Eurosurfas 2011: Jornadas Medioambiente - Alicia Tebar

Reducción de costes industriales
mediante optimización y re-ingeniería de
procesos
Alicia Tébar
Barcelona, 17 de Noviembre 2011
VII Jornadas de medio ambiente
Eurosurfas 2011

Eurosurfas 2011 2Noviembre 2011
www.dtc.es – www.qbd-dtc.com
Agenda
1. Problemática actual farma-química fina
2. Quality by Design: oportunidades
3. Retorno de la inversión.
4. Reingeniería de procesos
5. Sinergia medioambiental
6. Ejemplos de reducción de costes industriales

– Competencia (Genéricos,
biotecnología)
– Reducción de la exclusividad para
los medicamentos innovadores
– Incremento significativo en la
duración y costes en I+D
– Control de los precios
Inversiones
necesarias
Retorno
de la
inversión
A pesar del esfuerzo de la inversión en I+D cada vez
cuesta más desarrollar productos cuya eficacia o
indicaciones terapéuticas supongan una mejora
respecto a sus predecesores.
Desarrollo Farma-química

– Bajos niveles de utilización de las
instalaciones (15% o inferior)
– Producciones descartadas o
reprocesadas (5 – 10 % asumido
como necesario)
– Procesos de producción a pleno
rendimiento al cabo de años de su
implantación
– Costes de calidad elevados (~ 20%)
Productivity and the Economics of Regulatory Compliance in
Pharmaceutical Production. D. Dean and F. Bruttin, PWC Consulting
Science Board to the Food and Drug Administration Presentations,
Rockville, MD (november 2001)
Altamente
regulada
Dificultad
para
introducir
nuevas
tecnologías y
mejorar los
procesos
Producción Farma-química

Basada en la
inspección y en la
reproducibilidad
“siempre lo hago
igual”
Necesidades
de personal
y recursos
• Las GMP describen los
requerimientos para que el
producto sea fabricado y
controlado según su
autorización de
comercialización.
• Las GMP describen elementos
de sistema de gestión de la
calidad basados en QC Y QA
(no TQM)
• Las GMP no describen COMO
gestionar el desarrollo (diseño)
Calidad Farma-química

ICH Q8
+ Q9
+ Q10=
Oportunidad
“Nuevo entorno
regulador QbD”

¿ qué es Quality by Design?
• Aproximación sistemática al desarrollo farmacéutico que se
caracteriza por:
– Parte de unos objetivos pre-definidos: “Pharmaceutical Target
Profile”
– Se centra en obtener conocimiento del producto y el proceso
con el que se fabrica y a partir del conocimiento diseña su
control.
– Todo el conocimiento se adquiere siguiendo el método científico
y en base a los principios fundamentales de la ciencia.
– Todas las decisiones se toman en base a un análisis de riesgos
desde el punto de vista de protección del paciente.

Objetivos QbD
Calidad por diseño ≠ Calidad por inspección
controles finales
monitorización del proceso
riesgos para el producto
confianza por parte de la Agencia

RETORNOS
Procesos operativos
100% desde el inicio de
la vida comercial
Drástica disminución de
costes de no calidad:
reprocesados, rechazos,
desviaciones etc
Disminución de costes de
stock de materiales y de
tiempos de ciclo.
¿liberación en línea?
Disminución de costes en
pago de tasas en
concepto de variaciones
post-marketing
Retorno de la inversión ROI
INVERSIONES
Estudio del proceso a
desarrollar o rediseñar y
de la estrategia PAT más
adecuada.
Recursos humanos
internos-externos,
Formación (DOE, QRM,
SPC,NIR, etc)
Equipos de producción
y/o de control.
PAT: Tecnologías
Analíticas de Proceso
Sistemas informatizados
para soportar mayor
grado de
automatización.

Reingeniería de procesos

Mapa del Proceso
Análisis de los Riesgos
Diseño de experimentos
Estrategia de Control
Monitorización

