IV c: Dermatitis por contacto. Hepatitis por medicamentos. Exantema bulloso . IV b + IV c: Exantema maculopapular Enfermedad Churg-Strauss Asma crónica Enfermedad Beh çet Psoriasis IV d + IV c: Exantema Agudo pustuloso generalizado Reacción tuberculina Sarcoidosis Hepatitis Viral .

71. Citotoxicidad mediada por células Protección contra virus y células tumorales

72. IL-2 TNF-  IFN-  0 12 24 48 72 ANTÍGENO HORAS NÓDULO LINFÁTICO CL CD TH1 PG/LT RLO NO CITOCINAS QUIMIOCINAS TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 M T CD4 T CD4 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 TH1 M M

74. Artritis Reumatoide

75. Reacción Granulomatosa Son colecciones locales de células inflamatorias en los tejidos incluyendo macrófagos, histiocitos, así como linfocitos y celulas plasmaticas rodeados de tejido fibroso.

76. Reacción Granulomatosa Esta reacción son característicamente iniciada por linfocitos sensibilizados que reaccionan contra antígenos, pero puede ocurrir en respuesta a complejos antígeno anticuerpo pobremente catabolizables que persisten localmente

77. Tb

80. Reacción Granulomatosa Tuberculosis Lepra Beriliosis Asbestosis

81. Bibliografía Toxicology 158 (2001) 43–49 Adkinson. Middleton 7 edición (2008) Cap 13 Mendez. Alergia: Una enfermedad multisistémica (2008) Cap. 3 Gell. Inmunopatología (1970) Cap 7.

82. Bibliografía The Mount Sinai Journal of Medicine Vol 73 No. 5 Seo 2006 TRENDS in immunology Vol 24 No. 7 Julio 2003 The American Journal Of Pathology 1978