1. El documento describe diferentes mecanismos de toxicidad a nivel celular como la afectación de la estructura celular, la alteración de la función celular y la muerte celular. 2. Explica que la toxicidad puede ser reversible o irreversible y que los mecanismos incluyen la alquilación y arilación de biomoléculas. 3. También analiza procesos como las reacciones radicalarias y el estrés oxidativo que pueden generar metabolitos reactivos capaces de unirse de forma covalente a proteínas.

1. UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO
UTESA
ESCUELA DE MEDICINA
Nayeli Peña 2-18-4472
Phito Fouché 2-18-4122
Emmanuelle Louis 3-13-4898
Dolphy Terrero 2-18-5649
Roldyne Gedeon 1-18-4168
Phidinx Joseph 2-16-4377
Lounedia Dort 2-14-5544
Saberthamogerne 2-15-5169
Monica Cuevas 2-16-4354
GRUPO #06
MECANISMOS DE TOXICIDAD
Integrantes:

2. Mecanismos básicos de toxicidad.

3. Los efectos nocivos que se derivan de la unión de una sustancia química con las
biomoléculas pueden ser de dos clases:
A. Potencialmente reversibles, de carácter subletal, generalmente de tipo
funcional.
B. Irreversibles, normalmente letales para la célula, que se expresan como
alteraciones estructurales.

4. AFECTACIÓN DE LA ESTRUCTURA
CELULAR
 Los mecanismos tóxicos que lesionan la arquitectura celular pueden consistir
en alteraciones más o menos profundas de las estructuras proteicas que
conducen a destrucción total de la célula (causticación, necrosis), o
solamente de la membrana celular, lo que originará la salida de su contenido.
 La integridad celular no sólo se afecta por procesos destructivos más o menos
extensos, sino también por la absorción de xenobióticos o retención de
metabolitos o excretas que modifiquen la arquitectura, composición química
o características fisicoquímicas de la célula o de sus constituyentes.

5. Muerte celular
 Tradicionalmente, la muerte de la célula se ha denominado necrosis (del
griego necro, muerte), pero en los últimos años se utilizan también otros dos
términos: oncosis y apoptosis.
 El primero procede del griego onkos, hinchazón, y se ha propuesto en
sustitución del de necrosis para situaciones patológicas en que la principal
característica de la célula enferma es su inflamación o balonamiento, seguido
de formación de vesículas y estallido (Magno y Joris, 1995).
 El segundo se aplica a la muerte destinada al recambio celular fisiológico, que
elimina las células dañadas, precancerosas o en número excesivo (como un
antónimo de mitosis).

6.  La necrosis es un fenómeno pasivo; no está programada genéticamente. Se
inicia por un aumento de la permeabilidad de la membrana celular, que se
traduce en entrada de agua e iones acompañada de disminución de la
capacidad para bombear iones, lo que lleva a hinchazón y posibilidad de
rotura.
 En contraste con la necrosis, la apoptosis es un fenómeno activo que supone
la activación de determinados genes («genes de muerte») cuya expresión da
lugar a la síntesis de varias proteínas que pueden actuar bien como
reguladores de la transcripción y frenando la proliferación celular o bien
como activadores de enzimas proteolíticas (endonucleasas, caspasas,
topoisomerasas, transglutaminasas, etc.), que alteran o fragmentan proteínas
y ADN.

7.  Las enzimas que parecen jugar el papel principal en la apoptosis son las
proteasas denominadas caspasas; otras proteasas diferentes que también
participan en la apoptosis son las calpaínas (que fueron las primeras enzimas
reconocidas como implicadas), catepsinas, granzimas, serina-proteasas,
proteasosomas, etc.
 Otra enzima que participa en estos procesos es la topoisomerasa, capaz de
cortar una o dos hebras del ADN, lo que permite un giro o relajación
transitoria de la doble hélice que favorece el acceso a la información
genética; ello da lugar a una sobreexpresión de las caspasas y otras proteínas
con inducción de la apoptosis.

8. ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN CELULAR
Pueden resumirse en tres
1. Modificaciones de la permeabilidad de la membrana, que no sólo afectarán la
entrada y salida de nutrientes, fármacos y excretas, sino también las de los
iones Na, K y Ca, responsables de los fenómenos de polarización y
despolarización de la membrana y, en definitiva, de la transmisión eléctrica
del impulso nervioso.
2. Modificación de la actividad enzimática, por afectación de una enzima o
sistema enzimático (coenzima, etc.) con alteración de los procesos
respiratorios, energéticos, nerviosos, catabólicos etc., en que aquélla
interviniere.

9. Aparte de las sustancias desproteinizantes, que también lesionan la estructura
proteica de las enzimas, los principales tóxicos enzimaticos son:
I. Moléculas orgánicas que por su estereoisomería bloquean los lugares activos de la
enzima.
II. Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles (-SH) enzimáticos.
III. Sustancias que se copulan con los elementos metálicos indispensables para la
función enzimática, como Mg, Mn, Fe, Cu, Se.

10. 3. Modificaciones de la reproducción (sea de la célula o del individuo) como
consecuencia de la acción del tóxico sobre:
 El material no genético, provocando alteraciones epigenéticas o citotóxicas
que afectan la propia división celular (mitosis), con lo que se interrumpe la
distribución de cromátidas.
 El material genético (ácidos nucleicos) y consecuentemente a la síntesis de
proteína, y puede dar lugar a:
I. Alteraciones transmisibles a la descendencia si se afecta el ADN en las células
germinales (mutagénesis, teratogénesis).
II. Alteraciones no transmisibles a la descendencia si se afecta el ADN de las células
somáticas (teratogénesis, cancerogénesis), o el ARN o la transcripción en la
síntesis de proteínas (cancerogénesis, teratogénesis u otras).

11. CLASES DE MECANISMOS
A. MECANISMOS DE TOXICIDAD MEDIADOS POR RECEPTORES O DIANAS
ESPECÍFICAS.
B. MECANISMOS DE TOXICIDAD NO MEDIADOS POR RECEPTORES.
C. MECANISMOS MIXTOS.

12. Causticación
La causticación supone una desorganización de los componentes tisulares. Básicamente
es una quemadura química, muy diferente de la térmica, producida en el lugar de
contacto del tóxico con el tejido orgánico, tanto en piel, mucosas externas y en vías
digestivas y respiratorias, así como en riñón, médula espinal, nervio óptico, etc., donde
llegan o se concentran determinados xenobióticos o se originan metabolitos para los
que resultan especialmente sensibles los tejidos locales (fenol, formol, tricloroacético,
etc.).

13.  Los agentes cáusticos son sustancias productoras de pH ácido o básico distante del fisiológico, o bien oxidantes o
deshidratantes, disoluciones de algunos cationes orgánicos o inorgánicos, aniones aromáticos (como el ácido
salicílico), detergentes catiónicos, etc., que destruyen o al menos desorganizan la arquitectura celular al
desnaturalizar las proteínas.
 Se denomina desnaturalización al efecto de los agentes físicos o químicos que alteran la estructura de la molécula
proteica sin romperla, es decir, sin proteolisis, que puede ser un paso posterior.

14. . Establecimiento de uniones químicas
persistentes entre el xenobiótico y las
macromoléculas biológicas: alquilación y arilación
En general, la unión de un fármaco con sus receptores es altamente reversible, lo que favorece la
caducidad de la acción y la intervención de los antagonistas. Ello indica que las fuerzas de unión
xenobiótico-receptor son bastante débiles del tipo de puentes de hidrógeno, dipolo-dipolo o
interacciones de dispersión.
En algunos casos se ha mostrado un mecanismo de transferencia de carga, mediante la cesión parcial
de un electrón por parte de un xenobiótico a la biomolécula. De esta manera se altera la actividad
biológica de la misma o se modifica el comportamiento químico de las moléculas implicadas, lo que
puede dar lugar al establecimiento de otros tipos de enlaces. Parece que mecanismos de esta clase
intervienen en la acción de compuestos alucinógenos, como la LSD, hidrocarburos carcinógenas,
anestésicos locales, antipsicóticos tipo fenotiazinas, etc.

