controles de inyectables

1. Neutralidad
El pH desempeñaunpapel importante enel procesode fabricaciónde losinyectables,yaque
puede condicionarlatoleranciabiológicade lapreparaciónyla estabilidadyactividaddel,
principioactivo.
El pH de la sangre,de la linfaydel líquidocefalorraquídeoestácomprendidoentre 7,35y 7,40,
Aunque lasangre y lostejidostienen, unpoder tampónypuedentolerarrelativamente bien
losinyectablesconvaloresde pHalejadosdel fisiológico,laadministraciónde inyectablescon
pH muy desviadosde laneutralidadpuedenproducirdolores,inflamacionesylesionesenlos
tejidosyendotelios.Porotraparte,el pH puede influirdecisivamente enlaestabilidad,
conservaciónyactividaddel preparado.Haymuchosprincipiosactivosque nosonestablesen
condicionesde pHpróximasala neutralidad.
Este es el caso,por ejemplo,de lainsulina(estabilidadmáximaapHcomprendidoentre 2,5y
3,-5) y de la vitaminaC(pH de estabilidadentre 5y 6). En esascondicioneshayque optarpor
un compromisoyelegirunpHque no sea muymal toleradopor el organismoyque asegure
una estabilidadaceptableparael principioactivo.
El ajuste del pHde unasoluciónpuede realizarse mediantelaadiciónde unácidoo de una
base (preparacionesnotamponadas) omedianteel empleode unasoluciónreguladorade pH
(preparacionestamponadas).
Cuandolas preparacioneshansidotamponadasaun pH nofisiológico,esnecesariosaberque
seránpeortoleradasque aquellas,del mismopH,preparadasúnicamente poradiciónde un
ácidoo mra base (notamponadas).Estoesdebidoaque al tenerlasangre y los tejidosuna
capacidadtampón,la preparaciónnotam ponadaquedarápidamente neutralizada.Sin
embargo,al administrarunapreparacióntamponada,se produce unacom peticiónentre los
dos sistemastampón,conloque se ralentizael procesode neutralizaciónylasensación
dolorosaesmás duradera,conla posibilidadde lesionarlostejidos.Porello,si laestabilidad
del principioactivoexige unpHno fisiológicoespreferibleajustarel pHdel preparadoconun
ácidoo una base.Ú nicamente se podría utilizarunasoluciónreguladoracuandoel intervalo
de estabilidadseamuyreducido.Eneste caso,la soluciónreguladoraserátampóndébil yse
utilizaráabaja concentración.Si ningunode estossupuestosesposible,siempre quedala
alternativade presentarel preparadocomopolvoestéril adisolverenel momentode em
pleo.Finalmente,enel casode lospreparadosde granvolumenparainfusión,hayque evitar,
enla m edidade loposible,el usode solucionesreguladorasde pH.A) Solucionesreguladoras
para el ajuste del pH En la elecciónde unasoluciónreguladoradel pHpara preparados
inyectables,lascondicionesexigidasson:....{')btenerunpHque garantice la máxima
estabilidaddel-principioactivo.....Capacidadypodertarnpónde lasolución,reguladora. — -
N o producirefectostóxicosenel organismo.....Noserincompatiblecoalosotroscom
ponentesde lapreparación.....Estarformada por constituyentesfácilmentemetabolizables.
...Nodar lugara complicacionesparael paciente aiinc|ii.e seanutilizadosenexceso.Las
solucionesreguladorasmásempleadassonlasmezclasde fosfatosrnoiiosódicoydisódico.
Estas mezclaspermitentamponar(enfunciónde larelaciÓD.entre lasproporcionesde lasdos
sales) zonasde pH com prendidasentre 5,4y 8, y su poderreguladoresmáximoapH 6,8. O
tras solucionestam.biénempleadasson: — Mezclasde ácidocítrico/citrato trisódico(pH3-6).

