El documento define el retinoblastoma como el tumor ocular más común en la infancia. Afecta a 1 de cada 15,000-20,000 recién nacidos y se debe a mutaciones en el gen RB1. Los síntomas incluyen leucocoria, estrabismo y dolor ocular. El diagnóstico se realiza mediante examen oftalmológico e imágenes como ecografía, TAC o RMN. El tratamiento busca salvar la vida del paciente y conservar la visión mediante quimioterapia y métodos locales como crioterapia o bra

1. JENNY PAOLA COHA DIAZ
ANDREA L. TAVERA SANABRIA

2. DEFINICIÓN
El retinoblastoma es el
tumor intraocular maligno
más frecuente en la
infancia, que procede de las
células indiferenciadas de la
retina en desarrollo, que
puede comprometer uno o
ambos ojos y dar
metástasis por contigüidad
o por vía linfática o
hemática.

3. EPIDEMIOLOGÍA
1 de cada 15000 a 20.000 recién nacidos vivos.
Abarca el 3% de las neoplasias pediátricas.
es uno de los 10 canceres pediátricos más comunes.
La incidencia anual es alrededor de 10 a 14 por millón
de niños entre los 0 y 4 años de edad.

4. La edad media de diagnóstico son los 18 meses, más
precozmente en los casos bilaterales 40% de los casos
(15 meses) que en los unilaterales 60% de los
casos(24 meses), poco frecuente en los recién nacidos
y a partir de los 5-6 años de edad.

5. Es hereditario el 40% de los casos y se transmite de
forma autosómica dominante con penetrancia alta
(90%),Y el 60% de forma no hereditaria
La literatura no refiere una preferencia sexual, étnica
ni una mayor tendencia a manifestarse en un ojo que
en otro

6. GENES
Se conocen dos tipos de genes involucrados en el
desarrollo de un tumor
• Oncogenes
• Antioncogenes regular el crecimiento normal de
. la célula
El mas estudiando es el gen del retinoblastoma (RB1)
RB1 celular desordenado Tumor
inactivación

7. Gen RB
El gen RB consiste en 27 exones que están dispuestos
en 183 kb en el cromosoma 13 en la banda q14.2 está
presente en todas las células y tipo de tejidos
examinados, encontrándose además en todas las
etapas del ciclo celular. Debido a esto, la proteína RB
siempre se expresa, y es regulada por modificaciones
reversibles.
Codifica para un ácido ribonucleico mensajero
(RNAm) de 4.7 kb que se traduce en una
fosfoproteína nuclear (pRB) constituida por 928
aminoácidos con un peso de 105–110 kDa

8. ESTRUCTURA DEL RB
Mutaciones > frec Mutacion en
intrones

9. La proteína RB se fosforila en las etapas S, G2 y M del
ciclo celular, pero no en las etapas G0 y G1. Se ha
sugerido que si la proteína RB no está fosforilada, ésta
es activa, suprimiendo la división celular.
Consecuentemente, cuando la proteína se fosforila se
vuelve inactiva y permite que las células entren en la
fase S y todos los eventos subsecuentes del ciclo
celular

10. PRB
pRB está formada por seis dominios
El dominio amino terminal (aa 1 al 395)
El dominio A (aa 395 al 579),
El dominio B (aa 639 al 771), a su vez estos dos
dominios forman el dominio "bolsa" A/B,
el cual abarca los aminoácidos del 395 al
876;
El dominio carboxilo terminal incluye los aa
del 771 al 928;
Una señal de localización nuclear (NLS)
Una región que es hidrolizada por la familia de
caspasas–3/ICE (aa 886 y 887) durante la
respuesta a la muerte celular.
La proteína pR presenta una actividad dual, es
decir, está involucrada en el ciclo celular y
en el proceso de apoptosis

11. A los dominios A y B se pueden unir proteínas celulares y
virales.Una de las proteínas celulares que se unen a la
pRB es el factor regulador E2F. Este factor de
transcripción se une a los dominios "bolsa" A/B y al
extremo carboxilo terminal. De esta manera, pRB se une a
E2F y evita la activación de genes dependientes de E2F
como: timidina cinasa, myc, myb, reductasa de
ribonucleótido, reductasa del dihidrofolato y DNA
polimerasa a, los cuales están involucrados en la
progresión de la célula hacia la fase de síntesis (fase S).

13. TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES
La inactivación de uno de los alelos es el primer paso
para la transformación, sin embargo, es necesaria una
segunda mutación en el alelo normal de las células de
la retina para que aparezca el Retinoblastoma, de
acuerdo con la hipótesis propuesta por Knudson

14. TEORIA DE LAS DOS MUTACIONES

15. PRESENTACION
40 % 60 %
10% familiar---90%
penetrancia
30% de novo
70%
bilaterales

16. Los paciente con retinoblastoma hereditario son heterocigotos
para una mutación de RB1 por herencia de un padre afectado, la
cual se produjo de novo en una células de la línea germinal o
ocurre durante el desarrollo embrionario.
En la forma familiar, el fenotipo tumoral segrega de forma
dominante con un 90% de penetrancia,. Los portadores de la
mutación en forma heterocigótica, tienen un riesgo del 50% de
transmitir la mutación a su descendencia. La herencia de la
mutación propicia que el desarrollo del tumor de forma bilateral
sea muy temprano.

17. La mutación del RB1 además de asociarse al
retinoblastoma, también lo hace con el retinoma,
retinoblastoma intracraneal ectópico (retinoblastoma
trilateral) y con segundos tumores como son:
Los de la edad adulta, osteosarcoma de cráneo y huesos
largos, sarcoma de partes blandas y melanomas
cutáneos.
Predisposición a desarrollar un segundo tumor primario,
presentan un mayor riesgo de aparición de tumores
secundarios debidos a factores externos, como la
radioterapia.

18. TIPOS DE MUTACIONES
Aproximadamente un 5% de las mutaciones son alteraciones
cromosómicas extensas tales como deleciones, translocaciones
o inversiones
Otros tipos de mutaciones son deleciones de relativamente
grandes fragmentos de ADN, presentes en el 15%-20% de los
casos, pero que son lo bastante pequeñas para no poder ser
detectadas mediante las técnicas citogenéticas habituales
(mutaciones submicroscópicas)

19. Tipos de mutaciones
la mayoría de las mutaciones corresponden a
cambios sutiles en la secuencia del ADN, ésto es, a
sustituciones o pequeñas inserciones o deleciones de
unos pocos nucleótidos. Estas alteraciones sólo
pueden ser detectadas mediante técnicas de biología
molecular. La consecuencia mas habitual de estas
mutaciones es la formación de proteínas truncadas
no funcionales debido a la aparición de codones de
parada prematuros.

20. TIPOS DE MUTACIONES
técnicas de citogenética con microscopía convencional
Técnicas de hibridación de ADN
(Southern-blot)
PCR-SSCP)

21. SINTOMAS
• Leucocoria (reflejo de luz
blanca que se produce en
determinados ángulos cuando
la luz pasa por la pupila).
Estrabismo (también
denominado "bizquera".):
Desviación de los ojos, en la
cual uno o ambos ojos no
"miran" en la misma dirección.
Dolor o enrojecimiento
alrededor de uno o ambos ojos.
Escasa visión o cambios en la
visión del niño.

22. DIAGNOSTICO
El retinoblastoma (RTB)
es el tumor intraocular
más frecuente en la
niñez. De su correcto
diagnostico y tratamiento
depende no solo salvar la
vida del niño, sino también,
conservar el globo ocular y
la visión.

23. Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa
Ecografía ocular
TAC
RMN
Paracentesis del humor acuoso
ELISA
Biopsia tumoral

24. Oftalmoscopia indirecta con midriasis completa
Exploracion de fondo de ojo bajo anestesia general
Visualizar tumores que se encuentran situados en la
porción anterior al ecuador.
Determinar morfología endofítica o exofítica del tumor
Características: masa blanco - rosada o amarillenta única o
múltiple, translúcida, vascularizada y de crecimiento
progresivo. En ocasiones se observan pequeños focos de
calcificación. Cuando el tumor crece puede presentar
siembras vítreas

26. Ecografía ocular
Permite detectar la
presencia de depósitos
de calcio, necrosis,
residuos vítreos
asociados y
desprendimiento de
retina. se caracteriza
por picos de alta
reflectividad y sombra
acústica por detrás del
tumor .

27. Tomografía computarizada (TAC).
Muestra una lesión
hiperintensa respecto al
vítreo con calcificaciones
y discreta captación tras
inyección de contraste.
Es útil dado que además
de detectar las
calcificaciones permite
valoras si existe
extensión extraocular

28. RMN
Se utiliza selectivamente para:
Excluir la invasión del nervio
óptico.
Detectar recurrencias orbitarias
tras la enucleación del ojo
incluso si se ha colocado un
implante orbitario.
Descartar la presencia de
pinealoblastomas y la
diseminación leptomeníngea
intracraneal.
La normalidad radiológica del
nervio óptico no excluye la
invasión histológica, sólo
demostrable al enuclear el ojo

29. Paracentesis del humor acuoso
Permite realizar análisis enzimáticos y el estudio
citológico. Por un lado, mediante la paracentesis se
obtiene un cociente de lactato deshidrogenasa
acuoso-plasmática, que si resulta ser superior a 1,0
sugiere el diagnóstico de retinoblastoma. Por otra
parte, el examen citológico de las células presentes en
el humor acuoso puede confirmar el diagnóstico y el
grado de malignidad de este tumor.

