2. Toxicodinamia
Estudio de mecanismos o eventos
moleculares asociados a las acciones
tóxicas que originan alteraciones
bioquímicas y fisiopatológicas a
nivel celular y que condicionan
efectos tóxicos
3. Importancia del estudio de los
mecanismos de toxicidad
Comprender alteraciones a nivel bioquímico
Proponer tratamientos adecuados para las
intoxicaciones
Estudiar desarrollo y uso de antídotos
Desarrollar biomarcadores de respuesta
tóxica
Aplicar pruebas diagnósticas
Establecer límites disponibles de exposición
4. MECANISMOS DE TOXICIDAD
Procesos de acción tóxica:
1. Afectación de la integridad de la estructura celular
2. Afectación de la función celular
estructura celular función celular
Efectos nocivos:
1. Reversibles, subletales, generalmente funcionales
2. Irreversibles, frecuentemente letales, modificaciones
estructurales
¿Punto de no retorno?
5. Afectación de la estructura celular
1. Destrucción total
2. Alteración de membrana celular
3. Alteración organelos celulares:
Retículo endoplásmico, mitocondrias,
ribosomas, lisosomas, cito esqueleto,
ADN.
6. MUERTE CELULAR
Oncosis (onkos): situaciones patológicas,
inflamación o balonamiento, formación de
vesículas y estallido (radiaciones,
hipertermia, citotóxicos)
Apoptosis: muerte celular por un proceso
activo, controlado genéticamente, que
elimina células dañadas o no necesarias.
Modificación del ADN nuclear, cambios en
la estructura sin respuesta inflamatoria
(programada o inducida)
7. Apoptosis
Muerte celular por proceso activo (consume energía)
Control genético
Elimina células no necesarias o dañadas
Mecanismo de respuesta biológica cuando la célula percibe
conflicto
Origen lesión o modificación del ADN nuclear
cambios estructurales
fragmentación celular
no respuesta inflamatoria
Inducible, formación de cuerpos apoptóticos
Agentes: dioxinas, corticoides, 2,3 dimetil 1,4 naftoquinona,
butilestaño, dicloroetileno, tioacetamida, dimetilnitrosamina
8. Activación de genes (de muerte)
Expresión y síntesis de proteínas
reguladoras de la transcripción
Activación enzimas proteolíticas
(endonucleasas, caspasas,
topoisomerasas)
Alteración y/o fragmentación
Proteínas y ADN
10. Oncosis/Necrosis
Aumento permeabilidad membrana
Entrada agua e iones
Ca2+ en citosol
Activación de fosfolipasas
Degradación de fosfolípidos
Rotura de membrana
Fragmentación de organelos
Inducción de respuesta inflamatoria
Proceso pasivo
11. Formas de muerte celular
Causa Denominación Mecanismo Agentes
Genética
(Natural)
Apoptosis Endonucleasas
ADN
Dioxinas
Corticoides
T- Butilestaño
Tóxica Oncosis Peroxidación
GSH
ATP
Ca2+
Ruptura de
membranas y
citoesqueleto
CCl4
Quinonas
Peróxidos
Paraquat
Cistamina
12. Diferencias entre apoptosis y oncosis/necrosis
Variable Apoptosis Necrosis/Oncosis
Origen Programación genética Accidental
Especificidad celular Sí No
Proceso Activo, consume energía Pasivo
Tamaño celular Disminuye, condensación del
núcleo
Aumenta, balonamiento
Membrana plasmática Se conserva, aparecen vesículas Se desintegra
Organelos Se conservan Se desintegran
Cromatina Se agrega a membrana Flocula
ADN Fragmentación a nucleosomas Roturas al azar
Cuerpos apoptósicos Se forman No, lisis total
13. Alteraciones de la función celular
Modificaciones de la permeabilidad de
membrana
Modificación de la actividad enzimática
Modificaciones de la reproducción
Afectación de los mecanismos plásticos
Afectación de los mecanismos energéticos
14. Modificaciones sobre la actividad enzimática
Inhibición:
- Moléculas orgánicas (estereoisómeros): SOF
- Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles
enzimáticos (tiolprivos) : As, Hg, Cu, Ag, Mn, Pb
- Sustancias que se copulan con elementos metálicos
indispensables para la función enzimática (Mg, Mn, Fe, Cu,
Se) los metalprivos: CO, CHN, SH2 que inactivan
citocromos respiratorios, SOD, GSH reductasa
(protectores de la peroxidación lipídica)
Activación
Inducción
15.
