2. • Ya antes del fin del siglo XIX Ehrlich había usado el
término "complemento" para designar la actividad del
suero que podía complementar la capacidad de los
anticuerpos específicos de lisar bacterias.
• Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este
componente, caracterizado frente a los anticuerpos por
su termolabilidad.
• En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus
componentes recurriendo a métodos de diálisis.
• Por motivos meramente cronológicos, los componentes
iban recibiendo denominaciones a base de números tras
la letra "C" conforme se iban descubriendo. Por esta
razón, su orden de actuación no guarda en general
relación con su nomenclatura.
3. COMPLEMENTO
Grupo de proteínas del plasma y de la
membrana celular, que desempeñan una
función crítica en el proceso de defensa del
individuo.
4. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
• Opsonizacion de las bacterias: se consigue fundamente mediante
fragmentos, como C3b. los neutrófilos y los macrófagos cuentan
con receptores para C3, que les permiten ligarse con firmeza a las
bacterias opsonizadas y fagocitarlas.
• Quimiotaxis: los fragmentos del complemento, como C5a y algunos
complejos interdmedios, como C567, atraen a los neutrofilos al foco
inflamatorio .
• Acción anafilotoxica: algunos fragmentos del complemento, como
C5a, se llaman anafilotoxinas porque se ligan a los mastocitos y
estimulan la liberación de histamina, que aumenta la permeabilidad
de los vasos sanguíneos
• Citolisis: el MAC formado a partir de las proteínas del complemento
C5 a C9 agregadas se introduce en la membrana plasmática de las
células diana y provoca su lisis. Esto suele describirse en la anemia
hemolítica inmunitaria.
5.
6.
7. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
• Tiene aproximadamente 20 proteínas en el suero
y en las superficies celulares.
• La mayoría de los componentes del complemento
se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El
C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D el
adipocito.
• Existen varios receptores específicos para
distintos componentes activados del
complemento, y que se localizan en distintas
poblaciones de leucocitos.
• Tiene 3 vías de activación.
8. Nomenclatura.
• En la ruta clásica (incluyendo el sistema de
ataque a la membrana), los componentes son
(según su orden de actuación):
• C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.
• Muchos de ellos son proenzimas que
requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas
9. • Las formas activas se distinguen de las
inactivas por una barra horizontal superior
encima del componente implicado
• Las formas inactivas se denominan colocando
una "i" delante del componente respectivo.
Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b.
Nomenclatura.
10. • Cuando un componente se escinde
proteolíticamente en dos, el fragmento de
mayor tamaño se designa colocando tras la
denominación del componente original una
"b"; el fragmento de menor tamaño se
designa con una "a" tras el nombre del
elemento original. Ej.: la rotura del C3 genera
un fragmento grande, denominado C3b y un
fragmento pequeño, el C3a.
Nomenclatura.
11. • En la ruta alternativa, los componentes se
suelen llamar factores, y en muchos casos su
nomenclatura es a base de una letra
mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor
P.
Nomenclatura.
12. ACTIVACION
• Deben sufrir
desdoblamiento para
formar enzimas activas.
• Los componentes de la
vía clásica se enumeran
de la C1 a C9
• Clásica: C1,C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8, C9.
• Hasta C5 la activación es
proteolitica, con
liberación de fragmentos
pequeños de C2-C5
• Las formas activas se
distinguen de las inactivas
por una barra horizontal
superior encima del
componente implicado
13. • Los fragmentos pequeños se denotan con letra
¨a¨ ej C4a
• Los fragmentos grandes con letra ¨b¨ C5b
• Las tres rutas comparten las últimas fases,
consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie
del microorganismo, del denominado complejo
de ataque a la membrana
14. VIA CLASICA
• IgM e IgG activan o fijan el complemento.
• IgG solo subclases 1,2 y 3.
• C1 se une a un sitio de la región Fc y esta
compuesto por tres proteínas: C1q, C1r y C1s
• C1q agregado polipeptido que se une Fc de
IgG e IgM
15. • C1: formado por 3 proteinas distintas
• Cada una es una serina proteasa (proenzima)
16. • El complejo ag-ac se une a C1 y activa al C1s
• Este desdobla al C4 y C2 y forma C4b2b.
• Este es una convertasa de C3 activa.
• Que desdobla a las moléculas de C3 en C3a y
C3b
• El C3b forma un complejo C4b2b da origen
convertasa de C5 forma C5a y C5b
17. • C5b se une a C6 y 7 forma un complejo que se
introduce en la bicapa de la membrana.
• C8 fija al complejo C5b,C6 y C7 seguido de la
polimerización de C9
• Complejo de ataque de membrana.
• Genera un conducto o poro en la membrana y
causa citólisis al permitir el paso de agua a
través de la membrana celular.