15. Pero las modificaciones más importantes de los receptores se producen cuando el
xenobiótico establece con ellos uniones químicas mediante enlaces covalentes.
Entonces, mediante el sistema de compartir dos electrones, que proporciona máxima
energía a la unión, ésta adquiere un carácter generalmente irreversible; supone todos
aquellos casos en los que las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o
arilación, según que el reactivo sea lineal o cíclico, muy frecuentes en procesos tóxicos
en los que homólogos naturales son sustituidos por xenobióticos que se fijan
fuertemente.

16.  El tipo de éstas es determinado por el tamaño molecular, la densidad de carga y el
grado de polarización del electrófilo. Un electrófilo con elevada carga positiva,
como los iones de alquilcarbonio, se denomina «duro», mientras que los que tienen
una carga positiva baja, como las quinonas o la acrilamida, se denominan «blandos».
Las moléculas electrófilas poseen centros con baja densidad
electrónica, por lo que preferentemente se unen a otras moléculas
con centros de alta densidad electrónica, que son las nucleófilas.

17.  De la misma manera, un nucleófilo
duro posee alta electronegatividad,
como el oxígeno de las bases de
ADN, mientras que un nucleófilo
blando tiene baja
electronegatividad, como los grupos
-SH. De esta forma, un electrófilo
duro reacciona preferentemente con
nucleófilos duros.
 Los compuestos nucleófilos
más frecuentes y
destoxicantes son el agua,
el glutatión y las proteínas,
aunque la alquilación o
arilación de estas suele ir
unida a toxicidad.

18. Los factores que determinan el ataque de una proteína por un metabolito
reactivo son:
1. La reactividad del metabolito.
2. La concentración del reactivo.
3. La presencia local de mecanismos defensivos antielectrófilos.

19.  Los principales procesos que
originan metabolitos reactivos
son:
 a) reacciones radicalarias y
estrés oxidativo,
 b) reactivos de óxido nítrico,
 e)alteración de la homeostasis
del calcio,
 d) liberación de tioles
reactivos.

20. Reacciones radicalarias
 Por definición, un radical libre (R•) es la especie química que posee uno o
más electrones desapareados o desacoplados en un orbital atómico o
molecular, por lo que puede tener carga positiva, negativa o neutra; el spin
del electrón desapareado origina el momento magnético del radical, que se
comporta como paramagnético (es atraído o repelido por los imanes) y puede
ser detectado por la espectrometría de resonancia magnética del spin del
electrón (ESR). Son extraordinariamente reactivos, aunque pueden
estabilizarse por resonancia del electrón.

21. Los procesos de producción de
radicales libres, son:
 a. Termolisis de enlaces inusualmente débiles.
 b. Radiolisis, por radiaciones ionizantes.
 c. Fotolisis o fotodisociación.
 d. Oxidantes (Ozono, singlete de oxigeno, oxido de nitrogeno).
 e. Iones de metales de transición (hierro, cobre, manganeso,
cromo, níquel, etc.)
 f. Mecanismos enzimáticos, fundamentalmente dentro de los
procesos redox respiratorios, en los que xenobióticos se
transforman en radicales libres.
 g. Sustancias diversas, como asbestos, resinas,humo del tabaco,
etc

22. Una reacción radicalaria consta de varias fases o
etapas:
Fase de
iniciación
Fase de
propagación.
Fase de
terminación.

23. Propiedades de los radicales libres
1. Paramagnetismo: el electrón
desapareado les
confiere susceptibilidad magnética,
que les permite ser determinados por
técnica de espectroscopía
de resonancia del spin del electrón
(ESR)
2. Adición a dobles enlaces, y
formación de radicales libres
secundarios y, a su vez, de
reaccio_x0002_ nes en cadena, a
partir de anillos aromáticos, lípidos,
proteínas y ácidos nucleicos.
Reactividad con
grupos nucleófilos (aminas, tioles,
etc.).
3. Abstracción de átomos de hidrógeno
de biomoléculas.
4. Formación de dímeros y polímeros
R•
+ R• → R – R
o bien; actuando sobre monómeros:
ROOH → RO• + OH
RO• +M → RO – M•
5. Formación de moléculas oxidadas y
especies
de oxígeno activo.

