GENETICA Y CANCER.pptx

GENETICA Y
CANCER
Dr. Fernando Javier Sandoval Silva
Especialista en Genética Medica

CICLO CELULAR
CICLO CELULAR: Es el
período comprendido
entre dos divisiones
mitóticas
Conjunto de eventos que
van desde el nacimiento y
el crecimiento hasta la
división de una célula
cualquiera

Factores relacionados al origen del
cáncer

CÁNCER
El cáncer es resultado de alteraciones en genes de
regulación críticos de la proliferación, diferenciación y
supervivencia celular.
Los oncogenes son capaces de inducir la
transformación celular ya que regulan el ciclo celular.
Aproximadamente 80% de los cánceres en humanos se
deben a carcinógenos como radiaciones o químicos. El
resto tienen un origen viral o genético.

Factores relacionados al origen del cáncer
Tipo Ejemplos
Agentes químicos Niquel, cadmio, arsenico, nitrosaminas,
benzopireno, aflatoxinas, especies
reactivas de oxígeno (ROS)
Agentes físicos Radiación UV , radiación ionizante
Agentes biológicos Virus de papiloma humano, Virus de
Epstein-Barr, Virus de Hepatitis B,
Helicobacter pylori, Schistosoma
mansoni
Procesos endógenos Replicación del ADN, reacciones
metabólicas que generan ROS ,
inflamación crónica

Características de la célula cancerosa
Incremento y
autonomía de su
proliferación
Apoptosis
insuficiente
Inestabilidad
genómica
Inmortalización
Diferenciación
alterada
Arquitectura
tisular alterada
Metabolismo
alterado
Metástasis a
nodos linfáticos
o tejidos a
distancia

Genes responsables de la tumorogénesis
Genes de estabilidad genómica
Oncogenes
Genes supresor de tumor

 Los cánceres hereditarios son la
consecuencia de mutaciones
germinales en genes que
incrementan la susceptibilidad para
padecer cáncer.
 Esta susceptibilidad se transmite
entre los miembros de la familia
 Se hereda la susceptibilidad a
padecer cáncer, lo que no implica
la certeza de desarrollarlo en
todos los casos CÁNCER.
A Practical Guide to Human Cancer Genetics

Genes de estabilidad genomica
 Reparan el DNA:
 Reparadores de mal pareamiento (MMR), reparación por excisión de
nucleótido (NER) y reparación por excisión de base (BER)
Meiosis y segregación:
BRCA1, BLM y ATM

Generalidades
 Es un trastorno autosómico recesivo
 Con una incidencia de 1/ 300 000
 Es la causa más común de ataxia cerebelosa progresiva en la
infancia

Gen
 Gen de ataxia telangiectasia (AT): 11q22-23
 Más del 99% tienen mutaciones en ATM
 Codifica una serina-treonina cinasa activada por la exposición
a la radiación
 La proteína ATM
Ayuda al reconocimiento de ADN dañado o ruptura
de las cadenas de ADN
 La frecuencia de portador es de alrededor de 1 %

Clínica
 Se caracteriza por el desarrollo de ataxia
cerebelosa en la primera década, coreoatetosis,
disartria y alteraciones de los movimientos
oculares.
 Los síntomas neurológicos son progresivos,
y llevan al confinamiento a una silla de
ruedas en la segunda década de la vida.
 Telangiectasia oculocutánea se desarrolla en
la niñez (con frecuencia después de que la
ataxia es aparente)
 El desarrollo de esta afección se asocia con el
desarrollo de neoplasias.
Ataxia-telangiectasia. Up To Date

 Hay un 30-40 % de riesgo de desarrollar malignidad
El linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (60 %)
Leucemia linfoblástica (27 %)
Se desarrolla antes de la edad de 16 años
 Carcinomas epiteliales se puede desarrollar en los que
sobreviven más tiempo

Existe una deficiencia inmunitaria,
afecta a la inmunidad celular y humoral
 ocurre en aproximadamente el 70 %
condiciona infecciones frecuentes (pulmonares
o sinusales)

Diagnóstico
 Se establece por la presencia de hallazgos clínicos característicos (ataxia
cerebelosa progresiva en particular) y la identificación de mutaciones en los
dos alelos del gen AT M
 Se apoya :
 por IgA sérica por lo menos 2 desviaciones estándar por debajo de lo
normal para la edad
 por el aumento de la fragilidad cromosómica en células cultivadas
espontáneo e inducido por radiación
 El hallazgo de una concentración de alfa-fetoproteína (AFP) por lo menos dos
desviaciones estándar por encima de lo normal para la edad es un diagnóstico
de la enfermedad
 con una sensibilidad de aproximadamente el 95 %.

