Genética y Genómica en Medicina

Thompson y Thompson. Genética en
Medicina
OCTAVA EDICIÓN
Robert L. Nussbaum MD, FACP, FACMG
Holly Smith Chair of Medicine and Science
Professor of Medicine, Neurology, Pediatrics and Pathology
Department of Medicine and Institute for Human Genetics
University of California San Francisco
San Francisco, California
Roderick R. McInnes CM, MD, PhD,
FRS(C), FCAHS, FCCMG
Alva Chair in Human Genetics
Canada Research Chair in Neurogenetics
Professor of Human Genetics and Biochemistry
Director, Lady Davis Institute
Jewish General Hospital
McGill University
Montreal, Quebec, Canada
Huntington F. Willard PhD
President and Director
The Marine Biological Laboratory
Woods Hole, Massachusetts
Professor of Human Genetics
University of Chicago
Chicago, Illinois
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Índice de capítulos
Instrucciones para el acceso en línea
Cubierta
Portada
Página de créditos
Prefacio
Agradecimientos
Capítulo 1: Introducción
El nacimiento y el desarrollo de la genética y la genómica
Genética y genómica en medicina
El futuro
Capítulo 2: Introducción al genoma humano
El genoma humano y las bases cromosómicas de la herencia
Variación en el genoma humano
Transmisión del genoma
Gametogénesis y fecundación humanas
Importancia médica de la mitosis y la meiosis
Capítulo 3: El genoma humano: estructura y función de los genes
Información contenida en el genoma humano
El dogma central: DNA → RNA → proteína
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Estructura y organización de los genes
Fundamentos de la expresión génica
La expresión génica en acción
Aspectos epigenéticos y epigenómicos de la expresión génica
La expresión génica como integración de señales genómicas y epigenómicas
Desequilibrio alélico en la expresión génica
Variación de la expresión génica y su importancia en medicina
Capítulo 4: Diversidad genética humana: mutación y polimorfismo
La naturaleza de la variación genética
Variación heredada y polimorfismo en el DNA
Origen y frecuencia de los diferentes tipos de mutaciones
Tipos de mutaciones y sus consecuencias
Variación en genomas individuales
Impacto de las mutaciones y el polimorfismo
Capítulo 5: Principios de citogenética clínica y análisis genómico
Introducción a la citogenética y al análisis genómico
Anomalías cromosómicas
Análisis cromosómico y genómico en el cáncer
Capítulo 6: Bases cromosómicas y genómicas de la enfermedad: trastornos de
los autosomas y de los cromosomas sexuales
Mecanismos de las anomalías
Aneuploidía
Disomía uniparental
Trastornos genómicos: síndromes de microdeleciones y duplicaciones
Anomalías cromosómicas idiopáticas
Segregación de las anomalías familiares
Trastornos asociados con impronta genómica
Los cromosomas sexuales y sus anomalías
Trastornos del desarrollo sexual
Trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual
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Capítulo 7: Patrones de herencia monogénica
Panorámica general y conceptos
Árboles genealógicos
Herencia mendeliana
Patrones autosómicos de herencia mendeliana
Herencia ligada al cromosoma X
Herencia pseudoautosómica
Mosaicismo
Efectos del progenitor de origen sobre los patrones de herencia
Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables
Herencia materna de trastornos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial
Correlación entre genotipo y fenotipo
Importancia de la historia familiar en la práctica médica
Capítulo 8: Genética de las enfermedades multifactoriales comunes con
herencia compleja
Rasgos cualitativos y cuantitativos
Agregación familiar y correlación
Determinación de las contribuciones relativas de los genes y el ambiente a las enfermedades
complejas
Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética
Ejemplos de rasgos multifactoriales con factores genéticos y ambientales específicos conocidos
El desafío de las enfermedades multifactoriales con herencia compleja
Capítulo 9: Variación genética en las poblaciones
Genotipos y fenotipos en las poblaciones
Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg
Diferencias étnicas en la frecuencia de varias enfermedades genéticas
Genética y ancestros
Capítulo 10: Identificación de la base genética de las enfermedades humanas
Base genética para el análisis de ligamiento y la asociación
Mapeo de los genes humanos causantes de enfermedades
Del mapeo génico a la identificación de genes
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Búsqueda de genes responsables de enfermedades mediante secuenciación del genoma
Capítulo 11: Bases moleculares de las enfermedades genéticas: Principios
generales y lecciones aprendidas de las hemoglobinopatías
Cómo afectan las mutaciones a la función proteica
Cómo alteran las mutaciones la formación de proteínas biológicamente normales
Relación entre genotipo y fenotipo en la enfermedad genética
Hemoglobinas
Hemoglobinopatías
Capítulo 12: Bases moleculares, bioquímicas y celulares de las enfermedades
genéticas
Enfermedades debidas a mutaciones en diferentes clases de proteínas
Enfermedades relacionadas con enzimas
Defectos de los receptores proteicos
Defectos del transporte
Trastornos de las proteínas estructurales
Enfermedades neurodegenerativas
Conclusión
Capítulo 13: Tratamiento de la enfermedad genética
Situación actual del tratamiento de las enfermedades genéticas
Consideraciones especiales en el tratamiento de las enfermedades genéticas
Tratamiento mediante modificación del metabolismo
Tratamiento para aumentar la función del gen o proteína alterada
Terapia génica
Medicina de precisión: presente y futuro del tratamiento de las enfermedades mendelianas
Capítulo 14: Genética del desarrollo y malformaciones congénitas
Biología del desarrollo en medicina
Introducción a la biología del desarrollo
Influencia de los genes y el ambiente en el desarrollo
Conceptos básicos en biología del desarrollo
Mecanismos celulares y moleculares del desarrollo
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Interacción de los mecanismos del desarrollo en la embriogénesis
Conclusión
Capítulo 15: Genética y genómica del cáncer
Neoplasia
Bases genéticas del cáncer
Cáncer familiar
Incidencia familiar de cáncer
Cáncer esporádico
Cambios citogenéticos en el cáncer
Aplicación de la genómica a la individualización del tratamiento del cáncer
Cáncer y ambiente
Capítulo 16: Evaluación del riesgo y asesoramiento genético
Antecedentes familiares en la evaluación del riesgo
Asesoramiento genético en la práctica clínica
Determinación de los riesgos de recurrencia
Riesgos de recurrencia empíricos
Diagnóstico molecular y basado en el genoma
Capítulo 17: Diagnóstico y cribado prenatales
Métodos de diagnóstico prenatal
Indicaciones para el diagnóstico prenatal mediante pruebas invasivas
Cribado prenatal
Pruebas de laboratorio
Asesoramiento genético para el diagnóstico y cribado prenatales
Capítulo 18: Aplicación de la genómica a la medicina y la asistencia sanitaria
personalizada
Pruebas de cribado genético en grupos de población
Farmacogenómica
La farmacogenómica como un rasgo complejo
Pruebas de cribado para la detección de la susceptibilidad genética frente a la enfermedad
Medicina genómica personalizada
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Capítulo 19: Aspectos éticos y sociales en genética y genómica
Principios de ética biomédica
Dilemas éticos en genética médica
Confidencialidad de la información genética
Efectos eugenésicos y disgenésicos de la genética médica
Genética en medicina
Casos clínicos
Caso 1: Síndrome de Stevens-Johnson inducido por abacavir/necrólisis epidérmica tóxica (Reacción
farmacológica adversa genética determinada inmunológicamente)
Caso 2: Acondroplasia (Mutación en FGFR3, MIM 100800)
Caso 3: Degeneración macular ASOCIada con la edad (Variantes del factor H del complemento, MIM
603075)
Caso 4: Enfermedad de Alzheimer (Disfunción de las neuronas cerebrales y muerte, MIM 104300)
Caso 5: Autismo/síndrome de deleción 16p11.2 (Susceptibilidad a trastornos del espectro del autismo,
MIM 611913)
Caso 6: Síndrome de Beckwith-Wiedemann (Disomía uniparental y defecto de imprinting, MIM
130650)
Caso 7: Cáncer de mama y cáncer de ovario hereditarios (Mutaciones de BRCA1 y BRCA2)
Caso 8: Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (Mutación o duplicación en PMP22, MIM 118220)
Caso 9: Síndrome CHARGE (Mutación en CHD7, MIM 214800)
Caso 10: Leucemia mieloide crónica (Oncogén BCR-ABL1)
Caso 11: Enfermedad de Crohn (Aumento de riesgo por mutaciones en NOD2)
Caso 12: Fibrosis quística (Mutación en CFTR, MIM 219700)
Caso 13: Sordera (no sindrómica) (Mutación en GJB2, MIM 220290)
Caso 14: Distrofia muscular de Duchenne (Mutación de la distrofina [DMD], MIM 310200)
Caso 15: Poliposis adenomatosa familiar (Mutación en APC, MIM 175100)
Caso 16: Hipercolesterolemia familiar (Mutación en el receptor de lipoproteínas de baja densidad
[LDLR], MIM 143890)
Caso 17: Síndrome del X frágil (Mutación en FMR1, MIM 300624)
Caso 18: Enfermedad de Gaucher tipo I (no neuropática) (Mutación en GBA1, MIM 230800)
Caso 19: Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Mutación en G6PD, MIM 305900)
Caso 20: Hemocromatosis hereditaria (Mutación en HFE, MIM 235200)
Caso 21: Hemofilia (Mutación en F8 o F9, MIM 307600 y MIM 306900)
Caso 22: Enfermedad de Hirschsprung (Neurocrestopatía, MIM 142623)
Caso 23: Holoprosencefalia (forma no sindrómica) (Mutación en sonic hedgehog (SHH), MIM 236100)
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Caso 24: Enfermedad de Huntington (Mutación en HD, MIM 143100)
Caso 25: Miocardiopatía hipertrófica (Mutaciones en el gen del sarcómero humano, MIM 192600)
Caso 26: Diabetes mellitus insulinodependiente (TIPO 1) (Destrucción autoinmune de las células
pancreáticas beta, MIM 222100)
Caso 27: Retraso DE crecimiento intrauterino (Cariotipo fetal anormal)
Caso 28: Síndrome del QT largo (Mutaciones del gen del canal iónico cardíaco; MIM 192500)
Caso 29: Síndrome de Lynch (Mutación del gen reparador de emparejamientos erróneos de DNA, MIM
120435)
Caso 30: Síndrome de Marfan (Mutación en FBN1, MIM 154700)
Caso 31: Déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (Mutación ACADM, MIM 201450)
Caso 32: Síndrome de Miller-Dieker (Deleción heterocigota en 17p13.3, MIM 247200)
Caso 33: Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (Mutación en tRNAlys mitocondrial, MIM
545000)
Caso 34: Neurofibromatosis 1 (Mutaciones en NF1, MIM 162200)
Caso 35: Diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2) (Deficiencia y resistencia a la insulina, MIM
125853)
Caso 36: Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (Mutación en OTC, MIM 311250)
Caso 37: Enfermedad poliquística renal (Mutaciones en PKD1 y PKD2, MIM 173900 y MIM 613095)
Caso 38: Síndrome de Prader-Willi (Ausencia de la región 15q11-q13 derivada del padre, MIM
176270)
Caso 39: Retinoblastoma (Mutación en RB1, MIM 180200)
Caso 40: Síndrome de Rett (Mutaciones en MeCP2, MIM 312750)
Caso 41: Trastorno deL desarrollo sexual (varón 46,XX) (Translocación en SRY, MIM 400045)
Caso 42: Anemia falciforme (Mutación Glu6Val en el gen de la β-globina, MIM 603903)
Caso 43: Enfermedad de Tay-Sachs (Mutación en HEXA, MIM 272800)
Caso 44: Talasemia (Deficiencia de α o β-globina, MIM 141800 y MIM 613985)
Caso 45: Deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (Polimorfismos del TPMT, MIM 610460)
Caso 46: Trombofilia (Mutaciones en FV y PROC, MIM 188055 y MIM 176860)
Caso 47: Síndrome de Turner (Monosomía X en mujeres)
Caso 48: Xeroderma pigmentoso (Defecto del mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos)
Glosario
Créditos de figuras
Respuestas a los problemas
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Índice alfabético
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Página de créditos
Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.˚ - 08029, Barcelona, España
Thompson & Thompson Genetics in Medicine
Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved.
Previous editions copyrighted 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966.
ISBN original: 978-1-4377-0696-3
This translation of Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8e, by Robert L.
Nussbaum, Roderick R. McInnes and Huntington F. Willard, was undertaken
by Elsevier España, S.L.U., and is published by arrangement with Elsevier
Inc.
Esta traducción de Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8e, de Robert L.
Nussbaum, Roderick R. McInnes y Huntington F. Willard ha sido llevada a
cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el permiso de Elsevier Inc.
Thompson y Thompson. Genética en Medicina, 8.ª ed., de Robert L. Nussbaum,
Roderick R. McInnes y Huntington F. Willard. © 2016 Elsevier España. 7.ª
edición © 2007 Elsevier España.
ISBN: 978-84-458-2642-3
eISBN: 978-84-458-2643-0
Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo
(autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El
principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y
contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo,
encarece el precio de las ya existentes.
Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad
intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación
vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular
a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema
de recuperación de almacenaje de información.
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Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas
precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros
conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se
recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los
fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía
y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad
ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para
cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso
concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por
los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como
consecuencia del contenido de esta obra.
El editor
Revisión científica:
Dr. Josep Oriola Ambròs
Profesor Agregado, Unidad de Genética, Departamento de Ciencias
Fisiológicas I,
Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona
Consultor, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, CDB. Hospital
Clínic, Barcelona
Dr. Rafael Oliva Virgili
Catedrático de Universidad, Coordinador de la Unidad de Genética,
Departamento de Ciencias Fisiológicas I,
Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona
Consultor Senior, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, CDB.
Hospital Clínic, Barcelona
Depósito legal: B 578-2016
Impreso en España
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Prefacio
En su prefacio a la primera edición de Genética en medicina, publicado hace
casi 50 años, James y Margaret Thompson escribieron:
La genética es fundamental para la educación básica en medicina preclínica
y tiene aplicaciones importantes en la medicina clínica, la salud pública y la
investigación médica… Este libro se ha redactado para introducir al
estudiante de medicina en los principios de la genética y para ofrecerle una
base sobre la que pueda avanzar en la extensa y rápidamente creciente
bibliografía que se publica en este campo. Si sus colegas de mayor edad
también lo encuentran útil estaremos doblemente satisfechos.
Lo que era cierto entonces lo es incluso más en la actualidad, ya que
nuestro conocimiento sobre la genética y el genoma humano está empezando
a formar parte integral de la salud pública y de la práctica de la medicina. En
esta nueva edición de Genética en medicina, la octava, se ha pretendido
alcanzar los objetivos de las siete ediciones previas a través de una exposición
precisa de los principios fundamentales de la genética humana y la genómica.
Mediante ejemplos ilustrativos extraídos de la práctica clínica, se siguen
destacando los genes y los mecanismos moleculares que actúan en las
enfermedades humanas.