30. ELISA
Permite excluir la
toxocariasis. También
puede detectarse el
antígeno
carcinoembrionario en
los pacientes afectos
de retinoblastoma así
como en determinados
miembros de la
familia.

31. Biopsia tumoral
La biopsia por aspiración con aguja fina es peligrosa
por el riesgo potencial de provocar diseminación
extraocular del tumor y si tiene que realizarse se
aconseja utilizar la vía anterior (cornea periférica-iris
periférico-zónula-tumor).

32. DIAGNÓSTICO GENETICO
Forma directa: se trata de caracterizar la
mutación mediante técnicas de citogenética
y de hibridación in situ. Se busca valorar si
existen grandes deleciones en el gen u otras
anomalías cromosómicas, tales como
translocaciones. Mediante secuenciación se
podrán detectar las mutaciones en el gen.

33. Forma indirecta:
mediante análisis de
ligamiento, utilizando
marcadores dentro del
gen para seguir la
herencia del alelo
mutado. Pero sólo se
puede realizar si existe
historia familiar positiva
con más de dos
miembros afectos. Los
marcadores pueden ser
de longitud y de
restricción.

34. Comprobar si existe alguna mutación en los casos de
retinoblastoma de novo unilaterales y determinar si
son hereditarios o no. En los casos unilaterales se
podría buscar las mutaciones en el tumor y
posteriormente analizar la sangre periférica para
comprobar si la mutación está presente, es decir si la
misma se ha producido en la línea germinal,
Lohmann y cols observaron que en un 17% de los
tumores unilaterales analizados la mutación estaba
presente constitucionalmente10.

35. IMPORTANCIA DEL DIAGNOSTICO
EN PORTADORES ASINTOMÁTICOS
a) Detectar portadores antes de que se manifieste el
tumor, pudiéndose de este modo identificar precozmente
la aparición del retinoblastoma.
b) Excluir de las revisiones oftalmológicas a los individuos
no portadores de la mutación que supone un 50% de ellos.
Esto es de gran interés, ya que estas exploraciones
periódicas se realizan durante muchos años, siendo bajo
anestesia general en los primeros 4-5 años de vida.
c) Identificar a los portadores adultos no afectos, dado que
su descendencia tiene un riesgo de un 40% de desarrollar
un retinoblastoma.

36. DIAGNOSTICO PRENATAL

37. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
VHPP Retinopatia de laRetinoblastoma
prematuridad
Lateralidad 90% 100% bilateral 33% bilateral
unilateral
Microftalmia + + + - -
Proceso ciliar+ + + + -
aumentado
Primeros Neonato Recién nacido 18 meses
síntomas
Exposición al- +++ -
oxígeno
Peso al nacer Normal Bajo Normal

38. TRATAMIENTO
Objetivos:
salvar la vida del paciente.
Salvar el ojo o la visión si es posible.
TTO hace algunos anos: radioterapia externa y la
enucleación, sólo utilizándose la quimioterapia en los
casos de metástasis.
TTO actual: quimiorreducción como tratamiento
inicial para reducir el tamaño del tumor y lograr su
control final con métodos locales conservadores
(fotocoagulación, crioterapia, termoterapia y
braquiterapia).
Evitar radioterapia externa y enucleacion

39. ENUCLEACION
Indicada si existe invasión masiva del globo sin posibilidad
de visión útil.
Glaucoma secundario
Invasión de la cámara anterior
Invasión del nervio óptico radiológico o fallo del
tratamiento conservador.
Se puede usar un implante orbitario, para mejorar el
aspecto cosmético, la movilidad de la prótesis y
reemplazar el volumen perdido, así como estimular el
crecimiento orbitario. Los implantes más utilizados son
los integrados de hidroxiapatita y polietileno poroso

40. Radioterapia externa
Tumores mayores de 15 mm de base y 10 mm de
altura, tumores múltiples, siembras vítreas extensas y
casos de invasión orbitaria o del nervio óptico
postenucleación.
La radioterapia externa es un muy buen método
terapéutico dado que el retinoblastoma es un tumor
radiosensible, sobretodo el tipo indiferenciado.
Efectos secundarios, cataratas, hiposecreción lagrimal,
queratopatía, retinopatía, neuropatía óptica,
alteraciones en el desarrollo óseo orbitario y por otro
lado está el riesgo de tumores secundarios a largo
plazo en el campo de la irradiación.

