El documento detalla el sistema del complemento, un conjunto de aproximadamente 30 proteínas plasmáticas que se activan en cascada para eliminar patógenos y regular la respuesta inmune. Se describen las vías de activación: clásica, alternativa y de las lectinas, así como sus respectivas funciones y mecanismos de regulación para evitar el daño a células propias. Además, se analizan los receptores que permiten la interacción de estas proteínas con células del sistema inmune y su papel en la mejora de la respuesta inmunológica.

1. DR. CHRISTIAN N. LÓPEZ T.
CAPT. DE SND.
MÉDICO PATÓLOGO CLÍNICO

2. CONCEPTO
• Sistema de enzimas plasmáticas que se activan en
cadena sobre la superficie de patógenos y generan
componentes activos con distintas funciones
efectoras.
• La mayoría de los componentes del C se sintetizan en
el hígado, excepto C1q( células epiteliales), y D ( en el
adipocito).
• Existen receptores específicos para distintos
componentes activados del complemento, y que se
localizan en distintas poblaciones de leucocitos.

3. Proporciona una
respuesta amplificada
ante el Ag.
Se llama
Complemento a un
grupo de unas 30
proteínas que forma en
el plasma un sistema
enzimático en cascada.
Limita el daño tisular
producido.

4. NOMENCLATURA
• EN LA VIA CLASICA: ( incluyendo el sistema de
ataque de membrana) según su orden de
actuación:
• C1q,C1r,C1s,C4, C2,C3, C5,C6,C7,C8,C9.
• Muchos de ellos son proenzimas ( zimógenos)
que requieren rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas

5. NOMENCLATURA
• Cuando un componente se escinde
proteolíticamente en 2, el fragmento de mayor
tamaño se designa con la letra b, el fragmento
de menor tamaño se designa con la letra a.
• Excepto C2 en la cual el fragmento grande se
llama C2a y el fragmento pequeño C2b.
• EN LA VIA ALTERNA.
• Los componentes se suelen llamar FACTORES :
• Factor B, D, H, P.

6. FUNCIONES
• Lisis de microorganismos o célula diana.
• Opsonización, con la consiguiente mejora de la
fagocitosis y destrucción.
• Los productos del complemento activado
provocan un incremento de la quimiotaxis sobre
los fagocitos y funcionan como anafilotaxinas en
el control de la respuesta inflamatoria.
• Amplificación de la respuesta humoral específica.
• Eliminación de los inmunocomplejos.

7. PRINCIPALES PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

8. VIAS DE ACTIVACION
1. RUTA CLASICA: conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.
Filogenéticamente la mas reciente.
Complejos antígeno anticuerpo de IgM o IgG.
Retrovirus, Mycoplasmas, Moléculas polianiónicas,
DNA, Heparina
2. RUTA ALTERNATIVA: conecta con el sistema de
inmunidad natural o inespecífica, interaccionando
directamente con la superficie del microorganismo.
Filogeneticamente es la mas antigua

9. 3. RUTA DE LAS LECTINAS: es una especie de variante
de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de
Ac, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad
natural.
• Filogenéticamente es la vía intermedia.
• MBP, Serinas proteasas asociadas a MBP (MASP1 y
MASP2) y C1-INH.
• Se inicia por la unión de una lectina, la proteína
sérica receptora de manosa (MBP) a moléculas de
contienen manosa que forman parte de virus o
bacterias o glucoproteínas derivadas de aquellos.

10. VÍAS DE ACTIVACIÓN Y ESTIMULOS
Las tres rutas
comparten las
últimas fases ,
consistentes en el
ensamblaje, sobre
la superficie del
microorganismo,
del denominado
complejo de ataque
de membrana

11. ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
• Punto central formación de C3-convertasa, convierte
catalíticamente el componente C3: C3b y C3a.
• En la V. clásica y de las lectinas: la C3-convertasa es el
complejo activo C4b2a;
• En la V. alternativa: la C3 convertasa es el complejo
C3Bb.
• Cuando a c/u de las C3-convertasas se le adjunta una
molécula de C3b, se convierte en la correspondiente
C5-convertasa, que cataliza el primer paso de la
cascada que conduce al ensamblaje del complejo de
ataque de membrana

12. ACTIVACION DE LA RUTA CLASICA
1. Activación del complejo C1.
Se inicia con la unión de C1 a Inmunocomplejos ( Ag/Ac).
• Es un complejo formado por 5 proteínas, estabilizado por iones
Ca++.
• Consta de una molécula de C1q, 2C1r y 2C1s.
• C1q puede unirse a Fc de Ig, siempre que ya estén formando
parte de inmunocomplejos.