2. — Mezclasde ácido acético/acetatosódico(pH3,6-5,6).....Mezclasde bicarbonato
sódico/carbonatodisódico(pH9,2-10,7). 1 6 8 Parte I: Fo r m a s f a r a m c é u t ic a s B)
Control del pH Para controlarel pH de lassolucionesinyectablesse suelenutilizarmétodos
clásicoscom o el pH -metro o la utilizaciónde reactivoscoloreados.Esimportante recordar
que el pH de unasoluciónpuede modificarse durantelafiltraciónolaesterilizaciónporcalor,
por loque será necesariomedirel pH antesy despuésde realizadaalgunade esasdos
operaciones.Otroscontrolesconsistenendeterminarel po d er reguladordel preparad o
empleado.Paraellose determinalacantidadde sosao ácido clorhídriconecesario parahacer
virar unreactivocoloreadoelegidoconvenientemente enlazonade pH adecuado.Finalm
ente,enrelaciónconel pH,es necesariorealizarensayosde conservacióndel preparadoa
distintastemperaturasenfuncióndel pHyde losagentesutiHzadosparaajustarlo.También
esconveniente determinarlasposiblesincompatibilidadesque puede haberentre el principio
activoy determinadosácidos,basesosolucionesreguladoras.3.3.3.Isoi'oníaLas
preparacionesinyectablesdebenposeer,enlamedidade loposible,lamismapresión
osmóticaque losfluidostisulares.Estacaracterísticade tenerunap resiónosmóticapróxima
a la del plasma sanguíneoesparticularmente importante paralas solucionesintravenosas.Si
se trata de una soluciónde clorurosódico,supresiónosmóticaserásimilarala fisiológica
cuandosu concentraciónseade 9 gra- ÍB.OSp or litro(0,9% p/v).Al ¡jonerencontacto
glcSbulosrojosconuna solución,acuosade clorurosódicode concentración0,9% p/v,como
losdos sistemastienenlamismapresiónosmótica,nohaymodificaciónaparente en,las
células.Este tipode solución,que presentaigual presiónosmóticaque el plasmasanguíneo,se
conoce como “soluciónisotónica”.Sin,embargo,lapuestaen,contactode ioseritrocitoscon
una soluciónacuosade .NaCl niuyinferioral 0,9% p/vda lugar a un [linchamientode las
células,debidoaun procesode difusióndel aguadesde lasoluciónexteriorhaciael interiorde
lascélulas,ypuede inclusollegaraproducirse surotura (fenómenode hemolisis) si sumem
brana exteriornoescapaz de resistirel aumentode presióngenerado.Lassolucionesque
presentanunapresiónosmóticasensiblemente inferioralafisiológicase conocencomo
“solucioneshipotónicas”.Finalmente,si,porel contrario,se ponenencontactoloshematíes
con una soluciónde clorurosódicomásconcentradaque el 0,9% p/v (soluciónhipertónica),
sale líquidocelulardel interiorde lacélulaal medioexterior,dandolugaral fenó menode
plasmólisis(figura3.2).C a p ít u l o 3 ; Iny e c t a b l e s 1 6 9 ^lasxnóíisisN aCI 0 N aC 10,2% ,
,, ,1 H emo lisisFiguramenosde isotonía.Todasoluciónopreparadoque presente una
presiónosmóticaequivalentealade una soluciónde clorurosódicoal 0,9% p/vserá
isoosmótica,peropodríaserque no fuerarealmente isotónica.Enrealidad,puede ocurrirque
algunode lossolutosempleadostengacapacidadde atravesarla m embrana celularde los
eritrocitos,modificandolatonicidadydandolugara una pérdidade presiónosmóticadei
preparado.E n este caso lasoluciónesisoosmótica,peronoisotónicarespectoalam em
brana celularde loseritrocitos.Porlo tanto,una soluciónque contengalacantidadde solutos
calculadap ara que seaisoosmóticacon lasangre,sóloseráisotónicacuandolascélulas
sanguíneasseanimpermeablesalossolutosy permeablesal disolvente.L,ostérminos
“isotoiiía”o“soluciónisotónica”significancompatibilidadfisiológica,mientrasque
isoosmóticoesunconceptoíisicoqiiímicoque significaigual--dadenunapropiedadfísicade la
solución.Sinembargo,se siguen,utilizandolaspalabras“liipotóiiica”(deberíaser
“hipoosrnótica”) e “hipertónica”(deberíaser“.hiperosmótica”),aunque nose hayacom
probadosu com portamientofrente aloshematíes. U n ejemploilustradoreslasoluciónde

3. ácidobórico al 1,9% p/v.E sta soluciónesisoosmóticaconuna de cloruro sódicoal 0,9% p/v
(esdecir,tienenlamismapresiónosmótica),conlasangre ycon las lágrimas; sinembargo,la
soluciónde ácidobóricoesisotónicaconlas lágrimasyproduce hemolisiscuandose pone en
contacto con losglóbulosrojos.Estoesposible porqueenel cuerpohumanose da una
distintaconstituciónde lasparedescelularesexistentesenel organismo.Yestasdiferencias
conducena que el ácidobórico seapermeable alamembranacelularde loshematíes,dando
lugara imadisminuciónde lapresiónosmóticadel medio,conloque se produce un proceso
