El documento describe el sistema del complemento, que consiste en proteínas circulantes y de membrana que ayudan a defender al huésped contra microbios y lesiones mediadas por anticuerpos. Se activa a través de tres vías principales (alternativa, lectina y clásica) que involucran la escisión proteolítica de proteínas del complemento y forman el complejo de ataque de membrana para matar microbios. Está regulado por proteínas en células del huésped para prevenir daño, y deficiencias en estas proteínas pueden caus

1. SISTEMA DEL
COMPLEMENTO

2. Sistema Complemento
• Es un grupo de proteínas
circulantes y de membrana que
desempeñan funciones
importantes en la defensa del
huésped contra los microbios y
en la lesión tisular mediada por
anticuerpos.
El término complemento se refiere a la capacidad
de estas proteínas de asistir, o complementar, la
actividad antimicrobiana de los anticuerpos.

3. Vías de activación del
complemento.
• Los microbios pueden activar el
sistema del complemento sin los
anticuerpos, como parte de la
respuesta inmunitaria innata a
la infección, y con anticuerpos
unidos a ellos, como parte de la
inmunidad adaptativa.
Funciones
efectoras
Inicio de la
Activación del
complemento

4. Activación de las proteínas
• La activación de las proteínas
del complemento implica la
escisión proteolítica secuencial
de las mismas, lo que lleva a la
generación de moléculas
efectoras que participan en la
eliminación de los microbios de
diversos modos.
• Esta cascada de activación de
las proteínas del complemento,
como todas las cascadas
enzimáticas, es capaz de
conseguir una tremenda
amplificación.

5. • Por tanto, un número en un principio pequeño de moléculas del
complemento activadas al comienzo de la cascada puede generar
una gran cantidad de moléculas efectoras.
El Sistema del complemento está muy bien regulado por moléculas presentes en las
células normales del huésped, regulación que impide que se produzca una activación
incontrolada y potencialmente lesiva del complemento.
Las proteínas del
complemento activadas se
unen de forma covalente a
las superficies celulares,
donde se produce la
activación
Lo que asegura que sus
funciones efectoras se
limiten a los lugares
correctos

6. Vías de activación del complemento
Iniciadas por los microbios sin el
anticuerpo
Iniciadas por ciertos isotipos de
anticuerpos unidos a antígenos
Tres principales vías de activación
Vía Alternativa
Vía de la Lectina
Vía clásica

7. Varias proteínas de cada vía interaccionan
en una secuencia precisa.
• La proteína más abundante del complemento en el
plasma, C3, desempeña una función central en las tres
vías
• El C3 es hidrolizado espontáneamente a bajo nivel en el
plasma, pero sus productos son inestables, se rompen
rápidamente y se pierden

8. Vía alternativa
• La vía alternativa de activación del complemento es desencadenada
por un producto de escisión de la hidrólisis del C3, denominado C3b,
que se deposita en la superficie de un microbio.
• Aquí, el C3b forma enlaces covalentes estables con las proteínas o
polisacáridos microbianos y, de este modo, se protege de la
degradación.

9. • El C3b unido al microbio se une a otra
proteína, conocida como factor B, que
escinde una proteasa plasmática para
generar el fragmento Bb.
• Este fragmento permanece unido al
C3b y el complejo C3bBb actúa como
una enzima que escinde más C3,
funcionando como C3-convertasa de la
vía alternativa.

10. • Como resultado de esta
actividad de convertasa se
producen muchas más
moléculas de C3b y de C3bBb
que se unen al microbio.

11. • Parte de las moléculas C3bBb se
unen a una molécula adicional
de C3b, y el complejo C3bBb3b
funciona como una C5-
convertasa que escinde la
proteína del complemento C5 e
inicia los últimos pasos de
activación del complemento.

12. Unión de
proteínas del
complemento
a superficie
del microbio
o anticuerpo
Formación de
C3- convertasa
Escisión
del C3
Unión Covalente del
C3b al microbio;
Formación C5- de
C5-convertasa
Ultimos pasos de
activación del
complemento

13. Vía clásica
• Se activa cuando la IgM o ciertas
subclases de IgG se unen a
antígenos.
• Como resultado de esta unión,
regiones Fc adyacentes de los
anticuerpos se hacen accesibles
a la proteína C1 del
complemento (que está
compuesta por un componente
de unión, C1q, y dos proteasas,
C1r y C1s) y se unen a ella.