24.  Por su interés biológico, destaca la capacidad oxidante de los radicales
libres sobre los lípidos celulares, y especialmente sobre los ácidos grasos
insatura dos. Así, sobre el ácido linoleico (9,12-octadecanoico)
el grupo hidroperoxilo se puede unir al azar a cualquier carbono del 8 al 14,
originando desplazamiento de los dobles enlaces y producción de un puente
de peróxido, y posterior rotura de la molécula con liberación de
malonildialdehído (MDA).

25. Radicales libres en el medio biológico
En la respiración celular el
oxígeno no oxida directamente a
los sustratos, sino que de éstos, y
por acción de las enzimas
deshidrogenasas situadas en la
cara interna de la membrana de
las mitocondrias, se separan
electrones, en forma dehidrógeno,
que reducen al oxígeno molecular.
En el proceso intervienen las
coenzimas transportadoras de
electrones. Igual ocurre en las
biotransformaciones oxidativas,
con participación del cit-P-450.

26. Estrés oxidativo
 El estrés oxidativo
se puede definir como una
situación de desequilibrio entre
la producción de moléculas
oxidantes frente a la presencia
de antioxidantes, a favor de
los primeros; actúa no sólo en
procesos de oxidación-
reducción, sino también en
señales de regulación y
transducción en la expresión de
genes a través de mecanismos
redox.
Ejemplo: el DMNQ, las
endoquinasas, las citoquinasa
proinflamatorias, el factor
tumoral alfa, el ROS, LAS
CATALAS, EL GS-Px

27. Los procesos oxidativos también dan
lugar a compuestos electrófilos,
alquilantes o arilantes,cuya
reactividad sobre los elementos
nucleófilos celulares puede ser
contrarrestada por agentes
reductores, antioxidantes (vitaminas
E y C, N-ace_x0002_ tilcisteína), o
quelantes del hierro
(desferroxiamina),
pero también puede ser
incrementada por los inhibidores del
sistema
glutatiónreductasa/peroxidasa o por
déficit de selenio. Un compuesto
orgánico de éste (el ebselen)
también protege a los compuestos
nucleófilos de las especies oxidantes.

28. Compuestos reactivos de azufre
Durante los proceso de
biotransformación de
compuestos con azufre,
pueden generarse moléculas
reactivas, unas oxidadas y
otras reducidas. Por
oxidación de tioalcoholes o
mercaptanos, de fórmula
general R-SH. Liberación de
tioles (-SH) a partir de
glutatión, por transtiolación.

29. Alteración de la homeostasis
del calcio
la alteración de las proteínas que regulan el calcio intracelular es
el
eslabón entre los mecanismos alquilantes o los oxidantes con la
muerte celular. Se acepta que la concentración de calcio en
elcitosol regula diversas funciones celulares; a su vez esta
concentración, que es extraordinariamente más baja que la del
plasma, es regulada por tres mecanismos:
a) entrada y salida de iones calcio(Ca++) en la célula a través de la
membrana plasmática, con intervención de la bomba de calcio;
b)captación de Ca+ por el retículo endoplásmico, y
c)captación por las mitocondrias.

30. En esta situación, el Ca++
citosólico activa a distintas
enzimas proteasas y
fosfolipasas que participan
directamente en la muerte
celular. Entre las proteasas
activables por el calcio
destacaremos la endonucleasa,
que fragmenta al ADN, la
calmodulina, la proteinquinasa
etc.

31. los mecanismos de toxicidad
generalmente incluyen más de un
acontecimiento
bioquímico o molecular
La necrosis, la oncosis y la apoptosis son
el
«punto final» o «punto sin retorno» de
la lesión
celular
La necrosis es «muerte pasiva
accidental»
tiene 2 fases (inicial y progresion del
daño)
Sus mecanismos son: estrés oxidativo,
lesión
mitocondrial, depleción de ATP,
activación de proteasas dependientes de
Ca2+, de fosfolipasas y de
endonucleasas
La apoptosis supone un proceso
altamente
organizado que incluye la activación de
genes.