13. 2. Producción de C3-convertasa de la vía clásica.
• Rotura catalítica de C4 por C1s dentro del complejo
activo: C1qr2s2, se libera C4a ( que queda en
disolución).
• C4b es intermediario inestable, es atacado , la
mayoría de moléculas se hidroliza por agua y da la
forma iCb4; algunas moléculas se unen
covalentemente a la superficie de microorganismos.
• Así el microorganismo queda con algunas moléculas
de C4b unidas a su membrana, sirve de sitio de
unión de C2.

14. • Se forma así el complejo C4bC2 en la
membrana del patógeno, cerca de donde
quedó fijado el complejo C1.
• El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro
sustrato del cercano C1s, cuya acción genera:
C2b que queda en solución y el C2a.
• Queda en la membrana un complejo ya
activado, el C4b2a.

15. 3. Acción de la C3 convertasa de la V. clásica.
• C4b2a convierte catalíticamente por hidrólisis
muchas moléculas de C3 a C3a( difusibles) y C3b
( inestable) , que se van anclando a la membrana del
microorganismo.
• C3b unido a la membrana actúa como núcleo
focalizador para que continúe la activación del
complemento ( bucle retroalimentación positiva).
• Esta es la forma en que se van fijando grandes
cantidades de C3b a la superficie del microorganismo

16. ACTIVACION POR LA V. ALTERNATIVA
1. Activación ¨ al ralenti ¨ o ¨marcapasos¨.
• En el suero normalmente ( en ausencia de infección) se
produce continuamente activación limitada produciendo
solo pequeñas cantidades de C3b.
• El enlace tioéster interno de C3 se hidroliza
espontáneamente en agua dando forma activada de C3i.
( activación al ralenti).
• El C3i ahora actúa como sitio de unión de Factor B, C3iB,
sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido: Ba y
C3iBb, que actúa como C3-convertasa en fase fluida.

17. • Como tal escinde C3: C3a y C3b.
• Este C3b esta en fase fluida, la mayor parte se
hidroliza por agua y se inactiva.
• Si C3b encuentra una superficie no propia
( membrana bacteriana) unión covalente e
inicio bucle de amplificación de la V. alterna,
que conduce a que muchas moléculas de C3b
se anclen.

18. 2. Bucle de retroalimentación positiva ( amplificación).
• Una vez C3b unido a la membrana, el Factor B se une
espontáneamente: C3bB que a su vez es sustrato del Factor
D, que rompe a B unido generando C3bBb ( actividad reside
en Bb).
• Puede disociarse rápidamente : Properdina ( factor P del
hospedero) estabiliza y forma el complejo estable C3bBbP
que es C3-convertasa unida a membrana de la V. alterna.
• Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por
C4b2a( C3-convertasa de la V. clásica)

19. Formacion de C3 convertasa en la vía alternativa

20. 3. Regulación del bucle de amplificación.
• Sistema de regulación negativa del complemento
que ocurre en las membranas propias.
• Conforme se produce C3b, el Factor H se une a él y
los 2 se anclan a las membranas celulares propias;
actúa el factor I que rompe C3, el Factor H es
desplazado y vuelve intacto al suero.
• El Factor I vuelve a actuar sobre C3b unido a la
membrana propia, inactivándolo ( iC3b), éste vuelve
a sufrir la acción de Factor I:C3c ( fragmento
pequeño), y C3dg totalmente inactivo.

21. ACTIVACION POR LA V. DE LAS LECTINAS
• Inicia por acción de proteína de unión a manosa
( MBP) estructuralmente parecido a C1q; va
acompañada de su propia serín-proteasa ( MASP).
• La MBP se une a los extremos de manosa, fucosa y
glucosamina de PS o gp de membrana de bacterias,
virus.
• Cambio conformacional que activa a MASP la cuál
actúa sobre C4 y C2 para producir C3-convertasa de
la V. clásica.

22. VIA LITICA Y COMPLEJO DE ATAQUE DE MEMBRANA
• Fase final de la activación es la formación de C5-
convertasa que al romper enzimáticamente a C5
desencadena ensamblaje en la superficie del
microorganismo el MAC.
• La C5-convertasa de la V. clásica y de las Lectinas se
forma por la unión covalente de una unidad de C3b
al complejo C4b2a generando C4b2a3b.