14. • El C1 unido adquiere actividad
enzimática, lo que da lugar a la
unión y escisión secuencial de
dos proteínas, C4 y C2.

15. • El C4b (uno de los fragmentos
del C4) se une de forma
covalente al anticuerpo y a la
superficie del microbio donde
está unido este, y después al C2,
que es escindido por el C1 activo
para dar lugar al complejo
C4b2a.

16. • Parte del C3b se une al complejo
C4b2a y el complejo C4b2a3b
resultante funciona como una
C5-convertasa, que escinde la
proteína C5 del complemento.

17. Activación de la IgG
(IgGl, IgG2 e IgG3)
Regiones Fc adyacentes de los
anticuerpos se hacen accesibles a
la proteína C1 (C1q, y dos
proteasas, C1r y C1s)
escisión
secuencial de dos
proteínas, C4 y C2
Complejo C4b2a
Parte del C3b se une
al complejo C4b2a
Funciona como una C5-
convertasa, que escinde la
proteína C5 del
complemento Últimos pasos de
activación del
complemento

18. Vía de la lectina
• La vía de la lectina de activación
del complemento NO comienza
con los anticuerpos.
• La unión de la lectina ligadora
de manosa (MBL)
• La MBL tiene una estructura
similar a la del componente C1
de la vía clásica y sirve para
activar al C4.

19. • Los pasos posteriores son, en
esencia, los mismos que los de la
vía clásica.
• El resultado neto de estos
primeros pasos de activación del
complemento es que los
microbios adquieren una cubierta
de C3b unido de forma covalente.

20. • Obsérvese que las vías alternativa y de la lectina
son mecanismos efectores de la inmunidad
innata, mientras que la vía clásica es un
mecanismo de la inmunidad adaptativa
humoral.

21. • Estas vías difieren en su inicio,
pero, una vez activadas, los
últimos pasos son los mismos.
• Los últimos pasos de activación
del complemento empiezan con
la unión del C5 a la C5-
convertasa y la posterior
proteólisis del C5, que genera
C5b.
escisión secuencial de dos
proteínas, C4 y C2
Complejo C4b2a
Parte del C3b se une
al complejo C4b2a
Últimos pasos de
activación del
complemento

22. • El resto de los componentes, C6,
C7, C8 y C9, se unen de forma
secuencial a un complejo
nucleado por el C5b.

23. • La última proteína de la vía, C9,
polimeriza para formar un poro
en la membrana celular a través
del cual pueden entrar agua e
iones, lo que produce la muerte
del microbio.
Este poli-C9
es el componente clave del complejo de ataque de
la membrana (CAM) y su formación es el resultado
final de la activación del complemento

24. El C5b inicia el ensamblaje del
complejo de ataque de la
membrana (CAM) El C5a estimula
la inflamación
Componentes del
CAM que se unen a
C5b
C9 se polimeriza para
formar poros en la
membrana

25. Funciones del sistema del
complemento

26. • El sistema del complemento
desempeña una función
importante en la eliminación de
los microbios durante las
respuestas inmunitarias innata y
adaptativa.
• Los microbios cubiertos de C3b
son fagocitados gracias a que el
mismo es reconocido por el
receptor del complemento de
tipo I (CR1, o CD35) que se
expresa en los fagocitos
De este modo, el
C3b funciona como una opsonina

27. • La opsonización probablemente sea la función más importante del
complemento en la defensa contra los microbios.
• El CAM puede inducir la lisis osmótica de las células, incluida la de los
microbios.
• La lisis inducida por el CAM es eficaz solo contra los microbios que
tienen paredes celulares finas y poco o ningún glucocálix, como
especies de bacterias Neisseria.

28. • Los fragmentos peptídicos
pequeños de C3, C4 y especialmente
C5, producidos por proteólisis, son
quimiotácticos para los neutrófilos
• Estimulan la liberación de
mediadores inflamatorios en varios
leucocitos y actúan sobre las células
endoteliales para potenciar el
movimiento de los leucocitos y de
las proteínas plasmáticas hacia los
tejidos
De esta manera, los fragmentos del complemento inducen
reacciones inflamatorias que también sirven para eliminar a
los microbios

29. • De sus funciones efectoras
antimicrobianas, el sistema
del complemento proporciona
estímulos para el desarrollo de
las respuestas inmunitarias
humorales.
• Cuando un microbio activa el C3
por la vía alternativa, uno de sus
productos de escisión, C3d, es
reconocido por el receptor para
el complemento de tipo 2 (CR2)
en los linfocitos B. Las señales producidas por este receptor estimulan las
respuestas del linfocito B contra el microbio.