32. En
la
apoptosis
se
describen
los
siguientes
pasos:
Ciertos receptores de membrana, de las
superfamilias TNF,
DR, etc., que poseen un dominio extracelular rico
en cisteína la cual experimentan una transduccion
Las mitocondrias liberan factores de activación.
Las caspasas inician, propagan y ejecutan
la apoptosis.
El proceso puede ser controlado por otros
factores como las proteínas Bcl-2

33. Defensa
celular
contra el
estrés
Ante la acción
de agentes que
induzcan estrés
la célula trata
de activar unos
mecanismos
defensivos o de
respuesta al
estrés
síntesis de
determinadas
proteínas hps
Las hps comaten
el estres y lo
limiten .

34. Mecanismos inmunitarios
El sistema inmunitario, a diferencia
de otros sistemas orgánicos del
cuerpo, no esta confinando en uno o
varios órganos, sino que esta
distribuido a lo largo del cuerpo en
multitud de órganos linfáticos,
existen órganos linfáticos primarios,
como la medula ósea y el timo, y
órganos linfáticos secundarios, como
los nódulos o ganglios linfáticos como
el bazo y el hígado.

35. El sistema inmunitario
Este realiza una misión defensiva del
individuo mediante la identificación
de estructuras propias y detección de
las extrañas contra las que reaciona.
Esta defensa tiene dos modalidades,
una natural, innata de carácter
inespecífico, y otras adquiridas,
especificas al agente que la provoca,
cuyos estímulos sucesivos
incrementan la respuesta.

36. Los xenobióticos:
Son capaces de modular la función del sistema
inmunitario de tres formas diferentes:
a) Pueden bloquearlo, en lo que denominamos
inmunodepresión e inmunosupresión
b) Pueden estimularlo, provocando la
hipersensibilidad o alergia
c) Pueden distorcionarlo originando la
autoinmunidad o reacciones contra el propio
cuerpo

37. Medula ósea:
es el órgano de producción de los
linfocitos a partir de las células
pluripotentes, y en ella se produce la
maduración de los linfocitos B; los
linfocitos T maduran y se diferencian
en el timo. El bazo y los ganglios
linfáticos (incluidos los presentes en
intestino, pulmón y piel) son órganos
secundarios de diferenciación.

38. Linfocitos:
Los linfocitos NK intervienen también
en la inmunidad innata, y se les
considera un eslabón entre los sistemas
inflamatorio e inmunitario.
Los linfocitos T activados secretan
también citocinas (interleucinas),
polipétidos que transportan señales
entre células y que, a su vez, estimulan
la reproducción clonal de los linfocitos
T y el aumento de eosinófilos, y están
presentes en las enfermedades
autoinmunitarias.

39. Citoquinas:
son pequeñas moléculas de
polipéptidos que intercambian
información dentro de la misma
célula, a otra célula próxima o a
células situadas a cierta
distancia, y sus funciones son
quimiotáxicas y reguladoras; se
sintetizan no sólo dentro del
sistema inmunitario, sino
también en otros tejidos.

40. TOXICIDAD SELECTIVA
 El concepto de Toxicidad selectiva alude a las diferentes respuestas de las
distintas estructuras celulares a los agentes químicos. Refleja una capacidad
del tóxico para actuar selectivamente sobre las diferentes células.
Esta teoría procede de los conceptos de Ehrlich sobre los grupos «toxóforos»
(zona activa del tóxico que se une a un receptor), modificados por Albert, Ariens y
otros.
El fenómeno de toxicidad selectiva exige, al menos, dos condiciones básicas:
A) Existencia de órganos diana susceptibles al tóxico (receptores).
B) Existencia de mecanismos que modifiquen las concentraciones del agente en
forma activa, en la proximidad de los lugares efectores.