Sin embargo, desde la última edición de este libro han cambiado muchas
cosas. El rápido ritmo de progreso impulsado por el Proyecto Genoma
Humano nos ha proporcionado un catálogo de la totalidad de los genes del
ser humano, su secuencia y una amplia base de datos (todavía en fase de
construcción) sobre las variaciones genéticas humanas en todo el mundo y su
relación con la enfermedad. La información genómica ha estimulado la
creación de herramientas nuevas y robustas que están cambiando la
investigación en genética humana y la práctica de la genética médica. Por
estas razones, se ha ampliado el objetivo de este libro para incorporar
aspectos de la medicina personalizada, incluyendo un número mayor de
ejemplos relativos al modo en que se está utilizando la genómica para
identificar la contribución de la variación génica a la susceptibilidad frente a
las enfermedades y al resultado de su tratamiento.
Este libro no pretende ser un compendio de enfermedades genéticas ni
tampoco un tratado enciclopédico de la genética y la genómica humanas en
general. En lugar de ello, los autores esperan que esta octava edición de
Genética en medicina ofrezca al estudiante un marco genérico para el
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conocimiento de la especialidad de la genética médica y la genómica, al
tiempo que le proporciona los fundamentos sobre los cuáles establecer un
programa de formación continuada en esta especialidad. Los casos clínicos,
que fueron introducidos por primera vez en la sexta edición para la
demostración y el refuerzo de los principios generales de la herencia, la
patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades, así como para
el conocimiento de todo lo relativo al asesoramiento genético, siguen
constituyendo una característica importante de este libro. En esta nueva
edición se ha ampliado el número de casos para incluir los trastornos
complejos más habituales. Con el objetivo de potenciar aún más el valor
docente de la sección de casos clínicos, se ha mantenido a lo largo de todo el
texto (marcado en verde) el número identificativo de cada uno de ellos para
dirigir al lector al caso en la sección de casos clínicos que sea relevante para
los conceptos que se están exponiendo en ese momento en el texto.
Cualquier estudiante de medicina o de asesoramiento genético,
pregraduados o graduados en genética o genómica, residentes de cualquier
campo de la medicina clínica, médicos u otros profesionales sanitarios, como
enfermeros o fisioterapeutas, descubrirán que este libro es una completa,
aunque no exhaustiva (ni extenuante) presentación de los fundamentos de la
genética humana y genómica aplicadas a la salud y la enfermedad.
Robert L. Nussbaum, MD
Roderick R. McInnes, MD, PhD
Huntington F. Willard, PhD
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Agradecimientos
Los autores desean expresar su reconocimiento y gratitud a los muchos
colegas que, a través de sus ideas, sugerencias y críticas, han mejorado la
octava edición de Genética en medicina. En especial, estamos agradecidos a
Anthony Wynshaw-Boris por haber compartido sus conocimientos y
experiencia en dismorfología molecular y genética del desarrollo en la
redacción del capítulo 14 y a Ada Hamosh por su continua dedicación y
cuidado de los casos clínicos.
También queremos dar las gracias a Mark Blostein, Isabelle Carrier,
Eduardo Diez, Voula Giannopoulos, Kostas Pantopoulos y Prem Ponka del
Lady Davis Institute, McGill University; Katie Bungartz; Peter Byers de la
University of Washington; Philippe Campeau del Sainte-Justine University
Hospital Research Center; Ronald Cohn, Chris Pearson, Peter Ray, Johanna
Rommens y Stephen Scherer del Hospital for Sick Children, Toronto; Gary
Cutting y Ada Hamosh de la Johns Hopkins School of Medicine; Beverly
Davidson del Children’s Hospital of Philadelphia; Harold C. Dietz del
Howard Hughes Medical Institute y la Johns Hopkins School of Medicine;
Evan Eichler del Howard Hughes Medical Institute y la University of
Washington; Geoffrey Ginsburg del Duke University Medical Center;
Douglas R. Higgs y William G. Wood del Weatherall Institute of Molecular
Medicine, Oxford University; Katherine A. High del Howard Hughes
Medical Institute y el Children’s Hospital of Philadelphia; Ruth Macpherson
del University of Ottawa Heart Institute; Mary Norton de la University of
California San Francisco; Crista Lese Martin del Geisinger Health System; M.
Katharine Rudd y Lora Bean de la Emory University School of Medicine; Eric
Shoubridge de la McGill University; Peter St. George-Hyslop de la University
of Toronto y el Cambridge Institute for Medical Research; Paula Waters de la
University of British Columbia; Robin Williamson; Daynna Wolff de la
Medical University of South Carolina; y Huda Zoghbi del Howard Hughes
Medical Institute y del Baylor College of Medicine.
Queremos extender nuestro agradecimiento a nuestros editores en Elsevier,
Joan Ryan, Mary Pohlman y Meghan Ziegler, que siempre han mostrado su
perseverancia, determinación y ayuda. Lo que es más importante,
agradecemos una vez más a nuestras familias su paciencia y comprensión por
las muchas horas que hemos dedicado a elaborar esta octava edición de
Genética en medicina.
Por último, expresamos nuestra más profunda gratitud a la Dra. Margaret
Thompson por ofrecernos la oportunidad de mantener el legado de este libro,
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que fue creado por ella hace casi 50 años junto con su marido, James S.
Thompson, ya fallecido. Peggy murió a los 94 años, después de haber
completado esta última revisión de su libro. Esta obra, conocida amplia y
simplemente como el «Thompson y Thompson», pervive como un legado de
su trabajo y de su pasión por la genética en medicina.
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C A P Í T U L O 1
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El nacimiento y el desarrollo de la genética
y la genómica
En pocas áreas de la ciencia y la medicina se están presenciando avances al
ritmo de los que se están sucediendo en los campos relacionados con la
genética y la genómica. Por ello, hoy en día puede parecer sorprendente para
muchos estudiantes comprobar que el reconocimiento del papel de la
genética en la medicina se remonta a hace más de un siglo, cuando el médico
británico Archibald Garrod y otros científicos comprobaron que las leyes de
Mendel de la herencia podían explicar la recurrencia de ciertas enfermedades
en familias. Durante los años siguientes, con los avances de la biología celular
y molecular, el campo de la genética médica pasó de ser una pequeña
subespecialidad clínica implicada en tan sólo algunos trastornos hereditarios
raros a convertirse en una especialidad médica reconocida cuyos conceptos y
enfoques constituyen un componente importante del diagnóstico y del
tratamiento de muchas enfermedades, tanto frecuentes como infrecuentes.
A comienzos del siglo xxi, el Proyecto Genoma Humano proporcionó una
secuencia casi completa del DNA humano —nuestro genoma (el sufijo –oma
procede de la palabra griega que significa «todo» o «completo»)—. que ahora
sirve como base para catalogar a todos los genes humanos, comprender su
estructura y regulación, determinar el grado de variación en estos genes en
distintas poblaciones y descubrir cómo la variación genética contribuye a la
enfermedad. El genoma humano de cualquier individuo puede estudiarse en
la actualidad por completo, en lugar de un gen cada vez. Estos avances hacen
posible la medicina genómica, que persigue la aplicación a gran escala del
análisis del genoma humano y sus productos (incluyendo el control de la
expresión genética, la variación de los genes humanos y las interacciones
entre los genes y el ambiente) en la asistencia médica.
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Genética y genómica en medicina
La práctica de la genética
El genetista médico suele ser un médico que trabaja integrado en un equipo
de profesionales sanitarios, compuesto por muchos otros médicos,
enfermeras y asesores genéticos, para evaluar a los pacientes y detectar
posibles enfermedades hereditarias. Se encarga de caracterizar la enfermedad
del paciente mediante una historia clínica y una exploración física
cuidadosas, de evaluar las posibles formas de herencia, de solicitar las
pruebas diagnósticas, de desarrollar planes terapéuticos y de seguimiento, así
como de identificar e informar a otros miembros de la familia que estén en
situación de riesgo de desarrollar la enfermedad.
Sin embargo, los principios y enfoques genéticos no se restringen a una sola
especialidad o subespecialidad médica, sino que intervienen en muchas áreas
de la medicina (tal vez en todas). A continuación se exponen unos pocos
ejemplos de cómo la genética y la genómica se aplican en la medicina actual:
• Un pediatra evalúa a un niño con múltiples malformaciones congénitas y
solicita una prueba genómica de alta resolución para detectar deleciones o
duplicaciones cromosómicas submicroscópicas que están por debajo del
nivel de resolución del análisis cromosómico de rutina (Caso 32).
• Un asesor genético especializado en cáncer de mama hereditario ofrece
información, posibilidad de realización de pruebas, interpretación y apoyo
a una mujer joven con antecedentes familiares de cáncer de mama y de
ovario (Caso 7).
• Un ginecólogo envía una muestra de vellosidades coriónicas (obtenida en
una mujer de 38 años de edad, embarazada) a un laboratorio de
citogenética para confirmar la existencia de alteraciones en el número o la
estructura de los cromosomas fetales, después de un resultado positivo en
las pruebas de cribado realizadas en un análisis de sangre prenatal no
invasivo (v. cap. 17).
• Un hematólogo combina información derivada de los antecedentes
familiares y médicos con la realización de pruebas genéticas a un adulto
joven que sufre una trombosis venosa profunda, con objeto de determinar
la utilidad y los posibles riesgos de iniciar y mantener un tratamiento
anticoagulante (Caso 46).
• Un cirujano utiliza el análisis de la expresión génica de una muestra de un
tumor pulmonar para determinar el pronóstico y para guiar la toma de
decisiones terapéuticas (v. cap. 15).
• Un oncólogo pediátrico estudia en sus pacientes las variaciones genéticas
que pueden predecir una buena respuesta o una reacción adversa frente a
un fármaco quimioterapéutico (Caso 45).
• Un neurólogo y un asesor genético ofrecen la realización de pruebas del
gen APOE para la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer a una
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mujer con antecedentes familiares de la enfermedad, para que pueda
planificar y organizar su futuro especialmente en relación con los aspectos
económicos (Caso 4).
• Un patólogo forense utiliza las bases de datos de los polimorfismos
genéticos en el análisis de muestras de DNA obtenidas en los objetos
personales de las víctimas y en los familiares de las mismas, con objeto de
identificar los restos humanos recogidos tras un accidente de aviación.
• Un gastroenterólogo solicita un análisis de la secuencia genómica de un
niño con una historia de varios años de enfermedad inflamatoria intestinal
potencialmente mortal y no tratable. La secuenciación muestra una
mutación en un gen previamente no sospechado, lo que aclara el
diagnóstico clínico y modifica el tratamiento del paciente (v. cap. 16).
• Los científicos de la industria farmacéutica secuencian el DNA de células
cancerosas para identificar los cambios específicos en las vías de
señalización oncogénicas activadas inadecuadamente por una mutación
somática, lo que permite el desarrollo de inhibidores específicos que
inducen remisiones de los cánceres en los pacientes (Caso 10).
Categorías de enfermedades genéticas
Casi todas las enfermedades son el resultado de una acción combinada de los
genes y el ambiente, pero el papel relativo desempeñado por el componente
genético puede ser mayor o menor. Entre las enfermedades causadas total o
parcialmente por factores genéticos se reconocen tres tipos principales de
trastornos: cromosómicos, monogénicos y multifactoriales.
En los trastornos cromosómicos el defecto no se debe a un error simple en
la secuencia genética, sino a un exceso o un defecto de los genes localizados
en cromosomas enteros o fragmentos cromosómicos. Por ejemplo, la
presencia de una copia extra de un cromosoma, el 21, produce un trastorno
específico, el síndrome de Down, aunque ninguno de los genes individuales
del cromosoma sea anómalo. La duplicación o deleción de segmentos más
pequeños de cromosomas, de un tamaño que oscila entre el de un único gen
hasta el de un pequeño porcentaje de la longitud cromosómica, puede causar
malformaciones congénitas complejas como el síndrome de DiGeorge o
incluso únicamente autismo sin anomalías físicas evidentes. En conjunto, los
trastornos cromosómicos son bastante comunes, pues afectan a 7 de cada
1.000 nacidos vivos y producen alrededor de la mitad de los abortos
espontáneos del primer trimestre. Estos tipos de trastornos se exponen en el
capítulo 6.
Los defectos monogénicos están causados por mutaciones patógenas en
genes individuales. La mutación puede estar presente en ambos cromosomas
homólogos de un par (uno de origen paterno y otro de origen materno) o sólo
en un cromosoma del par (emparejado con una copia normal de ese gen en el
otro cromosoma homólogo). Los defectos monogénicos suelen causar
enfermedades que siguen uno de los patrones clásicos de herencia en las
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familias (autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al X). En unos
pocos casos la mutación se encuentra en el genoma mitocondrial en lugar de
en el genoma nuclear. En cualquier caso, la causa es un error crítico en la
información genética contenida en un solo gen. Los trastornos monogénicos
como la fibrosis quística (Caso 12), la anemia de células falciformes (Caso 42)
y el síndrome de Marfan (Caso 30) suelen mostrar patrones genealógicos
obvios y característicos. La mayoría de estos defectos son raros, con
frecuencias que como mucho llegan a ser de un paciente por cada 500-1.000
individuos, aunque generalmente son muy inferiores. A pesar de que
individualmente son raros, los trastornos monogénicos son, en conjunto,
responsables de una importante proporción de enfermedades y muertes. De
forma global, la incidencia de trastornos monogénicos graves en la población
pediátrica se ha estimado en alrededor de 1 de cada 300 lactantes nacidos
vivos; a lo largo de la vida, la prevalencia de trastornos monogénicos es de
1/50. Estos trastornos se exponen en el capítulo 7.
Las enfermedades multifactoriales con una herencia compleja
constituyen la mayor parte de las enfermedades, en las que existe una
contribución genética, según se deduce del aumento en el riesgo de
enfermedad (en comparación con la población general) en gemelos idénticos
o familiares próximos de los individuos afectados, sin que los antecedentes
familiares se ajusten a los patrones de herencia de los defectos monogénicos.
Entre las enfermedades multifactoriales están las malformaciones congénitas,
como la enfermedad de Hirschsprung (Caso 22), el labio leporino y el paladar
hendido, así como las cardiopatías congénitas y numerosas enfermedades
frecuentes en la vida adulta, como la enfermedad de Alzheimer (Caso 4), la
diabetes y la cardiopatía isquémica. En muchas de estas enfermedades no
parece existir un error único en la información genética, sino que la
enfermedad se debe al efecto combinado de variantes de genes diferentes;
cada variante puede causar, proteger o predisponer a un defecto grave, a
menudo mediante una acción conjunta con factores ambientales o
desencadenada por éstos. Las estimaciones acerca del impacto de las
enfermedades multifactoriales oscilan entre el 5% en la población pediátrica y
más del 60% en la población general. Estas enfermedades se exponen con
detalle en el capítulo 8.
23
DrBurgos