de entradade líquidoal interiorde la célulayla posteriorlisis.Desde unpuntode vistaideal,
sólodeberíanadministrarse al organismosolucionesisotónicas.Enla práctica se intentaque
seanisoosmóticasañadiendoal pre paradolosexcipientesadecuados(clorurosódico,glucosa,
etc.).1 7 0 R4RTEI: Fo r m a s f a r m a c é u t ica s A) Medidade la presiónosm,óticaLapresión
osmóticade una soluciónideal puede calcularseapartirde laexpresiónmatemática
.siguiente:P= rn- í - R - T [3.1] donde 1?, esla constante de losgases,enatm ósferaspor litro;
T, la temperaturaabsolutaengrados Kelvin(°K);i,esel númerode ionesresultantesde la
disociacióncompletade lamolécula,ym, la m olalidadexpresadaenmolespor1.000 g de
disolvente.Desgraciadamente,esbastante difícil medirdirectamente lapresiónosmóticade
una solución,porloque se prefiere desarrollartécnicasque permitanevaluarlade forma
indirecta.Así,esconocidoque lapresenciade salesenunasolucióndalugara unadisminución
de su puntode congelación.Este descensocrioscópicoesunamagnitudfísicaque depende de
la concentraciónde solutosdisueltos.Actualmente,estáadmitidoque el valorde descenso
crioscópicodel plasma,al igual que el de unasoluciónde clorurosódicoal 0,9 % p/v,esigual a
-0,52 °C con respectoal agua. Los valorescorrespondientesaotras disolucionespueden
extraerse de ciertastablasocalcularse mediante lasleyesde Raoult.Segúnlaleyde Raoult,la
disminucióndelpuntode congelaciónse puede expresarcomo:zif = .^K-(C/M) =^~-K-m[3.2]
donde At,esla variación,del puntode congelación;K,laconstante dependiente del
disolvente,que parael aguaes18,6 °C mol/1.00 g disolvente;C,laconcentracióneii gramosde
solutopor100 g de disolvente, yM, el pesomotecutarde la sustaD.- cía disoelta.Esta
expresiónmatemáticaesúnicamente válidamientrasnohayadisociaciónde lasmoléculas
de la soliicióo.Paralasdisolucionesde electrolitoshace faltaintroducirunnuevofactor,el
coeficientede disociacióni En ese caso la ecuación3.2 quedacomo sigue;Át= ../C ■ i ■ (C/M)
= .■ i - m [3,3] Para una solucióndiluidade clorurosódico,ladisociaciónestotal y,por lotan^-
to, el valorde i esigual a 2. Sinembargo,a concentraciónisotónica,ladisociaciónDOescom
pletay el valorde i es1,85. Además,comounidadesde concentraciónse suelenutilizarel
osmol y el miliosmol,que expresanlarelaciónpeso/pesoentre laspartículasdisueltas
(osmóticamenteactivas) yel disolvente.Enel caso de una soluciónde unno-electrólito{i =1),
la osmolalidadcoincidiráconlam.ola!idad.Si el solutoesunelectrólito(ídistintode la
unidad),laosmolalidadequivaldráala molalidadmultiplicadaporel coeficiente de disociación
del mismo.Estosóloseráciertosi nose produceninteraccionesentre solutoydisolvente
(comoes el caso de una solvatación,porejemplo).Ca p ít u l o 3 : INYECTABLES1 7 1 B) Ajuste
de la isotoníade preparadosinyectablesParaajustarla isotoníade lospreparadosinyectables,
se puede seguiralgunode loscuatrom étodosdescritosacontinuación.1.M étodobasadoen
la determinaciónde laconcentraciónmolecularYase ha descritoque el descensocrioscópico
del plasma esde 0,52 °C, y que unasoluciónacuosa que contengaun osmol porkg presentará
un descensocrioscópicode 1,86 “C. En consecuencia,aplicandolaecuación3,2,la osmolalidad
del plasmaserá;m = (0,52/1,86) = 0,281 osmol/kgdisolvente Parasolucionesdiluidasse puede

4. hablarde osmoles/Iitrou osmoles/100mL y, porlo tanto,la concentraciónosmolarde la
sangre será de 0,028 osmoles/100mL.En el caso de que la osmolaridadde nuestra
preparaciónseainferioraese valor,deberánañadirse iososrnolesnecesariosde unagente
isotonizante,generalmente clorurosódicooglucosa,para oi')tei,ieruna.fonnuladcSa
isoosrnóticaconiasangre o pl,asrn,a.17 2 Par te I: Fo r m a s w r m a c é u t ic a s a) Caso de
sustanciasnoionizahlesLapresiónosmóticadel plasmapuede tambiénvenirdefinidapor:^
‘plasma^'plasma [-^•4] donde esla concentraciónosrnolardel plasma.Igualmente,la
presiónosmóticadel preparadoinyectable será:^^inyectable ^inyectableP-5] donde
C¡„ycctaUe concentraciónosmolardel preparadoinyectable.Si lasdospresioneshande ser
iguales(Pi„y,.a„hie=lasconcentracionesosrnolarestambiényentonceslaconcentracióndel
preparadodebe ser;^'inyectable ==(masa/volumen)(1/pcsomolecular) =0,028 osmoles/100
rriL |'3.6] Y si consideramosel volumende lapreparacióncomo100 mL, la ecuación,3.6
queda:Cinyecabie=(mciut/pesomoleculcir) =0,028 [