41.  Estos mecanismos han de modificar la molécula para originar un producto más
tóxico, o liberarlo de su unión con las proteínas transportadoras.
 Además, la cuantía del efecto no sólo dependerá del número de receptores
afectados, sino, muy especialmente, de la velocidad o intensidad con que esto
ocurra.
 En contraste con la acción de los agentes cáusticos, el resto de las sustancias
químicas producen una acción suficientemente selectiva capaz de originar
trastornos en lugares biológicos específicos, a concentraciones muy por debajo
de las precisas para verificar la destrucción celular.
 Esto supone que en los componentes celulares, o en sus membranas, existen
unos lugares u órganos diana o receptores capaces de reaccionar
selectivamente.

42. Los receptores
El concepto de receptor fue introducido por Langley (1905) para designar un factor de
reconocimiento y anclaje de un efector (fármaco) cuya unión origina un efecto
biológico.
Posteriormente, los efectores se han denominado ligandos o agonistas y se estima
que un auténtico receptor debe poseer las siguientes características:

43. a) Especificidad: que significa no sólo que cada receptor debe tener afinidad por un
tipo de ligando, sino también que el efecto biológico que se genera con esta unión
debe ser idéntico para cada pareja.
Sin embargo, la especificidad no es absoluta, porque al aumentar la dosis de efector
este puede unirse a otras dianas y provocar efectos secundarios. Pero la
especificidad es tal que les permite distinguir, y responder o no, a los diferentes
isómeros de un compuesto, mediante mecanismos basados en la presencia en éstos
de carbonos asimétricos y en la distribución espacial de los constituyentes de la
molécula (estereoselectividad).

44.  b) Reversibilidad: la unión ligando-receptor puede ser transitoria, es decir, disociable y capaz de
liberar al receptor en su estado primitivo, con capacidad para uniones posteriores. La
reversibilidad es propia de la acción benéfica de los medicamentos; cuando la unión es
irreversible suelen producirse efectos tóxicos.

c) Saturabilidad: al existir un número finito de receptores, éstos pueden saturarse con la llegada
del fármaco, por lo que la curva dosis-efecto no es lineal ni única. Se han propuesto numerosas
definiciones de los receptores; la más concreta los describe como macromoléculas diferenciadas
cuya interacción con un fármaco da lugar a un efecto biológico.

45. • La intensidad de dicho efecto depende del número de receptores afectados, que es función tanto
de su abundancia como de la cantidad de sustancia, en forma activa, que llegue hasta ellos.
• En los distintos tejidos del organismo hay diferente densidad de cada tipo de receptor, lo que
explica que un mismo ligando produzca mayor efecto en unos tejidos que en otros. Los receptores
más importantes son proteínas, en forma de enzimas, porciones de membrana muy
especializadas, constituyentes de canales iónicos, etc. Desde la década de 1970, el conocimiento
sobre los receptores ha crecido extraordinariamente sobre todo por la aplicación de los nuevos
métodos de biología molecular y, especialmente por la clonación .
• A veces los investigadores se han encontrado con «receptores inesperados» (como lo fue el de
los cannabinoides), o los que recibieron el nombre de «receptores huérfanos» cuya función
fisiológica se desconoce.

46. • Algunos receptores están acoplados a las proteínas G (estas proteínas, así llamadas por su
interacción con los nucleótidos de guanina, están ancladas por el interior de la membrana y son
capaces de interactuar sobre diferentes receptores, principalmente las enzimas adenilatociclasa
y fosfolipasa C y los canales de sodio y potasio; realizan un importante papel en la transducción
de señales) y participan en numerosos procesos hormonales y de transmisión nerviosa; otros
están ligados a determinadas enzimas, como las quinasas.
• Los llamados receptores nucleares se encuentran realmente en el citosol, pero influyen sobre el
ADN del núcleo a través de proteínas translocadoras que se unen a los llamados fragmentos
sensibles del ADN lo que conduce a una alteración en la síntesis de proteínas; ejemplos de
receptores nucleares los tenemos en los receptores Ahr de los hidrocarburos aromáticos, que se
verán inmediatamente, y los PPAR, receptores activados por los proliferadores de peroxisomas
(véase Hepatopatías tóxicas).