El futuro
Durante los 50 años de vida profesional que les esperan a los profesionales y
estudiantes de medicina actuales, se prevén importantes cambios en el
descubrimiento, el desarrollo y el uso de los conocimientos y herramientas
genéticos y genómicos en medicina. A juzgar por la rápida aceleración a la
que se han sucedido los descubrimientos simplemente en la última década,
podemos afirmar que sólo estamos al principio de una revolución que
integrará el conocimiento de la genética y del genoma en la salud pública y la
práctica de la medicina. El conocimiento del lenguaje y los conceptos de la
genética humana y médica, así como la valoración de la perspectiva genética
y genómica sobre la salud y la enfermedad, establecerán un marco de
aprendizaje continuado que debe formar parte de la carrera de todos los
profesionales sanitarios.
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DrBurgos

Bibliografía general
Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine—an updated primer. N Engl J Med.
2010;362:2001–2011.
Ginsburg G, Willard HF, eds. Genomic and personalized medicine, vols 1 & 2. New York: Elsevier; 2012.
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DrBurgos

C A P Í T U L O 2
26
DrBurgos

Introducción al genoma humano
La comprensión de la organización, la variación, y la transmisión del genoma
humano es fundamental para apreciar el papel de la genética en la medicina,
así como los principios emergentes de la medicina genómica y personalizada.
La disponibilidad de la secuencia del genoma humano y la conciencia
creciente del papel de la variación del genoma en las enfermedades permiten
en la actualidad comenzar a aprovechar el impacto de dicha variación en la
salud humana a gran escala. La comparación de genomas individuales pone
de relieve la primera lección que debe extraerse de este libro: cada persona tiene
su propia constitución única de productos génicos, que se produce en respuesta a las
aportaciones combinadas de la secuencia del genoma y del conjunto de exposiciones y
experiencias ambientales de cada uno. Como se ha señalado en el capítulo
anterior, esta concienciación refleja lo que Garrod denominó individualidad
química hace más de un siglo y proporciona un concepto básico para la
práctica de la medicina genómica y personalizada.
Por tanto, los avances en la tecnología del genoma y la consiguiente
explosión del conocimiento y la información derivada del Proyecto Genoma
Humano desempeñan un papel cada vez mayor de cambio en la integración y
la aplicación de conceptos y descubrimientos genéticos en la práctica médica.
Análisis cromosómico y del genoma en medicina
clínica
El análisis cromosómico y del genoma se ha convertido en un procedimiento
diagnóstico importante en medicina clínica. Como se describe con más
detalle en los capítulos siguientes, entre estas aplicaciones se pueden citar:
• Diagnóstico clínico. Muchas enfermedades, incluidas algunas que son
frecuentes, se asocian con cambios del número o de la estructura de los
cromosomas y requieren un análisis cromosómico o del genoma para el
diagnóstico y el asesoramiento genético (v. caps. 5 y 6).
• Identificación de genes. Un objetivo principal de la genética y genómica
médicas actuales es la identificación de genes específicos y la comprensión
de su significado en la salud y la enfermedad. Este tema se comenta
repetidamente, pero se describe en detalle en el capítulo 10.
• Genómica del cáncer. Diversos cambios genómicos y cromosómicos en las
células somáticas intervienen en la iniciación y progresión de muchos tipos
de cáncer (v. cap. 15).
• Tratamiento de enfermedades. La evaluación de la integridad, la
composición y el estado de diferenciación del genoma es fundamental para
el desarrollo de células madre pluripotentes específicas del paciente con
vistas a su uso terapéutico (v. cap. 13).
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DrBurgos

• Diagnóstico prenatal. El análisis cromosómico y del genoma es un
procedimiento esencial en el diagnóstico prenatal (v. cap. 17).
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DrBurgos