Pronóstico
 Es una enfermedad difícil de tratar y
tiene un mal pronóstico debido a su
afectación multisistémica.
 No existe tratamiento específico para el
síndrome de ataxia cerebelosa y la
neurodegeneración progresiva.
 La edad promedio de muerte es de
aproximadamente 25 años

Proto-oncogenes
Gen celular normal que codifica una proteína
que, por lo general, interviene en la regulación
de la proliferación o la diferenciación celular y
que puede mutar a un oncogén

Oncogenes
Oncogenes: formas alteradas de proto-
oncogenes
Proto-oncogenes
Altamente conservados evolutivamente
Cercanos a puntos de ruptura cromosómicos
Blancos de mutaciones

Oncogenes
Dominantes
Se requiere solo un alelo mutado para dar el
efecto oncogénico
Productos
Progresión desordenada de ciclo celular
División y diferenciación celular alterada
De los 25,000 genes del GH, solo 60 se han identificado como
oncogenes

Amplification
Amplificación
Activacion de oncogenes por
amplificación:
c-myc
Neuroblastoma
Ca de mama
Rabdomiosarcoma
ERBB2
Ca de mama, ovario,
gástrico, pulmonar y colon
ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES & 2005, John Wiley & Sons, Ltd. www.els.net

Rearreglos cromosómicos
 Formación de una nueva
proteína
 E: t(2;4), (2;8), (8;2), (8;14) en
linfomas y t(9;22), (15;17) en
leucemias
 Al perder su regulación el gen
queda expresado
constitutivamente

Leucemia linfoblástica aguda
 Expansión clonal de blastos hematopoyéticos.
 Tumores malignos de células linfoides B y T
 Incidencia 1.5 por100.000 hab.
 Picos 2-5 años y luego 50 años.
 Síntomas constitucionales (fiebre, diaforesis, pérdida
de peso), equimosis, disnea, mareo, dolor de
miembros y articulaciones.
Adult Acute Lymphoblastic Leukemia, Concepts and Strategies, Cancer March 1, 2010

Leucemia linfoblástica aguda
 En los niños, da cuenta de aproximadamente el 25%
del cáncer infantil
Tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5
años que va entre 76% y 86% en pacientes que
reciben terapia.
 En los adultos, conlleva un peor pronóstico con una
supervivencia a largo plazo (5 años)menor de 35-
40%
Cytogenetic and Molecular Predictors of Outcome in Acute Lymphocytic Leukemia: Recent Developments

Características
 Linfoblastos no tienen morfología o rasgos
citoquímicos específicos.
 Inmunofenotipo y anormalidades citogenéticas para
el diagnóstico.
 Expresión ambigua de marcadores mieloides y
linfoides en especial con translocaciones t(9;22),
t(4;11) y t(12;21).
Adult Acute Lymphoblastic Leukemia, Concepts and Strategies, Cancer March 1, 2010

Anormalidades citogenéticas en LLA
Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.31 supl.2 São Paulo Aug. 2009

Tratamiento
La terapia de LLA ha sido dirigida a suprimir
las células de Ph-positivo o acontecimientos
moleculares asociados e incluye:
el trasplante alogénico
quimioterapia
el mesilato de imatinib
Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib
mesylate therapy

Vigilancia
 VIGILANCIA HEMATOLÓGICA
 Debe evaluarse cada 2 semanas después de iniciar el
tratamiento, hasta lograr respuesta completa. (BH y frotis de
SP)
 VIGILANCIA CITOGENÉTICA
 Al diagnóstico
 A los 3 y 6 meses después de la iniciación de tratamiento
 Luego cada 6 meses hasta la respuesta citogenética completa
Suboptimal responses in chronic myeloid leukemia