41. Placas de radioterapia
En tumores de menos de 16mm de base y 8 mm de
altura.
Complicaciones: retinopatía y la neuropatía óptica,
siendo estas más frecuentes en niños que han recibido
quimioterapia.
Por el momento no se han publicado casos de
segundos tumores inducidos por las placas de
radioterapia.

42. Fotocoagulación láser
Tumores menores de 4,5 mm de base y 2,5 mm de
altura, posteriores al ecuador y sin evidencias de
siembras vítreas, excepto los localizados en mácula o
junto a papila.
Se realiza una doble barrera de impactos alrededor
del tumor para conseguir la isquemia del mismo.
Se requieren 2-3 sesiones separadas por un mes cada
una para conseguir su regresión. Existe el riesgo de
provocar roturas en la membrana de Bruch, que
facilitarían la propagación del tumor.

43. Crioterapia
Tumores menores de 3.5 mm de base
y 2 mm de altura, anteriores al
ecuador y sin evidencias de siembras
vítreas.
Se aplica el criodo justo debajo del
tumor, congelándolo hasta blanquear
la retina de alrededor y que
aparezcan cristales en la superficie
del mismo.
La destrucción del tumor se suele
conseguir con 1 o 2 sesiones de triple
congelación, separadas por un mes.

44. Termoterapia / Quimiotermoterapia
El aumento de la temperatura tumoral entre 6 y 10 grados
por encima de la temperatura basal es sinérgica con la
quimioterapia y provoca una muerte celular más efectiva.
La termoterapia se utiliza en tumores localizados en el
polo posterior menores de 4 mm de base y 2 mm de altura
sin evidencias de siembras vítreas, ni líquido subretiniano.
No es válida para tumores periféricos.
Actualmente se utiliza la radiación infrarroja con un
emisor de láser de 810 nm transpupilar, consiguiendo un
tamaño de impacto entre 2 y 4 mm.

45. Quimiorreducción
Disminuye la masa tumoral para la posterior utilización de
terapias locales e intentar evitar la enucleación y la radioterapia
externa.
Se pueden presentar recurrencias y por ello no se debe emplear
la quimioterapia como tratamiento único sino que requiere la
asociación de tratamientos adyuvantes.
La quimiorreducción asociada a tratamientos locales ha
conseguido reducir en un 70% la radioterapia externa y las
enucleaciones. Además, se cree que la quimiorreducción puede
jugar un papel protector frente al desarrollo del retinoblastoma
trilateral o retrasar su aparición.
Contraindicada en casos de enfermedad avanzada,
neovascularización del iris, glaucoma neovascular, invasión
tumoral de la cámara anterior y del iris; cuando la afectación es
extraocular, si presenta metástasis y en los casos de alteración
funcional del hígado, riñón u oído.

46. Quimioterapia
Usada en el tratamiento del retinoblastoma con
infiltración del nervio óptico, coroides y órbita, así
como cuando hay metástasis.
También se utiliza para tratar los retinoblastomas
trilaterales, pero a pesar de utilizar pautas muy
agresivas el pronóstico es malo.
Diferentes agentes quimioterápicos se han mostrado
activos frente al retinoblastoma, ciclofosfamida,
ifosfamida, vincristina, doxorrubicina, carboplatino,
cisplatino y etopósido.

47. PRONÓSTICO
Se mide en función de varios parámetros como la extensión del
tumor, el tamaño, la localización y la diferenciación celular. Si
tenemos en cuenta la extensión del tumor:
- Si la afectación del nervio óptico va más allá del punto de
resección quirúrgica se asocia a un índice de mortalidad del
65%.
- Si el nervio óptico no esta afectado, el índice de mortalidad es
solo del 8%
- En caso de que el tumor llegue a la lámina cribosa, el índice de
mortalidad llega al 15%.
Si tenemos en cuenta el tamaño y la localización del tumor, los
tumores de localización posterior y de pequeño tamaño tienen
un índice de supervivencia global del 70%.
El aumento de la supervivencia actual de los pacientes con este
tumor se tiene que atribuir al diagnóstico precoz y a la mejoría
del tratamiento.

48. GRACIAS