El genoma humano y las bases
cromosómicas de la herencia
La apreciación de la importancia de la genética para la medicina requiere un
conocimiento de la naturaleza del material hereditario, cómo se almacena en
el genoma humano y cómo se transmite de célula a célula durante la división
celular, y de generación en generación durante la reproducción. El genoma
humano se compone de grandes cantidades de ácido desoxirribonucleico
(DNA), que contiene en su estructura la información genética necesaria para
especificar todos los aspectos de la embriogénesis, el desarrollo, el
crecimiento, el metabolismo y la reproducción: esencialmente, todos los
aspectos que hacen que un ser humano sea un organismo funcional. Toda
célula nucleada del cuerpo contiene su propia copia del genoma humano,
que, dependiendo de cómo se defina el término, posee alrededor de 20.000-
50.000 genes (v. cuadro más adelante). Los genes, que por ahora
consideraremos simplemente y de forma muy general como unidades
funcionales de información genética, están codificados en el DNA, que se
estructura en una serie de orgánulos con forma de bastón denominados
cromosomas, que se localizan a su vez en el núcleo de cada célula. La
influencia de los genes y de la genética en los estados de salud y enfermedad
es muy amplia, y sus raíces se encuentran en la información codificada en el
DNA del genoma humano.
Cada especie tiene un complemento cromosómico característico (cariotipo)
en lo que respecta al número, a la morfología y al contenido de los
cromosomas que constituyen su genoma. Los genes se alinean a lo largo de
los cromosomas y cada uno ocupa un lugar preciso o locus. El mapa génico
es el mapa de la localización genómica de los genes, y también es
característico de cada especie y de los individuos dentro de una especie.
El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se denomina
citogenética. La citogenética humana data de 1956, cuando se demostró por
primera vez que el número normal de cromosomas humanos es 46. Desde
entonces, se ha aprendido mucho sobre los cromosomas humanos, su
estructura y composición, así como acerca de la identidad de los genes que
contienen y sus numerosas y variadas anomalías.
Con excepción de las células que se transforman en gametos (la línea
germinal), todas las células que contribuyen a la formación de las estructuras
corporales se denominan somáticas (soma, cuerpo). El genoma contenido en
el núcleo de las células somáticas humanas está constituido por 46
cromosomas, compuestos por 24 pares diferentes y organizados en 23 pares
(fig. 2-1). De estos 23 pares, 22 son semejantes en los hombres y las mujeres;
se denominan autosomas y están numerados originalmente en orden de su
tamaño aparente desde el más grande al más pequeño. El par restante está
constituido por los dos tipos diferentes de cromosomas sexuales: un
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DrBurgos

cromosoma X y un cromosoma Y en los hombres y dos cromosomas X en las
mujeres. Un aspecto fundamental del genoma humano es que cada
cromosoma contiene un conjunto diferente de genes dispuestos linealmente a
lo largo de su DNA. Los miembros de un par de cromosomas (denominados
cromosomas homólogos o, simplemente, homólogos) contienen información
genética congruente entre sí; es decir, suelen poseer los mismos genes y en el
mismo orden. Sin embargo, en un locus específico los cromosomas
homólogos pueden ser idénticos o variar ligeramente de secuencia; estas
formas diferentes del mismo gen se denominan alelos. Uno de los miembros
de cada par de cromosomas se hereda del padre, y el otro, de la madre. Por lo
general, los miembros de un par de autosomas son indistinguibles
microscópicamente entre sí. En las mujeres, los cromosomas sexuales (los dos
cromosomas X) son también prácticamente indistinguibles entre sí. Sin
embargo, en los hombres, los cromosomas sexuales son diferentes uno de
otro. Uno de ellos es un cromosoma X, idéntico a los dos cromosomas X de la
mujer; el hombre hereda este cromosoma X de su madre y lo transmite a sus
hijas. El otro miembro del par de cromosomas sexuales en el hombre es el
cromosoma Y, que el hombre hereda de su padre y que transmite a sus hijos.
En el capítulo 6, al explorar las bases cromosómicas y genómicas de la
enfermedad, se expondrán algunas excepciones a esta regla sencilla y casi
universal que indica que las mujeres poseen cromosomas sexuales XX y los
hombres XY.
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DrBurgos

FIGURA 2-1 El genoma humano codificado en los cromosomas nucleares y
mitocondriales. Véase Créditos de figuras.
Además del genoma nuclear, hay una parte pequeña pero importante del
genoma humano que se localiza en las mitocondrias existentes en el
citoplasma (v. fig. 2-1). El cromosoma mitocondrial (que se detalla más
adelante en este capítulo) posee diversas características poco habituales que
lo diferencian del resto del genoma humano.
Genes en el genoma humano
Las preguntas ¿qué es un gen? y ¿cuántos genes tenemos? son más difíciles
de responder de lo que podría parecer.
La palabra gen se introdujo por primera vez en 1908 y se ha utilizado en
muchos contextos diferentes desde que Mendel describiera por primera vez
los aspectos fundamentales de los «caracteres unitarios» heredables hace más
de 150 años. Para los médicos (y también para Mendel y otros genetistas de
su tiempo), un gen puede definirse por su impacto observable en un
organismo y en función de su transmisión determinada estadísticamente de
generación en generación. Para los genetistas médicos, un gen se reconoce
clínicamente en el contexto de una variante observable que da lugar a un
trastorno clínico característico. En la actualidad, se reconocen alrededor de
5.000 de estos trastornos (v. cap. 7).
El Proyecto Genoma Humano proporcionó una base más sistemática para
describir los genes humanos basándose en el análisis de secuencias de DNA
en lugar de hacerlo exclusivamente mediante criterios clínicos y estudios
familiares; de hecho, esta fue una de las razones más convincentes para
comenzar el proyecto a finales de la década de 1980. Sin embargo, aunque la
secuenciación se completó en 2003, era evidente que nuestra capacidad de
reconocer características de la secuencia que sugieren la existencia o la
identidad de un gen era muy escasa. Por tanto, la interpretación de la
secuencia del genoma humano y la relación de su variación con la biología
humana tanto en la salud como en la enfermedad son un desafío constante
para la investigación biomédica.
Aunque el catálogo definitivo de genes humanos sigue siendo un objetivo
difícil de alcanzar, se reconocen dos tipos generales de genes, en función de
si su producto es una proteína o un RNA funcional.
• El número de genes que codifican proteínas (reconocidos por
características en el genoma que se describirán en el cap. 3) se estima entre
20.000 y 25.000. En este libro, suele utilizarse la cifra aproximada de 20.000,
y el lector debe saber que es imprecisa y quizás subestimada.
• Además, sin embargo, ha quedado claro durante varias décadas que el
producto final de algunos genes no es una proteína, sino más bien un RNA
transcrito a partir de la secuencia de DNA. Hay muchos tipos diferentes de
estos genes de RNA (denominados normalmente genes no codificantes
para distinguirlos de los genes codificantes de proteínas), y actualmente se
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DrBurgos

estima que hay al menos otros 20.000-25.000 genes de RNA no codificantes
en todo el genoma humano.
Por lo tanto, en general y en función de lo que cada uno quiera expresar
con el término, el número total de genes en el genoma humano es de entre
20.000 y 50.000. Sin embargo, el lector debe saber que esta sigue siendo una
cifra cambiante, que depende de la evolución de las definiciones, del
aumento de las capacidades tecnológicas y la precisión analítica, de los
avances en informática y en medicina digital, así como de una anotación del
genoma más completa.
Estructura del DNA: una revisión sucinta
Antes de considerar con detalle la organización del genoma humano y los
cromosomas, es necesario revisar las características del DNA que constituye
el genoma. El DNA es una macromolécula de ácido nucleico polimérico
constituida por tres tipos de unidades: un azúcar con cinco carbonos, la
desoxirribosa; una base que contiene nitrógeno, y un grupo fosfato (fig. 2-2).
Las bases son de dos tipos, purinas y pirimidinas. En el DNA hay dos bases
de purina, adenina (A) y guanina (G), y dos bases de pirimidina, timina (T) y
citosina (C). Los nucleótidos están constituidos por una base, un grupo
fosfato y un azúcar, y se polimerizan en cadenas largas de polinucleótidos
que se mantienen juntos mediante los enlaces 5’-3’ fosfodiéster que se forman
entre las unidades adyacentes de desoxirribosa (fig. 2-3A). En el genoma
humano, estas cadenas de polinucleótidos conforman una doble hélice (fig. 2-
3B) que puede tener cientos de millones de nucleótidos de longitud en el caso
de los cromosomas humanos más grandes.
FIGURA 2-2 Las cuatro bases del DNA y la estructura general de un
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DrBurgos

nucleótido en el DNA.
Cada una de las cuatro bases establece enlaces con la desoxirribosa (a través del
nitrógeno, mostrado en magenta) y con un grupo fosfato, formando los nucleótidos
correspondientes.
FIGURA 2-3 Estructura del DNA.
A, Porción de una cadena polinucleotídica de DNA en la que se muestran los
enlaces fosfodiéster 3’-5’ que enlazan nucleótidos contiguos. B, Modelo de doble
hélice del DNA, según lo propusieron Watson y Crick. Los «peldaños»
horizontales representan las bases emparejadas. Se dice que la hélice sigue el
sentido de las agujas del reloj debido a que la cadena que va desde la parte
inferior izquierda hasta la parte superior derecha cruza a la otra cadena. La
porción detallada de la figura muestra las dos cadenas complementarias de DNA,
con las pares de bases AT y GC. Obsérvese que la orientación de las dos
cadenas es antiparalela. Véase Créditos de figuras.
La estructura anatómica del DNA transporta la información química que
permite la transmisión exacta de la información genética desde una célula
hasta sus células hijas, y de una generación a la siguiente. Al mismo tiempo,
la estructura primaria del DNA especifica las secuencias de aminoácidos de
las cadenas de polipéptidos de las proteínas, tal como se describe en el
capítulo siguiente. El DNA presenta características idóneas que le permiten
poseer estas propiedades. La configuración original del DNA, descrita por
James Watson y Francis Crick, es la de una doble hélice (v. fig. 2-3B). Esta
estructura helicoidal guarda un cierto parecido con una escalera en espiral
dirigida en el sentido de las agujas del reloj, en la que las dos cadenas de
polinucleótidos siguen direcciones opuestas y se mantienen unidas por los
enlaces de hidrógeno existentes entre los pares de bases: la T de una de las
cadenas se une a la A de la otra, y la G se une a la C. La naturaleza específica
de la información genética codificada en el genoma humano se corresponde a
la secuencia de las bases C, A, G y T existentes en las dos cadenas de la doble
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DrBurgos

hélice que se disponen en cada uno de los cromosomas, tanto en el núcleo
celular como en las mitocondrias (v. fig. 2-1). Dada la naturaleza
complementaria de las dos cadenas de DNA, el conocimiento de la secuencia
de las bases de nucleótidos existentes en una de las cadenas permite
automáticamente la determinación de la secuencia de las bases existentes en
la otra cadena. La estructura de cadena doble de las moléculas de DNA
permite llevar a cabo una replicación precisa mediante la separación de las
dos cadenas, seguida por la síntesis de dos nuevas cadenas complementarias,
según la secuencia de las cadenas originales que actúan como una plantilla
(fig. 2-4). Asimismo, siempre que es necesario, la complementariedad de las
bases permite una reparación eficiente y correcta de las moléculas de DNA
que han sufrido alteraciones.
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DrBurgos

FIGURA 2-4 Replicación de una doble hélice de DNA con formación de dos
moléculas hijas idénticas constituida cada una de ellas por una cadena madre y
por una cadena recién sintetizada.
Estructura de los cromosomas humanos
La composición de los genes existentes en el genoma humano, así como los
determinantes de su expresión, queda especificada en el DNA de los 46
cromosomas humanos existentes en el núcleo, así como en el DNA del
cromosoma mitocondrial. Cada cromosoma humano está constituido por una única
doble hélice de DNA continuo; esto quiere decir que cada cromosoma es una
única molécula lineal de DNA dispuesta en forma de cadena doble, de
manera que el genoma nuclear está formado por 46 moléculas lineales de
DNA que suman en total más de 6.000 millones de pares de nucleótidos (v.
fig. 2-1).
En cualquier caso, los cromosomas no son simples dobles hélices de DNA.
En el interior de cada célula, el genoma se dispone formando la cromatina, en
la que el DNA genómico forma complejos con varias clases de proteínas
especializadas. Excepto durante la división celular, la cromatina se distribuye
en todo el núcleo y tiene un aspecto relativamente homogéneo bajo el
microscopio. Sin embargo, cuando la célula se divide, su genoma se condensa
y aparece formando los cromosomas que son microscópicamente visibles. Por
tanto, los cromosomas sólo son visibles en forma de estructuras bien
delimitadas cuando las células se están dividiendo, aunque mantienen su
integridad entre las divisiones celulares.
En la cromatina, las moléculas de DNA de un cromosoma forman un
complejo con una familia de proteínas cromosómicas cargadas positivamente
o básicas denominadas histonas. Esta unidad fundamental interactúa con un
grupo heterogéneo de proteínas no histona que establecen un entorno
espacial y funcional apropiado que permite el comportamiento normal de los
cromosomas y la expresión genética adecuada.
Existen cinco clases principales de histonas que desempeñan un papel
fundamental en el correcto empaquetamiento de la fibra de cromatina. Dos
copias de cada una de las histonas nucleares H2A, H2B, H3 y H4 constituyen
un octámero, alrededor del cual se enrolla un segmento de doble hélice de
DNA, como el hilo al carrete (fig. 2-5). Con cada octámero se asocian
aproximadamente 140 pares de bases (pb) a su alrededor dando al menos dos
vueltas. Tras un corto segmento «espaciador» de DNA (entre 20 y 60 pb) se
forma el siguiente complejo DNA-octámero, y así sucesivamente, lo que
confiere a la cromatina un aspecto de collar de perlas. Cada complejo de DNA
con su núcleo de histonas se denomina nucleosoma (v. fig. 2-5), que es la
unidad estructural básica de la cromatina; cada uno de los 46 cromosomas
humanos contiene entre varios cientos de miles y más de 1 millón de
nucleosomas. Una quinta histona, H1, se enlaza con el DNA en el margen de
cada nucleosoma, en la región espaciadora internucleosómica. La cantidad de
36
DrBurgos