47. Transmisión de señales celulares. Clases de
receptores
 El sistema de señales precisa de tres componentes básicos. Un estímulo que,
para ser percibido, requiere un sensor o receptor, acoplado a un efector, en lo
que se llama sistema de transducción de señales o cascadas, que
ordinariamente no son lineares sino ramificados o interconectados en
diferentes direcciones. Los xenobióticos pueden activar o inhibir los sistemas
fisiológicos de señales, causando trastornos o toxicidad.
 Un receptor recibe continuamente numerosas señales, pero debe elegir las
convenientes e ignorar las inconvenientes. La alteración de las señales
fisiológicas conduce a efectos tóxicos como interrupción del ciclo celular,
apoptosis, disregulación de la proliferación celular o neoplasia.

48. Hay varios tipos de receptores unidos a las
membranas celulares y receptores solubles,
presentes en el citosol o en el núcleo.
Receptores de membrana
 Entre ellos citaremos a los siguientes:
 1. Receptor acoplado a la proteína G (así llamada por la participación en la
interacción de nucleótidos de guanina, constituyen una superfamilia que
puede activar numerosos canales o enzimas.
 2. Receptores unidos a quinasas. Estos receptores desencadenan cascadas de
quinasas, que terminan alterando la transcripción de genes, tras su iniciación
por factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, lipolipolisacáridos
bacterianos, especies reactivas de oxígeno (ROS), etc. que, en conjunto,
reciben el nombre de factores de estrés, que incluye a numerosos
xenobióticos.
 3. Ligandos de canales iónicos, que modifican la permeabilidad al
correspondiente ion.

49. Receptores solubles o nucleares
 Hay unos receptores intracelulares de gran afinidad, disueltos en el citosol en
una forma inactiva, que, a través de una serie de pasos de transmisión de
señales, llegan a actuar sobre el ADN.
 La unión fármaco-receptor se produce por diferentes clases de enlace
químico; normalmente se inicia con uno o varios enlaces iónicos, y después se
refuerza con otros enlaces accesorios.
 Todos los fármacos, y por tanto los tóxicos, capaces de producir un efecto al
unirse a receptores, por lo que reciben el nombre de agonistas, deben poseer
dos cualidades:
1. Afinidad con el receptor, que les lleve a unirse al mismo.
2. Eficacia, también conocida como actividad intrínseca.

50.  La estimulación continuada o muy repetida de determinados receptores da lugar
a una desensibilización o taquifilaxia, o tolerancia de los mismos, así
denominadas según el tiempo necesario para ello, de menos a más. Esta pérdida
de función puede deberse a varias causas, como son:
1. Alteraciones de los receptores, bien porque se les produzca un cambio en su
configuración, bien porque experimenten una fosforilación estable, mecanismo
que inicia la intervención de los segundos mensajeros, etc.
2. Modificación de la estructura del receptor a consecuencia de una alteración de
la expresión génica inducida por el xenobiótico.
3. Pérdida o disminución del número de receptores, lesionados o necrosados por la
estimulación abusiva, que suelen ser reabsorbidos al interior de la célula por
endocitosis.
4. Agotamiento de las reservas de mediadores, como ocurre tras el abuso de
anfetamínicos, en que se vacían los depósitos de las aminas neurotransmisoras.

51. Relación estructura-actividad
En el año 1868 Crum- Brown y Fraser de la universidad de edimburgo se
preocupaban por encuentrar Una relacion entre la estructura quimica de las
sustancias y su actividad farmacologia y toxica.

52. Las investigaciones en este sentido han sido profusas y poco definidas a
causa de diversos motivos :
1) no se encuentra correspondencia entre las propiedades fisicoquímicas
de algunas sustancias y su comportamiento en el medio biológico.
2) en muchas ocasiones la actividad que se estudia se debe a un
metabolito de la sustancia en cuestion y la producción de aquel se puede
depender de numerosas variables.

53. La denomina paradoja estructural que se presenta entre sustancias con
esqueleto quimico parecido pero con actividades y toxicidables muy
diferentes como por ejemplos distintas fenotiazinas entre las que hay
unas con actividad antipsicotica (clorpromocina)antihistamica,
antiespamodica etc...
Influencia de factores farmacocineticos o toxicocineticos variables de
una sustancia a otra de manera fijacion - receptor a tejidos inertes y
eliminacion etc...