 VIGILANCIA MOLECULAR
Transcripciones BCR-ABL por reacción en cadena de
polimerasa en tiempo real debería realizarse:
Cada 3 meses hasta que se logre confirmar una remisión
completa molecular y por lo menos 6 meses después.
El monitoreo molecular tiene la mayor sensibilidad de las
pruebas actuales para confirmar la remisión completa.
Suboptimal responses in chronic myeloid leukemia
Vigilancia

Genes supresores de tumor
• Existen dos tipos:
• Gatekeepers: regulan proliferación
• Caretakers : previenen inestabilidad genómica

Pérdida de Heterocigosidad
•Los genes que inhiben la progresión del ciclo celular son funcionales con un
solo alelo
Normal Predisposición Enfermo
2 alelos normales 1 alelo normal/1 mutado 2 alelos mutados

Generalidades
 Es el tumor ocular maligno de
la infancia más frecuente
Se presenta antes de los
5 años (90%)
 Existe forma esporádica
y hereditaria.
 Con frecuencia se presenta
con leucocoria
Los padres de este niño de 18
meses de edad, notaron una
diferencia entre los dos ojos en una
fotografía de la familia

1ro y 2do eventos en RB Hereditario y no
Hereditario

Generalidades
Se deriva de los
Retinoblastos
Menos del 10 %
tienen
antecedentes
familiares

Epidemiología
 Incidencia 1 de cada 15.000
a 1 de cada 16.600 nacidos
vivos
 La mayoría se diagnostica
en niños menores de dos
años de edad
el 95 % antes de los
cinco años
Overview of retinoblastoma. Up to date

Patogénesis
 Es causado por la inactivación mutacional de los dos alelos
del gen del retinoblastoma (RB1)
 Localizado cromosoma 13q14
 Codifica una proteína nuclear que participa en la regulación
del ciclo celular (G1 a S).
 Más de 1000 diferentes mutaciones
 La mayoría dan lugar a una terminación prematura

Historia Natural
 Sin tratamiento, el
retinoblastoma crece, ocupa el ojo y
destruye la arquitectura interna del
globo.
 Diseminación metastásica por lo
general comienza después de seis
meses, y produce la muerte en
cuestión de años.
 La regresión espontánea puede
ocurrir en un pequeño número
de casos

Clínica
 Se presenta típicamente con
leucocoria o estrabismo (54% y 19%,
respectivamente).
 Leucocoria es
la manifestación más común
No es necesario para el
diagnóstico
 Disminución de la visión (4 %),
 Inflamación ocular (5 %),
 Una historial familiar de la
enfermedad (5 %)
Exotropía, más diámetro
corneal ligeramente mayor y
pérdida de reflejo rojo en el ojo
izquierdo.

Es bilateral (30 %)
Edad al momento del
diagnóstico (media de
8 meses)
Tumor unilateral (70%)
Edad al momento del
diagnóstico (Media 25
meses).
Retinoblastoma exofítico que
ha erosionado a través de
la retina

Diagnóstico
 Examen oftalmoscópico ind
irecto que se realiza bajo
anestesia
El hallazgo característico es
una masa entre blanca de
consistencia friable suave

Estudios genéticos
 Secuenciación
 se utiliza para identificar las pequeñas deleciones, inserciones y sustituciones de
bases lo cual representan aproximadamente el 70% de las mutaciones
 FISH
 Para deleciones
 MLPA
 para identificar deleciones , inserciones y reordenamientos
 Análisis de Metilación
 hipermetilación del promotor, resulta en el silenciamiento de la expresión de genes
lo cual se observa en alrededor del 10% -12% de los tumores esporádicos

Tratamiento
 Enucleación
 indicado para los tumores grandes (> 50 por ciento del volumen del
globo) sin potencial visual, los ojos ciegos, dolorosos y / o tumores
que se extienden hacia el nervio óptico
 Radioterapia externa (RT)
 para los grandes tumores bilaterales, siembra vítrea, tumores de
espesor cerca del nervio óptico o la fóvea en el ojo con un potencial
visual, o múltiples tumores que son demasiado grandes para la
crioterapia o fotocoagulación con láser