DNA asociado con la partícula núcleo de un nucleosoma, junto con su región
espaciadora, es de alrededor de 200 pb.
FIGURA 2-5 Niveles jerárquicos de empaquetamiento de la cromatina en un
cromosoma humano.
Además de los tipos principales de histonas, hay varias histonas
especializadas que pueden sustituir a las histonas H3 o H2A dando lugar a la
aparición de características específicas del DNA genómico en esas
localizaciones. Las histonas también pueden ser modificadas por cambios
químicos y estas modificaciones pueden variar las propiedades de los
nucleosomas que las contienen. Como se describe con más detalle en el
capítulo 3, el patrón de los tipos principales y especializados de histonas,
junto con sus modificaciones, puede variar en cada tipo celular, y se
considera que es responsable de la manera en que es empaquetado el DNA,
de forma que quede accesible a las moléculas reguladoras que determinan la
expresión génica y otras funciones del genoma.
Tal como veremos más adelante en este capítulo, durante el ciclo celular los
cromosomas pasan a través de una serie de fases ordenadas de condensación
y descondensación. Sin embargo, incluso cuando los cromosomas están en su
estado de mayor descondensación (en una fase del ciclo celular denominada
interfase), el DNA empaquetado en la cromatina se mantiene en un grado de
empaquetamiento sustancialmente mayor de lo que tendría lugar en su forma
nativa de doble hélice en ausencia de proteínas. Además, las largas hebras de
nucleosomas están, a su vez, empaquetadas en una estructura helicoidal
secundaria, la fibra «solenoide» (del griego solenoeides, «con forma de tubo»)
cilíndrica, que parece ser la unidad fundamental de la organización de la
cromatina. (v. fig. 2-5). A su vez, los solenoides se organizan en forma de
bucles o dominios y se acoplan, a intervalos de alrededor de 100.000 pb
(equivalente a 100 kilobases [kb], porque 1 kb = 1.000 pb), a un conjunto de
proteínas no histonas que forman la matriz nuclear, situado en el interior del
núcleo. Se ha especulado con la posibilidad de que los bucles sean unidades
37
DrBurgos

funcionales del genoma y que los puntos de acoplamiento de cada bucle estén
especificados a lo largo del DNA cromosómico. Como veremos, uno de los
niveles de control de la expresión génica depende de la forma en que están
empaquetados el DNA y los genes en los cromosomas y de sus asociaciones
con las proteínas de la cromatina durante el proceso de empaquetamiento.
La enorme cantidad de DNA empaquetado en un cromosoma puede
apreciarse cuando los cromosomas son tratados para liberar el DNA de las
proteínas de la cromatina con el fin de observar el andamio proteico
subyacente (v. fig. 2-1). Cuando el DNA es liberado de los cromosomas
tratados de esta forma, pueden visualizarse largos bucles de DNA, así como
el andamiaje residual, que reproduce el perfil de un cromosoma típico.
Cromosoma mitocondrial
Tal como ya se ha señalado, un pequeño pero importante subconjunto de
genes codificados en el genoma humano reside en el citoplasma de la
mitocondria (v. fig. 2-1). Los genes mitocondriales se heredan exclusivamente
por vía materna (v. cap. 7). Las células humanas tienen entre cientos y miles
de mitocondrias que contienen cada una varias copias de una pequeña
molécula de DNA circular, el cromosoma mitocondrial. La molécula de DNA
mitocondrial sólo tiene 16 kb de largo (simplemente una diminuta fracción de
la longitud de incluso el cromosoma nuclear más pequeño) y codifica sólo 37
genes. Aunque los productos de estos genes realizan su función en la
mitocondria, debe señalarse que la inmensa mayoría de las proteínas que se
encuentran en la mitocondria son, de hecho, productos de genes nucleares. Se
han descrito mutaciones en genes mitocondriales en varios trastornos de
herencia materna y esporádicos (Caso 33) (v. caps. 7 y 12).
Secuencia del genoma humano
Una vez lograda una comprensión general de la estructura y la importancia
clínica de los cromosomas y de los genes situados en ellos, los científicos
dirigieron su atención a la identificación de genes específicos y su localización
en el genoma humano. A partir de este amplio esfuerzo surgió el Proyecto
Genoma Humano, un consorcio internacional de cientos de laboratorios de
todo el mundo formado para determinar y ensamblar la secuencia de los
3.300 millones de pares de bases de DNA localizadas en los 24 tipos de
cromosomas humanos.
En el transcurso de una década y media, impulsados por grandes avances
en la tecnología de secuenciación del DNA, los grandes centros de
secuenciación colaboraron para ensamblar las secuencias de cada cromosoma.
Los genomas secuenciados en realidad provenían de varias personas
diferentes, y la secuencia de consenso obtenida al finalizar el Proyecto
Genoma Humano se publicó en 2003 como una secuencia de «referencia»,
para usarla como base en las comparaciones posteriores con secuencias de
genomas individuales. Esta secuencia de referencia se mantiene en bases de
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DrBurgos

datos de acceso público para facilitar los descubrimientos científicos y su
conversión en avances útiles para la medicina. Las secuencias del genoma
suelen presentarse en dirección 5′ a 3′ en sólo una de las dos hebras de la
doble hélice, ya que, debido a la naturaleza complementaria de la estructura
del DNA que se ha descrito anteriormente, si se conoce la secuencia de una
hebra, se puede inferir la secuencia de la otra (Fig. 2-6).
FIGURA 2-6 Una porción de la secuencia referencia del genoma humano.
Por convención, sólo se muestran las secuencias de una cadena de DNA, porque
la secuencia de la cadena complementaria puede deducirse debido a la
naturaleza bicatenaria del DNA (mostrada encima de la secuencia de referencia).
La secuencia de DNA de un grupo de individuos es similar, pero no idéntica a la
de referencia, y existen cambios de nucleótidos únicos en algunos individuos y
una pequeña deleción de dos bases en otro.
Organización del genoma humano
Los cromosomas no son sólo una colección aleatoria de diferentes tipos de
genes y otras secuencias de DNA. Las regiones del genoma con características
similares tienden a agruparse y la organización funcional del genoma refleja
su organización estructural y su secuencia. Algunas regiones cromosómicas,
o incluso cromosomas enteros, tienen un elevado contenido en genes («ricos
en genes»), mientras otras lo tienen bajo («pobres en genes») (fig. 2-7). Las
consecuencias clínicas de las anomalías de la estructura del genoma reflejan la
naturaleza específica de los genes y las secuencias implicadas. Por tanto, las
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DrBurgos

anomalías de los cromosomas o las regiones cromosómicas ricas en genes
tienden a ser mucho más graves clínicamente que los defectos de extensión
similar en partes del genoma pobres en genes.
FIGURA 2-7 Tamaño y contenido en genes de los 24 cromosomas
humanos.
La línea de puntos diagonal corresponde a la densidad promedio de genes en el
genoma, que es de alrededor de 6,7 genes codificantes de proteínas por
megabase (Mb). Los cromosomas que son relativamente ricos en genes están por
encima de la diagonal y tienden a situarse en la porción superior izquierda. Los
cromosomas que son relativamente pobres en genes están por debajo de la
diagonal y tienden a situarse en la porción inferior derecha. Véase Créditos de figuras.
Como resultado de los conocimientos adquiridos mediante el Proyecto
Genoma Humano, parece claro que la organización del DNA en el genoma
humano es más variada y más compleja de lo que se creía. De los miles de
millones de pares de bases del DNA existentes en cualquier genoma,
realmente menos del 1,5% codifica proteínas. Se pensaba que los elementos
reguladores que influyen o determinan los patrones de expresión genética
durante el desarrollo o en los tejidos sólo suponían alrededor del 5% de la
secuencia adicional, aunque los análisis más recientes de las características de
la cromatina sugieren que una proporción mucho mayor del genoma puede
proporcionar señales relevantes para las funciones genómicas. Sólo alrededor
de la mitad de la longitud lineal total del genoma se compone del
denominado DNA de copia simple o única, es decir, DNA cuyo orden lineal
de nucleótidos específicos está representado sólo una vez (o a lo sumo unas
cuantas veces) en todo el genoma. Este concepto puede parecer sorprendente
para algunas personas, dado que sólo hay cuatro nucleótidos diferentes en el
DNA. Pero, si consideramos incluso un pequeño segmento del genoma de
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DrBurgos

sólo 10 bases de longitud, con cuatro tipos de bases hay más de un millón de
secuencias posibles. Y, aunque el orden de bases en el genoma no es
totalmente aleatorio, cualquier secuencia particular de 16 bases sólo
aparecería una vez en cualquier genoma determinado si dependiese
exclusivamente del azar.
El resto del genoma consiste en varias clases de DNA repetitivo, e incluye
DNA con secuencias de nucleótidos repetidas, ya sea de forma idéntica o con
pocas variaciones, de cientos a millones de veces en el genoma. Aunque la
mayoría de los genes (aunque no todos) de los 20.000 estimados en el genoma
que codifican proteínas (v. cuadro previo en este capítulo) están
representados por DNA de copia única, las secuencias de la fracción de DNA
repetitivo contribuyen a mantener la estructura cromosómica y son una
fuente importante de variación entre los diferentes individuos; parte de esta
variación puede predisponer a procesos patológicos en el genoma, tal como
veremos más adelante, en los capítulos 5 y 6.
Secuencias de DNA de copia única
El DNA de copia única constituye al menos la mitad del DNA del genoma,
pero su función sigue siendo un misterio porque, como hemos mencionado
con anterioridad, las secuencias que realmente codifican proteínas (es decir,
la región codificante de los genes) constituyen una pequeña proporción de
todo el DNA de copia única. La mayor parte del DNA de copia única se
encuentra en cortos tramos (varios kb o menos), entremezclados con
miembros de varias familias de DNA repetitivo. La organización de los genes
de DNA de copia única se explica en profundidad en el capítulo 3.
Secuencias de DNA repetitivo
Se han reconocido varias categorías diferentes de DNA repetitivo. Una
característica distintiva útil consiste en determinar si las secuencias repetidas
(«repeticiones») están agrupadas en una o unas pocas localizaciones, o bien se
hallan dispersas, mezcladas con secuencias de copia única a lo largo del
cromosoma. Se estima que las secuencias repetidas agrupadas constituyen
entre un 10 y un 15% del genoma, y que forman conjuntos de varias
repeticiones cortas organizadas en tándem y ordenadas en una sucesión de la
cabeza a la cola. Los diferentes tipos de estas repeticiones en tándem se
denominan genéricamente DNA satélites, denominadas así porque muchas
de las familias originales de repeticiones en tándem fueron purificadas por
centrifugación y separadas del resto del genoma como fracciones («satélite»)
de DNA.
Las familias de DNA en tándem varían con respecto a su localización en el
genoma y a las características de las secuencias que integran su formación. En
general, las formaciones satélite pueden extenderse varios millones de pares
de bases o más y constituyen un porcentaje significativo del contenido en
DNA de un cromosoma humano. Algunas secuencias de repetición en
tándem son importantes como herramientas que tienen utilidad en el análisis
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DrBurgos