16. Modificaciones sobre la actividad
enzimática
Aumento de la actividad
1. Activación de protoenzimas
- hidrólisis (proteasas, fosfatasas, fosfolipasas)
- fosforilación (fosforilasas, quinasas)
2. Activación aloestérica
- cambios conformacionales (iones metálicos, tioles,
radiaciones)
- proteínas reguladoras (calcio-calmodulina)
- por mediadores sobre quinasas (calcio, AMPc, GMPc,
proteína G)
- inducción enzimática
- secreción
17. Modificaciones de la reproducción
Tóxico
División celular Material
genético
Alteraciones trasmisibles a la descendencia si afecta
ADN células germinales mutagénesis,
teratogénesis
Alteraciones no trasmisibles a la descendencia si
afecta:
ADN células somáticas teratogénesis,
cancerogénesis
18. Afectación de los mecanismos
energéticos
Alteraciones con el transporte de
oxígeno: CO, nitritos
Desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa: As, CN-, nitrofenoles
Inhibición del transporte de electrones:
actinomicina A
Inhibición del metabolismo de los
carbohidratos: fluoroacetato
19. Clases de mecanismos
Mecanismos mediados por receptores:
acción específica
Mecanismos no mediados por receptores:
acciones específicas e inespecíficas
Procesos desencadenados por reacciones
inmunitarias
(mecanismos mediados y no por receptores,
con acciones específicas e inespecíficas)
20. Mecanismos no mediados por receptores
1. Acciones específicas:
Interacción con moléculas pequeñas e iones
con formación de quelatos
Sustitución de constituyentes celulares por
xenobióticos: K/Li, Cl/Br, Ca/Pb,
fosfolípidos/lípidos extraños.
Suplantación de metabolitos por
antimetabolitos que dan productos o funciones
erróneas (análogos de bases
púricas/pirimidínicas o de aminoácidos)
21. Mecanismos no mediados por receptores
2. Alteraciones inespecíficas reversibles:
Alteraciones de permeabilidad membrana celular:
Interacciones físico químicas
Disolución de componentes Modificación de
fluidez
Desorganización de micelas Tesaurismosis
Etanol, anestésicos generales volátiles,anestésicos
locales tensioactivos, antimicrobianos, disolventes
orgánicos, aminas cuaternarias, compuestos
lipofílicos, ácidos tánicos, dicromatos, percloratos,
22. Mecanismos no mediados por receptores
Alteraciones irreversibles
1. Causticación
2. Unión con reactivos electrofílicos : alquilación,
arilación, estrés oxidativo.
- radicales libres
- especies reactivas de oxígeno
- reactivos de óxido nítrico
- tioles reactivos
3. Alteración de la homeostasis del calcio:
- facilitación de la entrada (glutamato, lindano)
- bloqueo de la salida (paracetamol, CCL4 )
23. Causticación
Desorganización de componentes tisulares
Quemadura química (piel, mucosas, TGI, vía
respiratoria, riñón, médula espinal, nervio óptico)
Formación de metabolitos (fenol,
formol,tricloroacético)
Caústicos y corrrosivos, aniones aromáticos (ácido
salicílico), detergentes catiónicos
Desnaturalización de proteínas
Cáusticos alcalinos necrosis
colicuativa
24.