 Para tratar tumores más pequeños (<6 mm de diámetro y <3 mm de espesor)
 Placas radiactivas
 Crioterapia
 Fotoablación
 Quimioterapia.
 Para preservar la visión y retrasar o evitar la radioterapia en Tumor
bilateral, en enfermedad unilateral con una buena visión, en un tumor
identificado después de la enucleación y en el retinoblastoma trilateral
Tratamiento

Generalidades
 Es el tumor renal más común de la
infancia
 Sólo el 1 % tienen antecedentes
familiares
 La mediana de edad al momento del
diagnóstico es de 3-4 años
 Herencia autosómica dominante

Epidemiología
 Incidencia: 1 por 10,000 nacidos vivos
 Corresponde al 7 % de todos los cánceres infantiles
 2/3 de los casos se diagnostican antes de los
cinco años de edad
 95 % antes de los 10 años
 Riesgo mayor en los afroamericanos y un menor
riesgo en la población asiática
Presentation, diagnosis, and staging of Wilms tumor. Up to Date

Patogénesis
 Se deriva de una célula madre
mesenquimatosa renal o blastema
metanéfrico.
 Restos nefrogénicos pueden
persistir en la infancia y se
encuentran en 1 % del riñon
normal infantil
 Pero en hasta un 40 % de los
riñones con tumor de Wilms
unilateral y en casi el 100 % de los
casos bilaterales

Gen
WT1
Se localiza en el cromosoma 11p13.
 El producto se expresa en el riñón en
desarrollo, testículo y ovario.
Desempeña un papel en el desarrollo
y la diferenciación de los tejidos
genitourinarios
 Un segundo gen del tumor de Wilms
(WT2): cromosoma 11p15

Clínica
 Masa abdominal , sin otros signos o síntomas es lo mas
frecuente .
El examen físico revela una masa suave que rara vez
se cruza la línea media
 Dolor abdominal (30 a 40 %),
 hematuria (12 a 25 %),
 Fiebre e hipertensión (25 %)

Diagnóstico
 Los estudios de imagen son útiles para
diferenciar el tumor de Wilms de otras causas de
masas abdominales.
 El primer objetivo de las imágenes es el de
establecer la presencia de un tumor renal
 Para determinar si también hay tumor en el
riñón contralateral, el tamaño, la extensión y
la presencia de metástasis pulmonares.
 El diagnóstico definitivo es hecho por la
confirmación histológica en el momento de la
escisión quirúrgica o la biopsia.

 La ecografía abdominal es el estudio de
imagen inicial.
 Detectará hidronefrosis y enfermedad
renal poliquístico, que puede presentarse
como masas abdominales
 Ecografía Doppler se debe realizar para
detectar la infiltración tumoral de la vena
renal y la vena cava inferior.
 Tomografía computarizada (CT)
 Para evaluar mejor la naturaleza y
extensión de la masa.

Tratamiento
Quimioterapia
Resección quirúrgica
Radioterapia

Vigilancia
 En los pacientes con estadios tempranos, radiografía de tórax y ecografía
abdominal se realizan:
 cada 6 a 8 semanas durante el tratamiento,
 luego cada tres meses durante dos años,
 seguido por cada seis meses durante otros dos años.
 Para los pacientes con enfermedad en estadio más alto, recomiendan la TC
de tórax y abdomen para detectar recurrencias tempranas, durante los
dos primeros años después de finalizado el tratamiento.
 En hermanos e hijos un programa de vigilancia incluye ultrasonido renal
desde el nacimiento y cada 3 meses hasta la edad de 8 años.

Genes implicados en cáncer
Tipos de genes Oncogenes Supresores de tumor Estabilidad
No. mutaciones Una Dos Dos
Tipo dominante recesiva recesiva
Consecuencia de la
mutación
Ganancia de función Pérdida de función Pérdida de función
Origen mutación Somática Heredada o somática Heredada o somática
Mecanismo de
acción
Transducción de señales Reguladores negativos del
ciclo celular
Fidelidad en la
replicación DNA
Ejemplos Factores de crec.
Receptores
Proteínas G
Proteín cinasas
Factores de
transcripción
Factores de transcripción
y sus reguladores
Reguladores de
oncogenes
Proteínas proapoptóticas
Sensores de daño
transductores
efectores
Enzimas reparación del
DNA

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