citogenético clínico (v. cap. 5). Las formaciones largas de repeticiones basadas
en repeticiones (con algunas variaciones) de una secuencia corta, como un
pentanucleótido, se encuentran en grandes regiones heterocromáticas de los
cromosomas 1, 9 y 16, y constituyen más de la mitad del cromosoma Y (v.
cap. 6). Otras familias de repeticiones en tándem se basan en repeticiones
básicas más largas. Por ejemplo, la familia de DNA satélite α está compuesta
por formaciones en tándem de una unidad de aproximadamente 171 pb que
se encuentra en el centrómero de cada cromosoma humano, una estructura
clave para la adhesión de los cromosomas a los microtúbulos del huso
mitótico durante la división celular.
Además del DNA satélite, existe otro gran grupo de DNA repetitivo que se
compone de secuencias relacionadas dispersas por el genoma, en lugar de
agrupadas en una o unas pocas localizaciones. Aunque esta descripción
general se ajusta a muchas familias de DNA, hay dos en particular que
merecen mayor atención debido a que, en conjunto, constituyen una
importante proporción del genoma y a que han sido implicadas en
enfermedades genéticas. Entre los elementos repetitivos dispersos mejor
estudiados está la denominada familia Alu. Los miembros de esta familia
tienen una longitud aproximada de 300 pb y presentan secuencias de DNA
parecidas, aunque no idénticas. En total hay más de 1 millón de miembros de
la familia Alu en el genoma y constituyen al menos el 10% del DNA humano.
Una segunda familia importante de DNA repetitivo y disperso es la
denominada familia de elementos nucleares dispersos largos (LINE, long
interspersed nuclear element, en ocasiones denominada L1). Los LINE son
secuencias repetitivas largas (de hasta 6 kb) que se encuentran en alrededor
de 850.000 copias por genoma y constituyen cerca del 20% del mismo. Ambas
familias también son abundantes en algunas regiones del genoma, pero en
otras son muy escasas. Las regiones con un alto contenido en GC tienden a
presentar una abundancia de elementos Alu, pero son escasas las secuencias
LINE, mientras que sucede lo contrario en las regiones del genoma con mayor
abundancia en AT.
DNA repetitivo y enfermedad
Tanto las secuencias Alu como las LINE han sido implicadas como causa de
mutaciones en enfermedades hereditarias. Al menos unas cuantas copias de
las familias LINE y Alu generan copias de sí mismas que pueden integrarse
en cualquier lugar del genoma, causando en ocasiones inactivación por
inserción en un gen importante clínicamente. Se desconoce la frecuencia de
los eventos de este tipo que causan enfermedades genéticas en humanos, pero
podrían suponer hasta una de cada 500 mutaciones. Además, los eventos de
recombinación aberrante entre diferentes repeticiones LINE o Alu pueden ser
también causa de mutación en algunas enfermedades genéticas (v. cap. 12).
Un tipo adicional importante de DNA repetitivo que se observa en muchas
localizaciones diferentes en el genoma es el constituido por secuencias que
están duplicadas, a menudo con un grado extraordinariamente elevado de
42
DrBurgos

conservación. Las duplicaciones que afectan a segmentos sustanciales de un
cromosoma, denominadas duplicaciones segmentarias, pueden abarcar
cientos de pares de kilobases constituyendo al menos el 5% del genoma.
Cuando las regiones duplicadas contienen genes, los reagrupamientos
genómicos que afectan a las secuencias duplicadas pueden dar lugar a la
deleción de la región (y de los genes) existente entre las copias, lo que causa
una enfermedad (v. caps. 5 y 6).
43
DrBurgos

Variación en el genoma humano
Una vez completada la secuencia del genoma humano de referencia, gran
parte de la atención se ha dirigido al descubrimiento y catalogación de la
variación de secuencia entre diferentes individuos (incluidas personas sanas
y otras con diversas enfermedades) y entre diferentes poblaciones de todo el
mundo. Como se analizará con más detalle en el capítulo 4, hay muchas
decenas de millones de variantes de secuencias comunes que se observan con
una frecuencia significativa en una o más poblaciones; cualquier individuo
dado tiene al menos 5 millones de estas variantes de secuencia. Además, hay
un número incontable de variantes muy poco comunes, muchas de las cuales
probablemente sólo están presentes en un solo individuo o en unos pocos. De
hecho, dado el número de individuos de nuestra especie, prácticamente es de
esperar que todos y cada uno de los pares de bases del genoma humano varíen en
alguna persona de algún lugar del mundo. Por esta razón, la secuencia del
genoma humano original se considera una secuencia de «referencia» para
nuestra especie, pero en realidad no es idéntica al genoma de ningún
individuo.
Según las primeras estimaciones, dos individuos seleccionados al azar
tendrían secuencias idénticas en un 99,9% o, dicho de otro modo, un genoma
individual llevaría dos versiones (alelos) diferentes de la secuencia del
genoma humano en 3-5 millones de posiciones, con diferentes bases (p. ej.,
una T o una G) en las copias materna y paterna heredadas de esa posición de
secuencia en particular (v. fig. 2-6). Aunque muchas de estas diferencias
alélicas implican simplemente un nucleótido, gran parte de la variación
consiste en inserciones o deleciones de (por lo general) segmentos de
secuencia cortos, variación del número de copias de elementos repetidos
(incluidos genes) o inversiones del orden de secuencias en una posición
particular (locus) en el genoma (v. cap. 4).
En la actualidad, se sabe que la proporción total del genoma implicada en
dicha variación es sustancialmente mayor de lo estimado en un principio y se
acerca al 0,5% entre dos individuos seleccionados al azar. Como se explicará
en los próximos capítulos, todos y cada uno de estos tipos de variación
pueden influir en la función biológica y, por tanto, deben tenerse en cuenta en
cualquier intento de comprender la contribución de la genética a la salud
humana.
44
DrBurgos

Transmisión del genoma
La base cromosómica de la herencia se localiza en la copia del genoma y en su
transmisión de una célula a su progenie durante la división celular y de una
generación a la siguiente durante la reproducción, cuando las copias
individuales del genoma de cada progenitor se unen para formar un nuevo
embrión.
Para lograr estas formas de herencia genómica relacionadas pero
diferentes, hay dos tipos de división celular: la mitosis y la meiosis. La
mitosis es la división normal de las células somáticas gracias a la cual el
cuerpo crece, se diferencia y lleva a cabo la regeneración tisular. La división
mitótica suele dar lugar a dos células hijas, cada una de ellas con los mismos
cromosomas y genes que los de la célula originaria. Pueden producirse
docenas o incluso centenares de mitosis sucesivas en una línea de células
somáticas. Por el contrario, la meiosis sólo se produce en células de la línea
germinal. La meiosis ocasiona la formación de células reproductoras
(gametos), cada una con sólo 23 cromosomas: uno de cada clase de autosomas
y un X o un Y. Por tanto, mientras que las células somáticas tienen el
complemento diploide (diploos, doble) o 2n (es decir, 46 cromosomas), los
gametos tienen el complemento haploide (haploos, simple) o n (es decir, 23
cromosomas). Por errores en la división celular pueden producirse anomalías
en el número de cromosomas o en su estructura que suelen ser clínicamente
importantes, tanto en células somáticas como en células de la línea germinal.
Ciclo celular
El ser humano comienza la vida como un óvulo fecundado (cigoto), una
célula diploide de la que se derivarán todas las células del cuerpo (se estiman
en alrededor de 100 billones) a través de una serie de docenas o incluso
centenares de mitosis. Obviamente, la mitosis es crucial para el crecimiento y
la diferenciación, pero sólo abarca una pequeña parte del ciclo de una célula.
El período entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase y es el estado en
el que la célula pasa la mayor parte de su ciclo vital.
Inmediatamente después de la mitosis, la célula entra en una fase
denominada G1 en la cual no hay síntesis de DNA (fig. 2-8). Algunas células
atraviesan esta fase en cuestión de horas; otras pueden permanecer durante
días o años en G1. De hecho, algunos tipos celulares como las neuronas y los
eritrocitos no se dividen en absoluto una vez que están plenamente
diferenciados, sino que permanecen detenidos permanentemente durante en
una fase específica denominada G0 («G cero»). Otras células, como los
hepatocitos, pueden entrar en la fase G0, pero tras la lesión del hígado,
vuelven a la fase G1 y siguen después el ciclo celular.
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DrBurgos

FIGURA 2-8 Un ciclo celular de mitosis típico, descrito en el texto.
Aparecen indicados los telómeros, el centrómero y las cromátidas hermanas.
El ciclo celular está gobernado por una serie de puntos de control que
determinan la cronología de cada paso de la mitosis. Además, estos puntos de
control vigilan y comprueban la precisión de la síntesis de DNA, así como el
ensamblaje de una elaborada red de microtúbulos que facilitan los
movimientos de los cromosomas. Si se detecta daño en el genoma, estos
controles mitóticos detienen la progresión del ciclo celular hasta que se repara
o, si el daño es excesivo, la célula recibe instrucciones de morir por muerte
celular programada (un proceso denominado apoptosis).
Durante la fase G1 cada célula contiene una copia diploide del genoma.
Cuando el proceso de división celular comienza, la célula entra en la fase S,
que es la etapa de síntesis programada de DNA, que al final da lugar a la
replicación precisa del DNA de cada cromosoma. Durante esta etapa, cada
cromosoma, que durante la etapa G1 es una molécula simple de DNA, se
duplica y consta de dos cromátidas hermanas (v. fig. 2-8), cada una de las
cuales contiene una copia idéntica de la molécula original lineal de DNA. Las
dos cromátidas hermanas están físicamente unidas en el centrómero, una
región de DNA que se asocia con una serie de proteínas específicas para
formar el cinetocoro. Esta compleja estructura sirve para acoplar cada
cromosoma a los microtúbulos del huso mitótico y gobernar los movimientos
cromosómicos durante la mitosis. La síntesis de DNA durante la fase S no
está sincronizada en todos los cromosomas ni en un mismo cromosoma, sino
que a lo largo de cada cromosoma comienza en cientos o miles de sitios,
denominados orígenes de replicación de DNA. Cada segmento cromosómico
individual tiene su tiempo de replicación característico durante las 6-8 h que
46
DrBurgos

dura la fase S. Los extremos de cada cromosoma (o cromátida) están
formados por telómeros, compuestos por secuencias de DNA repetitivo
especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la división
celular. El mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas
requiere la participación de una enzima especial denominada telomerasa,
que garantiza la replicación de los extremos finales de cada cromosoma.
La naturaleza esencial de estos elementos estructurales de los cromosomas
y su papel a la hora de asegurar la integridad del genoma se ilustra por una
serie de enfermedades clínicas que se deben a defectos de los elementos del
telómero, del cinetocoro o de la maquinaria del ciclo celular, o bien a una
replicación inexacta de porciones pequeñas del genoma (v. cuadro). Algunas
de estas enfermedades se presentarán con mayor detalle en capítulos
posteriores.
Consecuencias clínicas de la anomalías y la variación
de la estructura y mecánica cromosómicas
Entre las enfermedades médicamente relevantes secundarias a anomalías de
la estructura o de la función de elementos cromosómicos durante la división
celular anormal se incluyen las siguientes:
• Un amplio espectro de malformaciones congénitas en niños con defectos
hereditarios en los genes que codifican componentes clave del punto de
control del huso mitótico en el cinetocoro.
• Diversas malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo debidos a
la segregación anómala de los cromosomas con centrómeros múltiples o
ausentes (v. cap. 6).
• Varios cánceres asociados con una hiperreplicación (amplificación) o una
alteración de la secuencia temporal de la replicación de las regiones
específicas del genoma en la fase S (v. cap. 15).
• Síndrome de Roberts, consistente en retraso del crecimiento, acortamiento
de las extremidades y microcefalia en niños con anomalías de un gen
necesario para el alineamiento y cohesión adecuados de las cromátidas
hermanas en fase S.
• Insuficiencia ovárica prematura, como una de las causas principales de
infertilidad femenina, debida a la mutación de un gen específico de la
meiosis necesario para la cohesión correcta entre cromátidas hermanas.
• Los denominados síndromes teloméricos, que son varios trastornos
degenerativos que aparecen desde la infancia a la edad adulta en pacientes
con un acortamiento anómalo de los telómeros debido a defectos de los
componentes de la telomerasa.
• Y, en el otro extremo del espectro, las variantes de genes comunes que se
correlacionan con el número de copias de repeticiones en los telómeros, así
como con la esperanza de vida y la longevidad.
Al final de la fase S, el contenido de DNA de la célula se ha duplicado y
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DrBurgos