18.
19. • C3b queda expuesto al medio
circundante y se une a C4b y C2a
foman juntos un complejo que
puede continuar la cascada del
complemento
• C4b y C2a: desarrolla una nueva
propiedad la de unir y escindir el
siguiente componente de la serie el C3.
• Denominado Convertasa de C3 de la
via Clásica.
• C2 y C4b y se corta en
presencia de C1s
• Se obtiene C2a y C2b
• C2a contiene el sitio
enzimático permanece a
C4b
• C4b+ión Mg en
la superficie de
la célula blanco
• C3b funciona como
opsonina
• Unido a IgG es mas potente
20.
21. VIA ALTERNATIVA
• La ruta alternativa se activa directamente
sobre la superficie de muchos
microorganismos.
• Opera varios días antes de que entre en acción
la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a
que se hayan producido anticuerpos).
22. • 1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"
• En el suero, en una situación normal (en
ausencia de infección) se está produciendo
continuamente una activación limitada que
produce sólo pequeñas cantidades de C3b:
• El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua, dando una forma
activada llamada C3i. Esto es lo que se conoce
como activación al ralentí.
VIA ALTERNATIVA
23. • El C3i actúa ahora como sitio de unión para el
factor B, generando el complejo C3iB, sobre el
que actúa el factor D, que rompe el B unido
para generar Ba y el complejo C3iBb, que
actúa como una C-3 convertasa en fase fluida.
Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b
VIA ALTERNATIVA
24. • Pero como este C3b está en fase fluida, la
mayor parte de él se hidroliza por agua y se
inactiva.
• Ahora bien, si por casualidad alguna molécula
de C3b se topa con una superficie no propia
(p. ej., la membrana de una bacteria), se une
covalentemente a ella e inicia el bucle de
amplificación de la ruta alternativa
VIA ALTERNATIVA
25. 2. Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)
• C3b se une covalentemente a ella, iniciándose un
circuito de amplificación que va a conducir a que
muchas moléculas de C3b se anclen.
• El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve
para que espontáneamente se una a él el factor B.
• El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del
factor D, que es otra serín-proteasa, la cual rompe el B
unido, generando el complejo activo C3bBb
VIA ALTERNATIVA
26. • El complejo C3bBb es una C-3 convertasa
(cuya actividad reside en Bb), pero en
principio se disocia rápidamente a menos que
se estabilice por unión con la properdina
(factor P del hospedador), formando ya el
complejo estable C3bBbP, que es la C-3
convertasa unida a membrana de la ruta
alternativa.
VIA ALTERNATIVA
27. • Dicha C-3 convertasa estable rompe
numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos
fragmentos grandes C3b tienden a unirse
cerca de la misma convertasa unida a
membrana
VIA ALTERNATIVA
28. VIA ALTERNATIVA
• Agentes infecciosos, complejos químicos
(endotoxina)
• C3 sufre desdoblamiento y se genera una
convertasa C3 a traves de los factores B, D y
properdina.
• Convertasa C3 alternativa (C3bBb) genera más
C3b para formar (C3bBbC3b)
• Este es una vía alternativa de la convertasa C5
29. • C3 puede alterarse su
confomacion conforme el
agua penetra lentamente
• C3b junto con factor B
(activado por factor D) hacen
la vía alterna C3 convertasa
(C3bBb)
• El complejo C3bBbC3b
tiene actividad de
convertasa C5
30.
31. VIAS DE LA LECTINA MANOSA
• Proteína plasmática MBL ( lectina
transportadora de manosa)
• Se une a residuos de azucares de manosa que
se encuentran en la superficie de los
polisacaridos de superficie.
• Puede activar al C4 y C2.
• El resto es igual que la vía clásica.
32.
33. • La proteína sérica iniciadora de la vía MBL es la lectina de unión a
mananos.
• Familia de moléculas llamadas colectinas
• Su conformación es parecida a C1q
• Reconoce ciertos carbohidratos expresados en la superfiie de los
microorganismos
34. Manosa (MBP), que se produce
especialmente en los hepatocitos y
macrófagos, pero que también la
poseen los polimorfoncleares
neutrófilos y se encuentra libre en el
suero en pequeñas cantidades.
Tres sitios de unión para los
carbohidratos como: Manosa y N-
acetilglucosamina de bacterias,
hongos y virus; al unirse a su blanco,
expone receptores para tres
proteínas con actividad enzimática
serina proteasas que se encuentran
libres en el plasma y son la MASP-1,
MASP-2 y MASP-3.
La MASP-2 (Serin Proteasas asociada
a MBP-2) unida a la MBP, ataca
enzimáticamente a los factores C4 y
C2 del complemento en forma
similar a C1r y C1s
35.