25. Generación de radicales libres en los
seres vivos
Vía endógena Vía
exógena
Mecanismos físico-químicos: Rx, rayos gamma
Mecanismos biológicos: vías enzimática y no
enzimática
Déficit o agotamiento de mecanismos de defensa:
GSH
27. Procesos que originan metabolitos
reactivos.
Reacciones radicalarias
A:B A* + B*
Radical libre: especie química que posee un electrón
desapareado.
Radiaciones térmicas o electromagnéticas
Reacciones de oxidación-reducción
Especies neutras (CCL4 , paraquat)
Propiedades
extraordinaria reactividad
gran poder oxidante sobre biomoléculas: lípidos celulares y
de membrana
28. Procesos que originan metabolitos
reactivos.
Reacciones radicalarias (en cadena)
1. Iniciación: formación del radical libre
2. Propagación: nuevos radicales libres
-ROOH -R-R- -R-R-R- -R-R-
O-O -O-O-O- O
hidroperóxido peróxido poliperóxido epóxido
3. Terminación
29. O2
e- O2
* e- H2O2
e- OH* e-
H2O
Enzimas de defensa que participan en la reducción
del O2
1. Superóxido dismutasa (SOD)
2. Catalasas
3. Tándem de glutatión:
- GSH peroxidasa
- GSH reductasa (dependiente del selenio)
- GSH oxidasa
- Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
35. Generación de RL y metabolitos
alquilantes por sustancias químicas
1. Monooxigenasas de función mixta cit P450
* reducción: CCL4, halotano
* oxidación: paracetamol, hidrocarburos
aromáticos
2. Ciclaje Redox
* bipiridilos
* nitrofuranos
* antraciclinas
* paracetamol
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43. Ciclaje Redox. Consecuencias.
Producción adicional de radicales libres,
daño celular.
Depleción del glutatión y NADPH,
predisposición al stress oxidativo
Movilización del hierro (Fe+2) de la ferritina
47. Fases del mecanismo radicalario
1. Formación de radicales libres
2. Estrés oxidativo
3. Formación de metabolitos
electrofílicos
4. Alteración de la homeostasis del
calcio y activaciones enzimáticas
48.
49. Liberación de tioles reactivos
Hidrólisis de conjugados de glutatión, transtiolación
y liberación de tioles muy reactivos con daño tisular
Hidrocarburos halogenados
Enzima B-liasa, principalmente riñón
Liberación -SH muy electrofílico (unión al ADN y
otros nucleofílicos tisulares)
Nefrotoxicidad
50.
51. Efecto secundario
Radicales libres y metabolitos alquilantes
Daño membrana plasmática (P.O.L)
Daño enzimas proteolíticas por alquilación
Aumento fluidez de la membrana
Entrada de calcio a la célula
Aumento Ca 2+ (citosol)
Toxicidad- Muerte celular
52. Alteración de homeostasis del calcio
entrada y salida bomba de calcio
Regulación captación por RE
captación por mitocondrias
Exceso activa
Lesión
1. PROTEASAS
ENDONUCLEASAS ADN
CASPASAS
CITOESQUELETO
CALMODULINA
CITOESQUELETO
PROTEINQUINASA
GLUCOGENO
2. FOSFOLIPASAS (PLA2 ) FOSFOLIPIDOS
MEMBRANA
LISOFOSFOLIPIDOS
53.
54. Mecanismos de toxicidad inmunitarios
Xenobiótico
Sistema inmune
Inmunoestimulaci
ón
Inmunodepresió
n
Hipersensibilidad
Alergia
Hapteno
55. Xenobióticos que actúan como haptenos
• Metales (Ni, Co, Cr)
• Fenoles, aldehídos, acrilatos, cumarinas
• Penicilinas, halotano
Reacciones de hipersensibilidad
Tipo I anafiláctica
Tipo II citotóxica
Tipo III antígeno-anticuerpo
Tipo IV hipersensibilidad
retardada