ahora la célula contiene dos copias del genoma diploide. Después de la fase S,
la célula entra en una breve etapa denominada G2. Durante todo el ciclo, la
célula va creciendo para, finalmente, duplicar su masa total antes de la
siguiente mitosis. La etapa G2 termina cuando la célula entra en mitosis, que
empieza cuando los cromosomas comienzan a condensarse y se hacen
visibles al microscopio en forma de finos hilos extendidos, un proceso que se
expondrá con mayor detalle en el siguiente apartado.
Las fases G1, S y G2 constituyen la interfase. En células humanas típicas, las
tres fases duran entre 16 y 24 h, mientras que la mitosis dura 1 o 2 h (v. fig. 2-
8). Sin embargo, hay una gran variación en la duración del ciclo celular, que
oscila entre unas pocas horas en células en rápida división, como las de la
dermis o la mucosa intestinal, y varios meses en otros tipos de células.
Mitosis
Durante la fase mitótica del ciclo celular, un elaborado aparato asegura que
cada una de las células hijas reciba un juego completo de la información
genética. Esto se consigue mediante un mecanismo que distribuye una
cromátida de cada cromosoma en cada célula hija (fig. 2-9). El proceso de
distribuir una copia de cada cromosoma a cada célula hija se denomina
segregación cromosómica. La importancia de este proceso para el
crecimiento celular normal se ilustra con la observación de que muchos
tumores se caracterizan por un estado de desequilibrio genético resultante de
errores mitóticos en la distribución de los cromosomas en las células hijas.
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DrBurgos

FIGURA 2-9 Mitosis.
Solamente se muestran 2 pares de cromosomas. Para los detalles adicionales,
véase el texto.
El proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas, que se
muestran en la figura 2-9: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
• Profase. Esta etapa se caracteriza por la condensación gradual de los
cromosomas, la formación del huso mitótico y la aparición de un par de
centrosomas, a partir de los cuales los microtúbulos se irradian y al final se
sitúan en los polos de la célula.
• Prometafase. En esta etapa, la membrana nuclear se disuelve, lo que
permite a los cromosomas dispersarse por la célula y acoplarse, mediante
sus cinetocoros, a los microtúbulos del huso mitótico.
• Metafase. En esta etapa, los cromosomas alcanzan su máxima condensación
y se alinean en el plano ecuatorial de la célula.
• Anafase. Los cromosomas se separan en el centrómero y las cromátidas
hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos
independientes que se dirigen hacia los polos opuestos de la célula.
• Telofase. En esta etapa, los cromosomas comienzan a descondensarse a
partir de su estado altamente condensado y se empieza a formar una
membrana nuclear alrededor de cada uno de los dos núcleos hijos, que
recuperan su aspecto de interfase. Para completar el proceso de la división
celular, el citoplasma se escinde por un proceso denominado citocinesis.
Existe una diferencia importante entre una célula que entra en mitosis y
otra que acaba de completar el proceso. Una célula original en G2 tiene un
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DrBurgos

genoma completamente replicado (es decir, un complemento 4n de DNA) y
cada cromosoma consta de un par de cromátidas hermanas. Por el contrario,
después de la mitosis, los cromosomas de cada célula hija sólo tienen una
copia del genoma. Esta copia no se duplica hasta que la célula hija alcanza a
su vez la fase S de su siguiente ciclo celular (v. fig. 2-8). Por tanto, todo el
proceso de la mitosis asegura la duplicación y distribución ordenada del
genoma a través de divisiones celulares sucesivas.
Cariotipo humano
Los cromosomas condensados de una célula humana en división pueden
analizarse con más facilidad en metafase o en prometafase. En estas etapas,
los cromosomas son visibles al microscopio en una extensión cromosómica y
se puede observar que cada cromosoma se compone de sus cromátidas
hermanas unidas por el centrómero, a pesar de que en la mayor parte de las
preparaciones cromosómicas las dos cromátidas están unidas entre sí tan
estrechamente que no es fácil observarlas como entidades diferenciadas.
Como ya se ha indicado, hay 24 tipos diferentes de cromosomas humanos,
cada uno de los cuales puede distinguirse citológicamente por una
combinación de longitud global, localización del centrómero y contenido de
secuencia. Esta última característica se pone de manifiesto con diversos
métodos de tinción. El centrómero presenta una constricción primaria, una
especie de estrechamiento o pellizcamiento de las cromátidas hermanas
debido a la formación del cinetocoro. El centrómero es un marcador
citogenético reconocible que divide el cromosoma en dos brazos: un brazo
corto denominado p (por petit) y un brazo largo o q.
La figura 2-10 muestra una célula en prometafase con los cromosomas
teñidos con el método de tinción Giemsa (bandas G) (v. también cap. 5). Cada
par de cromosomas se tiñe con un patrón característico de bandas claras y
oscuras (bandas G) que se correlaciona aproximadamente con las
características de la secuencia del DNA subyacente, tal como la composición
en bases (es decir, el porcentaje de pares de bases GC o AT) o la distribución
de los elementos de DNA repetitivos. Con estas técnicas de bandas, pueden
distinguirse individualmente todos los cromosomas y determinarse la
naturaleza de muchas anomalías numéricas y estructurales, como se expone
con mayor detalle en los capítulos 5 y 6.
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DrBurgos

FIGURA 2-10 Extensión cromosómica preparada a partir de un cultivo de
linfocitos teñido con la técnica de bandeo Giemsa (bandas G). El núcleo oscuro
adyacente a los cromosomas es de otra célula en interfase, cuando el material
cromosómico se encuentra de forma difusa por todo el núcleo. Véase Créditos de
figuras.
Aunque los expertos pueden analizar a menudo los cromosomas en
metafase directamente al microscopio, un procedimiento usual es cortar los
cromosomas a partir de una imagen digital o de una microfotografía y
ordenarlos en parejas en una clasificación estándar (fig. 2-11). El conjunto
completo se denomina cariotipo. Este término se utiliza también para
referirse a la serie cromosómica estándar de un individuo («un cariotipo
normal de varón») o de una especie («el cariotipo humano»). Así, «cariotipar»
es el proceso de preparar el cariotipo.
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DrBurgos

FIGURA 2-11 Un cariotipo masculino humano teñido con la técnica de
Giemsa (bandas G).
Los cromosomas corresponden a la prometafase de la mitosis y están dispuestos
en una clasificación estándar en la que aparecen numerados de 1 a 22 en orden
de longitud, con los cromosomas X e Y separados. Véase Créditos de figuras.
A diferencia de los cromosomas que se observan en preparaciones con
tinción al microscopio o en fotografías, los cromosomas de las células vivas
son estructuras fluidas y dinámicas. Durante la mitosis, la cromatina de cada
cromosoma en interfase se condensa de forma sustancial (fig. 2-12). Cuando
los cromosomas alcanzan su máxima condensación en la metafase, su DNA
ocupa alrededor de la diezmilésima parte de su estado completamente
extendido. Cuando los cromosomas son preparados para observar sus bandas
(como en las figs. 2-10 y 2-11) pueden reconocerse hasta 1.000 o más bandas
en las preparaciones teñidas de todos los cromosomas, y cada banda
citogenética contiene 50 o más genes, aunque –tal como ya se ha señalado– la
densidad de genes en el genoma es variable.
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DrBurgos

FIGURA 2-12 Ciclo de condensación y descondensación de un cromosoma a
través del ciclo celular.
Meiosis
La meiosis es el proceso por el que las células diploides de la línea germinal
dan lugar a gametos haploides; es un tipo de división celular específico de las
células germinales. A diferencia de la mitosis, la meiosis consiste en una
ronda de replicación de DNA seguida de dos rondas de segregación
cromosómica y división celular (v. meiosis I y meiosis II en la fig. 2-13). Como
se indica aquí y se ilustra en la figura 2-14, la secuencia global de eventos en
la meiosis masculina y femenina es la misma; sin embargo, la secuencia
temporal de la gametogénesis es muy diferente en ambos sexos y se
describirá con más detalle más adelante en este capítulo.
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DrBurgos

FIGURA 2-13 Representación simplificada de los pasos básicos de la meiosis,
con un ciclo de replicación del DNA seguido de dos ciclos de segregación
cromosómica, meiosis I y meiosis II.
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DrBurgos

FIGURA 2-14 Representación esquemática de la meiosis y sus
consecuencias.
Se muestran un solo cromosoma y un solo entrecruzamiento que conducen a la
formación de cuatro gametos distintos. Los cromosomas se replican durante la
interfase y comienzan a condensarse a medida que la célula entra en la profase
de la meiosis I. En la meiosis I, los cromosomas efectúan la sinapsis y se
recombinan. Cuando los homólogos se alinean en metafase I, puede observarse
el entrecruzamiento, con los centrómeros orientados hacia polos opuestos. En la
anafase I se puede apreciar el intercambio de DNA entre los homólogos, mientras
los cromosomas son atraídos hacia los polos opuestos. Cuando han acabado la
meiosis I y la citocinesis se produce la meiosis II, con una división parecida a la de
la mitosis. Los cinetocoros hermanos se separan y se mueven a polos opuestos
en la anafase II, produciendo cuatro productos haploides.
La meiosis I también se denomina división reduccional, porque en ella se
reduce el número de cromosomas de diploide a haploide mediante
emparejamiento de los homólogos en la profase y su segregación a diferentes
células en la anafase de la meiosis I. La meiosis I es, asimismo, notable debido
a que es la etapa en la que se produce recombinación genética (también
denominada entrecruzamiento meiótico). En este proceso, como se muestra
para un par de cromosomas en la figura 2-14, se intercambian segmentos
homólogos del DNA entre cromátidas no hermanas de cada pareja de
cromosomas homólogos, lo que asegura que ninguno de los gametos
producidos por meiosis sea idéntico a otro. Las consecuencias conceptuales y
prácticas de la recombinación para muchos aspectos de la genética y
genómica humanas son considerables y se resumen en el cuadro que aparece
al final de esta sección.
La profase de la meiosis I difiere de la profase mitótica en varios aspectos
que tienen consecuencias genéticas importantes, porque los cromosomas
homólogos deben emparejarse e intercambiar información genética. La etapa
inicial más crítica se denomina cigoteno, donde los cromosomas homólogos
comienzan a alinearse a lo largo de toda su longitud. El proceso de
emparejamiento meiótico, o sinapsis, suele ser preciso y alinea las secuencias
de DNA correspondientes en todo el par de cromosomas. Los cromosomas
homólogos emparejados, denominados ahora bivalentes, se mantienen juntos
por una estructura proteica similar a un lazo denominada complejo
sinaptonémico, que es esencial para el proceso de recombinación. Una vez
que se ha completado la sinapsis, se produce el entrecruzamiento meiótico
durante la etapa de paquiteno, tras la que se disuelve el complejo
sinaptonémico.
Como en la mitosis, la metafase I empieza cuando desaparece la membrana
nuclear. Se forma un huso y los cromosomas emparejados se alinean en el
plano ecuatorial, con sus centrómeros orientados hacia polos diferentes (v.
fig. 2-14).
La anafase de la meiosis I también difiere considerablemente de la etapa
correspondiente de la mitosis. En este caso, son los dos miembros de cada
bivalente los que se separan, en lugar de las cromátidas hermanas (compárese
la fig. 2-14 con la fig. 2-9). Los centrómeros homólogos (con sus cromátidas
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DrBurgos

hermanas unidas) se dirigen a los polos opuestos de la célula, un proceso
denominado disyunción. Así, el número de cromosomas se reduce a la mitad
y cada célula resultante de la meiosis I tiene el número haploide de
cromosomas. Los 23 pares de cromosomas homólogos se recombinan
independientemente entre sí, de modo que los juegos de cromosomas
paternos y maternos originales se distribuyen según combinaciones
aleatorias. El número de combinaciones posibles de los 23 pares de
cromosomas que pueden estar presenten en los gametos es de 223
(más de 8
millones). Sin embargo, debido al proceso de entrecruzamiento, la variación
del material genético que se transmite de los progenitores a los hijos es en
realidad mucho mayor que esa cifra. Como resultado, cada cromátida suele
contener segmentos derivados de ambos cromosomas de cada par de los
progenitores, como se muestra esquemáticamente en la figura 2-14. Por
ejemplo, en esta etapa, un cromosoma 1 típico se compone de tres a cinco
segmentos de origen paterno y materno alternativamente, como se deduce de
las variantes de secuencia de DNA que diferencian los respectivos genomas
parentales (fig. 2-15).
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DrBurgos