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CONTEXT:dTC 04/05/2009
04/05/2009
A0
Fabricar ampollas
A-0
2
Pesada
A1
Disolución de
componentes
A2
p.3
Pre-filtración
+ filtración
esterilizante
A3
Llenado
aséptico
A4
Integridad y
control óptico
A5
Materiales entrada
Materiales acondicionamiento primario
Normas y
procedimientos
Controles y
especificaciones
Instalaciones
Equipos Personal
Ampollas para
acondicionamiento
2ario
Documentación de lote
Residuos
Materias
dispensadas
Solución enrasada
y pH ajustado
Solución filtrada estéril
Ampollas llenas y cerradas
Sala de preparación
Clase C
Tubería pasamuros de la
sala de preparación a la
sala de llenado Zona A/
Clase B
Sala de llenado Clase B con
flujo laminar A.
Suministro N2
áreas diversa clasificación
(ver detalle)
Balanzas (A,B,C) Reactores para disolución
con agitación y calefacción pre-filtro y filtro 0.22 micras
reactor pulmón estéril
equipos de
esterilización de
materiales y llenado
aséptico
Autoclave
Cabinas de pesada
Guia fabricación Cod.
Limpieza materiales y
equipos PNT
Preparación zona
estéril INYECTABLES
Acceso y
comportamiento zona
estéril PNT
Pesadas PNT
Receta SAP
Receta SAP
Ampollas
serigrafiadas lot/cad
N&P disolución (ver detalle)
C&S disolución (ver detalle)
Pre-filtro 1.5 micras y doble filtro 0.22 micras en carcasa acero inox..
Filtro de gases de 0.2 micras para el N2
test integridad filtro antes y después de filtrar max.
hora inicio-fin filtración
test integridad filtro N2
Llenado aséptico en atm de N2
(ver detalle)
C&S llenado aséptico
(ver detalle)
Control óptico min % OK
Max dif aceptable reconciliación
Agua inyectable WFI
Ropa en zona preparación
limpia y libre de particulas
Ropa en zona de
llenado limpia y estéril
ampollas ejemplo.igx
preparación
disolución
Materiales
API 1
Equipos
Proceso
Orden de adición componentes
Planta GMP
Operador/formación
API 2
Excipientes
Agua destilada (WFI)
recipiente disol 1
reactor disol 2
reactor disol final
agitadorprotección
de la luzcalefacción
control
agitación
esterilización
controlcontrolvalidez
control
agitación
control
Tªesterilización
validez
visibilidad
control
Tª
control
peso
bascula
esterilización
validez
mantenimiento y trasvase disolución 1
mantenimiento y trasvase disolución 2
disolución final
control Tª
agitación
degradación
API 1
tiempobioburdenTª y agitacion
bioburden
Tª agitaciónbioburdentiempo
ajuste pH
Sala preparaciones clase C
monitorización
bioburden
particulas
limpiezadiseño/
disposición equipos
acceso y comportamiento ZE
vestuario
registros y desviaciones
monitorización
FQ
micro
suministro
Tween 80
NaOH 30% iny
estabilidad
Tª
luz
humedad
pureza
micro
agua
impurezas
identidad
solubilidad
estabilidad
luz
pureza
micro
impurezas
micro

Sinergias QbD – green chemistry
•Reducción de tiempos de ciclo en producción : controles on-line
•Optimización de reacciones de síntesis de APIs : reducción disolventes.
•Disminución de reprocesados y producto rechazado (residuo)
•Posibilidad de liberación en tiempo real.
•Automatización: reducción de errores humanos y aumento de la
seguridad
•Tendencia a procesos continuos en lugar de por lotes.
•Mejora del uso de la energía y del agua.

Industria farmacéutica y química fina
Sector industrial kg residuos/kg producto
(E-factor)
Refinerías petróleo 0.1
Industria química <15
Principios activos
(Fine chemical)
5-50
Farmacéuticas
(medicamentos)
25-100
Sheldon, R.A “Green Chemistry Performance Metrics:
E-factor” Chem. Tech, Vol.24 pp 38-47
Según el análisis de ciclo de vida de
API los disolventes pueden suponer el
80% de los residuos.
Potencial de
mejora en base a
un buen diseño
del proceso de
fabricación

12 principios química verde
• 1. Prevención:
– Evitar la producción de un residuo mejor que tratar
de limpiarlo una vez que se haya formado.
• 2. Economía atómica:
– Síntesis que incorporen en el producto final, todos los
materiales usados durante el proceso, minimizando la
formación de subproductos.
• 3.Productos con toxicidad reducida:
– Síntesis generan sustancias de bajatoxicidad.

• 4. Generar productos eficaces pero no tóxicos
• 5. Reducir el uso de sustancias auxiliares
(disolventes, reactivos)
• 6. Disminuir el consumo energético
– Se intentará llevar a cabo los métodos de síntesis a
temperatura y presión ambientes.
• 7. Utilización de materias primas renovables

• 8. Evitar la derivatización innecesaria
• 9. Potenciación de la catálisis
– Se emplearán catalizadores (lo más selectivos
posible), reutilizables en lo posible, en lugar de
reactivos estequiométricos
• 10. Generar productos biodegradabables
– Los productos químicos se diseñarán de tal manera
que al finalizar su función no persistan en el medio
ambiento sino que se transformen en productos de
degradación inocuos.

• 11. Desarrollar metodologías analíticas para la
monitorización en tiempo real
– Las metodologías analíticas serán desarrolladas
posteriormente para permitir una monitorización y
control en tiempo real del proceso, previo a la
formación de sustancias peligrosas
• 12. Minimizar el potencial de accidentes
químicos.

Optimización de los usos del
agua
Boehringer Ingelheim Sant Cugat planta
inyectables:
ahorro de más de 34.000 m3 de agua
mediante:
•optimización de los sistemas de osmosis
inversa
• reutilización del agua usada para la
producción de inyectables, jarabes y
cápsulas para el riego de las instalaciones
de manera que se evita el uso de agua de
red.

Reducción de costes industriales
• Genentech: Objetivos de reducción de agua y energía
mediante aplicación de PAT en sus procesos y diseño
teniendo en cuenta los principios green-chemistry.
• Pfizer. Utilización de tecnología separativa novedosa
para la síntesis de APIs quirales que reducen 10 veces el
consumo de solventes.
• Merck. Optimización del proceso de granulación-secado.
Disminución de consumo energético y reducción de
pérdida de API por retención en los filtros.
PAT & Green Chemistry. Pharmaceutical Engeneering March-April 2009.

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