36. • C6 estabiliza a C5b
• Se une C7
• El complejo C5b67 es hidrófobo y se une a los lípidos de la
membrana
• Acepta a C8 para su estabilización
• Se agregan moléculas C9 para formar un canal cilíndrico
transmembranal denominado complejo de ataque a la
membrana (MAC)
37.
38.
39. Regulación.
• Existen varios
mecanismos de control
en la regulación del
sistema del
Complemento, pero se
pueden dividir en dos:
– Proteínas en el plasma
– Proteínas que forman
parte de las membranas
celulares
• Entre las primeras están:
• Inhibidor del C1
• C4BP
• Factor H
• Factor I
• Proteína S
• Inactivadores de C5a, C3a
y C4a: Es un
carboxipeptidasa B
40. Regulación
• El inhibidor de C1 se une y desactiva la
actividad de C1r y s.
• El factor I desdobla C3b y C4b con lo que
reduce la convertasa.
• Factor H incrementa el factor I en C3b
• El factor P (properdina) protege a C3b y
estabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa
41. • Inhibidor del C1: Esta proteína
inactiva la enzima serina del C1 que
son el C1r y C1s activador, evitando
que actúen sobre los sustratos que
son el C4 y C2, cuando la activación
es pequeña o espontánea. Su
deficiencia produce la enfermedad
“Edema Angioneurótico
heredofamilar”.
• C4BP: Es un inhibidor de C4b, actuá
como cofactor de la ruptura e
inactivación por el factor I.
• Factor H: Actúa como cofactor en la
escisión del C3b, pues tiene gran
afinidad al que se une, permitiendo
que el factor lo rompa
proteolíticamente.
• Factor I: Rompe por proteolisis el C3b
y C4b utilizando cofactores, como
factor H, C4BP, Proteína de cofactor
de membrana (MCP) o CR1.
• Proteína S: Llamada también
Vitronectina. Se une al complejo C5b-
7, evitando que puedan unirse al
complejo el C8 y C9 y formen el
complejo de ataque a la membrana,
pues evita la inserción del mismo a la
membrana celular.
42.
43. PROTEÍNAS INACTIVADORES QUE FORMAN PARTE DE LA MEMBRANA CELULAR
• Proteína Cofactor de
la Membrana (PCM):
Se encuentra en
todas las células del
organismo, excepto
en los eritrocitos. Se
une al C4b y al C3b
exponiéndolos al
ataque proteolítico del
factor I.
• Factor acelerador del
Declive (FAD): Lo
poseen casi todas las
células sanguíneas, las
endoteliales y
epiteliales. Acelera la
disolución de las
convertasas de la vía
clásica y alterna, (C4b –
C2a y C3b – Bb).
44. • CD59 (Inhibidor de la
lisis): Es una proteína
protectora que tienen
las células del
organismo, que evitan
que pequeñas
cantidades de C9 se
unan a C8 y provoquen
la lisis de células vecinas
a la activación del
complemento
PROTEÍNAS INACTIVADORES QUE FORMAN PARTE DE LA MEMBRANA CELULAR
45.
46. PROTEÍNAS INACTIVADORES QUE FORMAN
PARTE DE LA MEMBRANA CELULAR
• Proteína Cofactor de la Membrana (PCM): Se encuentra en todas
las células del organismo, excepto en los eritrocitos. Se une al C4b y
al C3b exponiéndolos al ataque proteolítico del factor I.
• Factor acelerador del Declive (FAD): Lo poseen casi todas las
células sanguíneas, las endoteliales y epiteliales. Acelera la
disolución de las convertasas de la vía clásica y alterna, (C4b – C2a y
C3b – Bb).
• CD59 (Inhibidor de la lisis): Es una proteína protectora que tienen
las células del organismo, que evitan que pequeñas cantidades de
C9 se unan a C8 y provoquen la lisis de células vecinas a la
activación del complemento.
47.
48. Principales efectos biológicos
• Opsonización; presencia de receptores C3b.
• Quimiotaxis; C5a.
• Anafilotoxinas; C3a y C5a pueden incrementar
la permeabilidad vascular y la contracción del
m. liso, tambien estimula la liberación de
histamina por las células cebadas.
• Citólisis; la inserción del complejo C5b6789 en
la superficie celular, conduce a la destrucción
de eritrocitos, bacterias y células tumorales
49. ACTIVIDADES BIOLOGICAS DEL
COMPLEMENTO
ACTIVIDAD BIOLOGICA FRACCIONES
Reacciones de adherencia
(opsonización)
C3b, C3bi y C4b
Anafilotoxinas C5a, C3a y C4a
Factores quimiotácticos C5a y Ba
Factores movilizadores de neutrófilos C3e
Moduladores de la respuesta de Ac C3a, C3bi y C3dg
Actividad parecida a los Kininos C2b
Reacciones líticas C5b-C9
50.