FIGURA 2-15 Efecto de la recombinación homóloga en la meiosis.
En este ejemplo, que representa la herencia de secuencias en un cromosoma
grande típico, un individuo tiene homólogos diferentes, uno que contiene
secuencias heredadas de su padre (azul) y otro con secuencias homólogas de su
madre (morado). Después de la meiosis en la espermatogénesis, transmite una
única copia completa de ese cromosoma a sus dos hijos. Sin embargo, como
resultado del entrecruzamiento (flechas), la copia que transmite a cada hijo consta
de segmentos alternantes de las dos secuencias de los abuelos. El hijo 1 hereda
una copia tras dos entrecruzamientos, mientras que el hijo 2 hereda una copia con
tres entrecruzamientos.
Consecuencias genéticas y relevancia médica de la
recombinación homóloga
La lección práctica de esta parte del capítulo es sencilla: el contenido
genético de cada gameto es único, debido a la distribución aleatoria de los
cromosomas parentales que mezcla la combinación de variantes de secuencia
entre cromosomas y a la recombinación homóloga que mezcla la combinación
de variantes de secuencia dentro de todos y cada uno de los cromosomas.
Esto tiene consecuencias significativas para los patrones de variación
genómica en el seno de una población y entre distintas poblaciones de todo
el mundo, así como para el diagnóstico y el asesoramiento de muchas
enfermedades frecuentes que tienen patrones complejos de herencia (v. caps.
8 y 10).
Las cuantías y los patrones de recombinación meiótica están
determinados por las variantes de secuencia en los genes específicos y en
«puntos calientes» específicos, y difieren entre individuos, entre los sexos,
entre familias y entre poblaciones (v. cap. 10).
Dado que la recombinación implica un proceso de entrelazamiento físico
entre los cromosomas homólogos durante la meiosis I, también es crucial
para asegurar una segregación cromosómica correcta durante la meiosis. Si
no se produce una apropiada recombinación pueden aparecer errores en la
segregación (no disyunción) de los cromosomas en meiosis I, que es una
causa frecuente de aborto y de anomalías cromosómicas, como el síndrome
de Down (v. caps. 5 y 6).
Los principales esfuerzos que se están llevando a cabo para identificar los
genes y sus variantes responsables de varias afecciones médicas se basan
en el seguimiento de la herencia de millones de diferencias de secuencia en el
seno de las familias o la presencia compartida de variantes dentro de grupos
de individuos, incluso no emparentados, afectados por una enfermedad en
particular. La utilidad de este enfoque, que ha descubierto miles de
asociaciones entre genes y enfermedades hasta el momento, depende de los
patrones de recombinación homóloga en la meiosis (v. cap. 10).
Aunque la recombinación homóloga suele ser precisa, las áreas de DNA
repetitivo del genoma y los genes con un número variable de copias en la
población son propensos a que se produzca un entrecruzamiento desigual
durante la meiosis, que dé lugar a variaciones de rasgos con relevancia
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DrBurgos

clínica (como la respuesta a fármacos), a enfermedades frecuentes (como la
talasemia o el autismo), o a anomalías de la diferenciación sexual (v. caps. 6,
8 y 11).
Aunque la recombinación homóloga es una parte normal y esencial de la
meiosis, también se produce, aunque más raramente, en las células
somáticas. Las anomalías de la recombinación somática son una de las
causas de inestabilidad genómica en el cáncer (v. cap. 15).
Después de la telofase de la meiosis I, las dos células hijas haploides entran
en la interfase meiótica. Al contrario de lo que ocurre en la mitosis, esta
interfase es breve y enseguida comienza la meiosis II. El aspecto más
importante que distingue la interfase meiótica de la mitótica es que no hay
fase S (es decir, no se produce síntesis de DNA ni duplicación del genoma)
entre la primera y la segunda divisiones meióticas.
La meiosis II es similar a una mitosis normal excepto en que el número de
cromosomas es de 23 en lugar de 46; las cromátidas de cada uno de los 23
cromosomas se separan y una cromátida de cada cromosoma pasa a la célula
hija (v. fig. 2-14). Sin embargo, tal y como se ha mencionado con anterioridad,
debido al entrecruzamiento producido en la meiosis I, los cromosomas de los
gametos resultantes no son idénticos (v. fig. 2-15).
60
DrBurgos

Gametogénesis y fecundación humanas
Las células de la línea germinal que experimentan meiosis (espermatocitos
primarios y ovocitos primarios) derivan del cigoto a través de una larga serie
de mitosis antes de que se inicie la meiosis. Los gametos masculinos y
femeninos tienen una historia diferente, caracterizada por patrones distintos
de expresión génica que reflejan su origen en el desarrollo como embrión XY
o XX. Las células germinales humanas primordiales pueden reconocerse
hacia la cuarta semana de desarrollo fuera del embrión propiamente dicho, en
el endodermo de la vesícula vitelina. Desde allí migran, durante la sexta
semana, a las crestas genitales, y se asocian con células somáticas para formar
las gónadas primitivas, que al poco tiempo se diferencian en testículos u
ovarios, dependiendo de la constitución de los cromosomas sexuales de las
células (XY o XX), tal como se expone con mayor detalle en el capítulo 6.
Tanto la espermatogénesis como la ovogénesis requieren meiosis, pero
presentan importantes diferencias de proceso y cronología que pueden tener
consecuencias clínicas y genéticas para la descendencia. La meiosis femenina
se inicia en un momento determinado durante la vida fetal incipiente en un
número limitado de células. Por el contrario, la meiosis masculina se va
iniciando de manera continuada en muchas células de una población celular
durante de la vida adulta del varón.
Las sucesivas etapas de la meiosis en la mujer se producen a lo largo de
varias décadas en el ovario fetal antes incluso del nacimiento de la mujer en
cuestión, en el ovocito cuando se acerca la ovulación en la mujer sexualmente
madura, y después de la fecundación del óvulo que puede convertirse en el
hijo de la mujer. Aunque las etapas posfecundación pueden estudiarse in
vitro, el acceso a las primeras etapas es limitado. El material testicular para el
estudio de la meiosis masculina es más fácil de conseguir, ya que en la
evaluación de muchos varones que visitan clínicas de infertilidad se incluye
la biopsia testicular. Queda mucho por aprender sobre los mecanismos
citogenéticos, bioquímicos y moleculares implicados en la meiosis, así como
sobre las causas y consecuencias de sus irregularidades.
Espermatogénesis
Las etapas de la espermatogénesis se muestran en la figura 2-16. Los túbulos
seminíferos de los testículos están revestidos con espermatogonias, que se
desarrollan a partir de células germinales primordiales mediante una larga
serie de mitosis y que están en diferentes etapas de diferenciación. Los
espermatozoides sólo se forman después de alcanzar la madurez sexual. El
último tipo celular en la secuencia de desarrollo es el espermatocito primario,
una célula germinal diploide que sufre meiosis I para formar dos
espermatocitos secundarios haploides. Los espermatocitos secundarios
entran rápidamente en meiosis II y cada uno forma dos espermátidas, que se
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DrBurgos

diferencian sin dividirse más en espermatozoides. En el ser humano, todo el
proceso dura unos 64 días. El enorme número de espermatozoides formados,
alrededor de 200 millones por eyaculación y 1012
en toda la vida, requiere
varios cientos de mitosis sucesivas.
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DrBurgos

FIGURA 2-16 Esquema que ilustra la espermatogénesis humana con sus
dos divisiones meióticas.
La secuencia de acontecimientos comienza en la pubertad y dura unos 64 días.
Se muestran el número de cromosomas (46 o 23) y la constitución de los
cromosomas sexuales (X o Y) de cada célula. Véase Créditos de figuras.
Como ya se ha señalado, la meiosis normal requiere el emparejamiento de
cromosomas homólogos y la recombinación posterior. Los autosomas y los
cromosomas X en las mujeres no suelen presentar dificultades al respecto;
pero cabe preguntarse qué sucede con los cromosomas X e Y durante la
espermatogénesis. Aunque los cromosomas X e Y son diferentes y no son
homólogos en sentido estricto, tienen segmentos idénticos relativamente
cortos en los extremos de sus respectivos brazos cortos (Xp e Yp) y largos
brazos (Xq e Yq) (v. cap. 6). Se produce emparejamiento y entrecruzamiento
en ambas regiones durante la meiosis I. Estos segmentos homólogos se
denominan pseudoautosómicos para reflejar su comportamiento de
emparejamiento y recombinación similar al de los autosomas, a pesar de estar
en cromosomas sexuales diferentes.
Ovogénesis
Mientras que la espermatogénesis no se inicia hasta la pubertad, la
ovogénesis comienza durante el desarrollo del feto femenino (v. fig. 2-18). Los
óvulos se desarrollan a partir de ovogonias, células de la corteza ovárica que
descienden de las células germinales primitivas por una serie de alrededor de
20 mitosis. Cada ovogonia ocupa el centro de un folículo en desarrollo. Hacia
el tercer mes de gestación, las ovogonias del embrión han comenzado a
desarrollarse como ovocitos primarios, la mayoría de los cuales ya han
entrado en la profase de la meiosis I. El proceso de ovogénesis no está
sincronizado, de manera que en el ovario fetal coexisten estadios incipientes y
tardíos. Aunque en el momento del nacimiento hay varios millones de
ovocitos, la mayoría degeneran; los demás permanecen detenidos en profase I
(v. fig. 2-14) durante décadas. Finalmente, sólo maduran unos 400, que son
expulsados mediante la ovulación como parte del ciclo menstrual femenino.
Cuando la mujer alcanza la madurez sexual, cada folículo crece y madura,
y unos pocos son expulsados con la ovulación (en promedio, uno cada mes).
Cada ovocito completa la meiosis I con rapidez inmediatamente antes de la
ovulación, dividiéndose de forma que una célula se convierte en el ovocito
secundario (un huevo u óvulo), que contiene la mayor parte del citoplasma
con sus orgánulos; la otra se convierte en el primer corpúsculo polar (v. fig. 2-
17). La meiosis II comienza inmediatamente y prosigue hasta la etapa de
metafase durante la ovulación, donde se detiene de nuevo, y sólo se completa
si se produce la fecundación.
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