23. • En la V. alternativa la C5-convertasa se forma
por unión covalente de una C3b nueva a la
C3b que forma parte del complejo C3bBb:
C3bBb3b.
• Las 2 convertasas actúan de la misma forma:
catalizan la ruptura de C5; C5a( que queda
libre) y C5b que se une a la membrana
microbiana; de este punto todas las vías
confluyen.

24. FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
• El complejo C5b-C6 se une a C7 y este se hunde en la membrana
se une a C8 e induce la polimerización de entre 9 y 14 cadenas
de C9 que se ensamblan entre sí ( poli 9) en forma de canal :
poro transmembrana de 100 A (unos 10 nm).

25. • El complejo C5b678poli9: MAC.
• Efecto escencial desequilibrio osmótico en el
microorganismo produciendo lisis.
• En bacterias G- se inserta en la membrana externa
favorece entrada de lisozima.
• En las bacteria G+ se inserta en la membrana
citoplasmática destruyendo gradientes
electroquímicos

26. EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN EN LAS PROTEÍNAS DEL
COMPLEMENTO
• La activación por proteolisis de estas proteínas produce
fragmentos de distintos tamaños.
• Los de mayor tamaño se unen de modo covalente a la
superficie activadora
• Los fragmentos pequeños realizan una función quimiotáctica.
• Los componentes de la fase final crean poros que dañan las
superficies activadoras.
Cn
Cna
Cnb

27. REGULACION DEL COMPLEMENTO
• El complemento es un sistema inespecífico,
que en principio podría atacar al propio
hospedador.
1. Varios componentes del complemento
activado son muy lábiles en solución, y se
inactivan por degradación rápida al alejarse
unos cuantos nanómetros del lugar de
interacción con la célula diana( C3b no
catalítico de C3-convertasa).

28. 2. Existencia de un inhibidor de C1; C1Inh , que
se une e inactiva C1r y C1s.
3. En gran punto de control es evitar la
formación de C3-convertasas en las
superficies del hospedador: proteinas de
control del complemento ( CCPs).

29. 4. Otro punto de control importante reside en evitar la lisis
reactiva por inserción del CAM en membranas propias ( lisis de
espectadores inocentes):
 La proteína S ( Vitronectina) del plasma se une a C5b67
cuando difunde, induce en este complejo transición hidrofílica,
con lo que el complejo ya no puede unirse a membranas
cercanas ( lisis de espectadores inocentes: células propias).
 Molécula de superficie CD59 se une a C8 del complejo C5b678
que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias
y evita el ensamblaje del poli C9 y del MAC.

30. RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL
COMPLEMENTO
• Están presentes en membranas de células
sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.
• Receptores para derivados de C3.
• CR1( = CD35): su ligando es sobre todo C3b,
en menor medida iC3b, C4b.

31. • FUNCIONES:
• Actúa como receptor opsónico en fagocitos.
• Mediante este receptor eritrocitos y plaquetas
captan inmunocomplejos opsonizados y los llevan al
SRE.
• En células B y dendríticas foliculares permite que los
inmunocomplejos permanezcan más tiempo en
ganglios y bazo, mejorando la interacción entre el Ag
y el sistema inmune.
• Factor protector de células propias del ataque del
complemento.

32. • CR2( = CD21): se une a varios productos de degradación
derivados de C3b( iC3b y C3dg).
• Puede ligarse con el virus de Epstein Barr.
• FUNCIONES:
• Presente en Linfocitos B en los que al unirse derivados de
C3b, hace que los inmunocomplejos mejoren la activación y
memoria inmunológica de éstas células.
• CR3 ( = CD18/11b): es una integrina.
• Permite fagocitosis de partículas opsonizadas por iC3b.
• Funciona también como lectina, se une a c.h. de la superficie
de diversos microorganismos.( levaduras, Staphylococcus
epidermidis, Histoplasma capsulatum, etc.).

33. • Receptores para C5a.
• Se ha encontrado un receptor para C5a 8 péptido
difusible) en todas las células de linaje mieloide
( monocitos/macrófagos, PMN, eosinófilos, basófilos
y mastocitos).
• Su unión en la membrana de los mastocitos se
induce degranulación y liberación de mediadores
farmacológicamente activos: histamina.
• Cuando se une al receptor en la membrana de los
fagocitos permitiendo que este digiera complejos Ag-
IgM-complemento.