30. • Las proteínas del complemento
unidas a los complejos antígeno-
anticuerpo son reconocidas por las
células dendríticas foliculares en
los centros germinales, lo que
permite a los antígenos mostrarse
para activar más a los linfocitos B y
seleccionar a los linfocitos B de
afinidad alta.
Esta muestra dependiente del complemento del
antígeno es otra forma por la que el sistema del
complemento promueve la producción de
anticuerpos

31. Las deficiencias heredadas de las proteínas del
complemento son causa de enfermedades
humanas.
• La deficiencia del C3 da lugar a una profunda
susceptibilidad a presentar infecciones y suele ser
mortal al principio de la vida
• Las deficiencias de las primeras proteínas de la vía
clásica, C2 y C4, pueden no tener consecuencias
clínicas, provocar una mayor susceptibilidad a las
infecciones o asociarse a una incidencia más elevada
de lupus eritematoso sistémico, una enfermedad
causada por inmunocomplejos.

32. • Las deficiencias de C9 y de la formación del CAM
dan lugar a una mayor susceptibilidad a presentar
infecciones por Neisseria
• Algunos individuos heredan polimorfismos en el gen que
codifica la MBL, lo que conduce a la producción de una
proteína que funciona de forma defectuosa; tales
defectos se asocian a una mayor susceptibilidad a sufrir
infecciones.

33. Regulación de la activación del
complemento

34. Regulación de la activación del
complemento
• Las células de los mamíferos
expresan proteínas
reguladoras que inhiben la
activación del complemento,
lo que impide que el
complemento dañe las células
del huésped.
• Se han descrito muchas
proteínas reguladoras:
El factor
acelerador de
la
degradación
(DAF)

35. Factor acelerador de la degradación (DAF)
• Es una proteína de la superficie
celular ligada a lípidos que
rompe la unión del Bb al C3b y la
del C4b al C2a
• Lo que bloquea la formación de
la C3-convertasa y termina la
activación del complemento por
las vías alternativa y clásica.
DAF
DAF

36. • La proteína
cofactor de
membrana
(MCP)
• Sirve de cofactor para la proteólisis
del C3b en fragmentos inactivos, un
proceso mediado por una enzima
plasmática denominada factor I.
• El CR1 puede desplazar al C3b y
promover su degradación.

37. • Otras proteínas reguladoras
limitan la activación del
complemento en los últimos
pasos, como la formación del
CAM.
• CAM: Complejo ataque
de membrana

38. • La presencia de estas proteínas reguladoras es una adaptación de los
mamíferos.
• Los microbios carecen de proteínas reguladoras y, por tanto, son
sensibles al complemento.
• Incluso en las células de los mamíferos, la regulación puede verse
superada por una gran activación del complemento.

39. • En consecuencia, las células de
mamífero pueden convertirse en
dianas del complemento si son
cubiertas por grandes cantidades
de anticuerpos, como se observa
en algunas enfermedades
secundarias a hipersensibilidad.

40. Las deficiencias hereditarias de las proteínas
reguladoras dan lugar una activación
descontrolada y patológica del complemento.
• La deficiencia del C1 INH es la causa de una enfermedad
denominada Edema Angioneurótico Hereditario.
En la que una activación excesiva de C1 y la producción
de fragmentos proteínicos vasoactivos da lugar a la
fuga de líquido (edema) en la laringe y muchos otros
tejidos

41. • Una deficiencia adquirida en las células troncales hematopoyéticas
de una enzima que sintetiza el glucolípido de anclaje de varias
proteínas de la superficie celular, como la proteína reguladora del
complemento DAF y el CD59 es la causa de la enfermedad
conocida como Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.
En estos pacientes, la activación
descontrolada del complemento se
produce en los eritrocitos, lo que
provoca su lisis.

42. • La deficiencia de las proteínas reguladoras factores H e I aumenta la
activación del complemento y reduce las concentraciones de C3, lo
que aumenta la susceptibilidad a presentar infecciones.