51. Receptores.
Receptor Células Fracciones
CR1 Neutrófilos, monocitos, eosinófilos,
Eritrocitos, linfocitos T y células
dendríticas del folículo.
C3b y C4b
CR2 Linfocitos B, células epiteliales de
nasofaringe y células dendríticas
del folículo.
C3bi y C3dg
CR3 (Mac1) Neutrófilos, monocitos, mastocitos,
y células NK.
C3bi
CR4 Neutrófilos, monocitos y
plaquetas.
C3bi y C3dg
52.
53.
54.
55. Consecuencias clínicas de la
deficiencia
• C2 ocasiona infecciones bacterianas piógenas
graves.
• Complejo de ataque incrementa la
susceptibilidad de infecciones por Neisserias
• Deficiencia de properdina susceptibilidad por
meningococos.
• Falta de proteína inhibidora de C1 (se forma C2-
Kinina que es un potente vasodilatador y
aumenta la permeabilidad vascular. Esto produce
la extravasación de líquidos causante del edema
angioneurótico hereditario)
56. • Entre los inhibidores del MAC se encuentran el
CD59 y el HRF (factor de restricción homóloga)
que se caracterizan junto con DAF de inhibir la
lisis de las células del propio organismo donde
asientan.
• En la enfermedad hemoglobinuria paroxística
nocturna hay un defecto congénito de estos
factores, produciéndose una anemia debido a la
lisis de los hematíes, frecuentemente durante la
noche
Consecuencias clínicas de la
deficiencia
57. • La vía clásica del complemento participa en el
aclaración de complejos inmunes y los genes que
codifican para C2 y C4 están en el complejo
mayor de histocompatibilidad (CMP) y están muy
cerca de los genes que controlan la respuesta
inmune (genes RI) y alteraciones genéticas que
puedan alterar la expresión de estos genes del
complemento, podrían alterar la respuesta
inmune produciendo auto-anticuerpos hacia
componentes del mismo organismo.
Consecuencias clínicas de la
deficiencia
58. • LES el 50% tienen defectos en el receptor para
C3b en células fagocíticas y en el receptor para el
Fc de Ig
• Deficiencias de C1, C2, C4,C5 y C8 se asocian a
problemas de piel y LES diseminado
• El C3a actúa sobre el linfocito B y célula
plasmática productora de anticuerpos inhibiendo
la producción de los mismos, su disminución por
consumo puede aumentar la producción de los
anticuerpos
Consecuencias clínicas de la
deficiencia
59. • Otros de los fenómenos que se están
estudiando actualmente sobre todo en
pacientes con lupus eritematoso generalizado
es que se ha encontrado que el 50% de estos
pacientes tienen defectuoso el receptor para
C3b en las células fagocíticas lo que
incrementa los complejos circulantes a estos
pacientes, también se ha encontrado
defectuoso el receptor para el Fc de las
inmunoglobulinas en las células fagocíticas.
Consecuencias clínicas de la
deficiencia
60. • Y por último el control que ejerce el C3a sobre
el linfocito B y célula plasmática productora de
anticuerpos inhibiendo la producción de los
mismos, su disminución por consumo puede
aumentar la producción de los anticuerpos y
este podría ser uno de los papeles de
importancia en los fenómenos autoinmunes
Consecuencias clínicas de la
deficiencia
61. • Entre las enfermedades que producen
disminución de factores del complemento por
consumo estas glomerulonefritis membrano-
proliferativa y la glomerulonefritis post-
estreptocóccica que generalmente producen
disminución de los factores de la vía clásica C1,
C2, C3 y C4.
• En otras sólo disminuyen los niveles de C3, lo cual
indica una activación a través de la vía alterna,
esto se observa en algunas glomerulonefritis
membrana-proliferativas
62.
63. INTERRELACIÓN DEL COMPLEMENTO Y
OTROS SISTEMAS BIOLÓGICOS
• Es bien conocido el papel del complemento y su
interrelación con otros sistemas biológicos que
pueden ampliar y mantener un estado de
activación del complemento.
• El factor de Hageman (XII) cuando es activado
puede activar el sistema de la coagulación,
además del sistema de las mininas y el sistema
del complemento por actuar sobre el
plasminógeno, el cual se transforma en plasma
pudiendo romper el C1 y C3 activándolos
64. LABORATORIO
• MEDIDA DE NIVELES DEL COMPLEMENTO:
– Medir C3 y C4: técnica de inmunodifusión radial en gel de
Ouchterlony
– Orienta sobre la vía de activación respecto a una
enfermedad determinada.
– EJEMPLO:
• C3 y C4 bajos: consumiendo complemento por la vía clásica
• C3 bajo y C4 normal: vía alterna activada