54. RELACIONES CUANTITATIVAS (QSAR)
 Hacia principios de 1960, Corwen Hansch desarrolló una metodología con
aplicación de computadoras para el estudio de lo que fue conocido como
«relaciones cuantitativas estructura-actividad» (QSAR).
 Este método asigna parámetros a los grupos químicos, de forma que puede
valorarse (al modificar la estructura química de una sustancia) la contribución
de cada grupo a la actividad del fármaco.
 Los parámetros más empleados son los de carácter electrónico, estérico y de
solubilidad, y existen tablas con los valores de estos parámetros para
numerosos grupos funcionales que pueden actuar como sustituyentes en la
estructura básica del compuesto.

55.  Estos métodos computarizados son aplicables al tratamiento de los datos
toxicológicos, toxicocinéticos e incluso de la biotransformación de los
xenobióticos

56. Parámetros electrónicos
 Se utilizan para medir la capacidad para donar o para captar electrones;
cuando la densidad electrónica de un grupo disminuye, será objeto de más
fuerte atracción electrostática por el receptor.
 Hammet estableció en 1940 que un grupo capta- dor de electrones unido al
anillo aromático del ácido benzoico incrementa la fuerza ácida del grupo
carboxilo, y cuanto mayor sea el poder de captación de electrones, mayor
será el incremento de la acidez.

57. Parámetros de sustituciones estéricas
 Consisten en la medida del tamaño o del volumen del grupo sustituyente y su
influencia sobre la perfección del contacto xenobiótico-receptor, tratando de
obtener una información tridimensional y su relación con el efecto.

58. Parámetro de la mínima diferencia
estérica (MSD)
Se determina, superponiendo las fórmulas de los compuestos que se
comparan y se señalan Las partes que no se solapan, de acuerdo con
las
siguientes reglas:
 Se ignoran los átomos de hidrógeno.
 Se asignan los siguientes valores a los elementos que sobresalen,
según la posición en el sistema periódico.
Piperidina pirrolidina Indol

59. Los grupos químicos son generalmente asimétricos, el radio de Vander Waals depende del eje de la
molécula sobre el que se mide,
se definen tres radios: el menor, el mayor y el que mide la distancia que sobresale desde el volumen
de la molécula madre.
Coeficiente de partición
Los coeficientes de partición o de reparto(p)
son constantes de equilibrio y, por tanto, están relacionados logarítmicamente con la energía libre.
Una vez obtenidos los coeficientes de partición en sistemas n-octanol-agua del compuesto no
sustituido H y del sustituido X, se tiene
La constante de Hansch: π= log (Px/PH)

60. Valores cromatográficos
• El término parámetro se emplea para referirse a una cantidad que
toma diferentes valores y caracteriza a un proceso, operación o
resultado.
• Los parámetros cromatográficos nos permiten tabular y comunicar
los datos con mayor facilidad.
RELACIONES BIOLÓGICAS
Las primeras relaciones entre actividad biológica y energía libre
fueron encontradas por Ferguson
al notar en la literatura que el logaritmo de las concentraciones
tóxicas de la serie de alcoholes alifáticos normales varía con el
número de átomos de carbono y está relacionado con la energía
libre o actividad termodinámica.

61. La teoría termodinámica de Ferguson es aplicable a anestésicos muy variados y a la
actividad antimicrobiana de los fenoles, pero no en relación con las series homólogas,
según hemos visto, habría que aplicar un factor de sobresaturación.
Habría que aplicar un factor de sobresaturación. Hansch y Fujita propusieron varias
modificaciones a la teoría de Ferguson y un sistema de análisis matemático
demostrativo de que el efecto Ferguson es cierto en la parte izquierda de la parábola
antes referida, en que la relación es aproximadamente rectilínea, pero que falla al
progresar la serie homóloga.
Mediante el estudio informatizado de estas teorías se está logrando la aproximación
teórica al conocimiento de las actividades farmacológicas y tóxicas de los compuestos
químicos, en términos cuantitativos, para lo que se proponen continuamente nuevos
programas informatizados con la pretensión de obtener cada vez mejores
conclusiones de la comparación de los distintos parámetros.