1. El documento describe varios mecanismos de resistencia a la hormona tiroidea como defectos en el receptor, transportador celular o metabolismo de la hormona tiroidea que pueden causar hipertirotropinemia. 2. También discute cómo varios medicamentos y condiciones pueden afectar los niveles de hormonas tiroideas al alterar su secreción, unión a proteínas o metabolismo. 3. El caso clínico presenta una paciente con hipotiroidismo resistente al tratamiento que desarrolló hipertiroidismo al aumentar

2. TSH persistentemente elevada a
pesar del tratamiento
Dra Lina Patricia Pradilla S.
MD internista – Endocrinóloga
Medellín, 31 de mayo 2013

3. Mecanismos de resistencia hormonal
Hormona
Mutaciones gen
de hormona o
modificaciones
postranscripción
Mutación en gen del
receptor
Disminución cuantitativa de receptores, sin defecto del gen
Anormalidad postreceptor

5. Resistencia a TRH
• Raro, autosómico recesivo
• Inactivación del R de TRH en la neurohipófisis
• NO hay elevación de TSH, con T3 y T4 bajos y
falla en el test de TSH postTRH

6. Resistencia a TSH
• Hipertirotropinemia biológicamente normal,
en ausencia de bocio, con T3 y T4 normales o
bajas.
• Generalmente identificados al nacer
• Puede ser no compensado- parcial o
totalmente compensado**
• La presencia de anticuerpos NO descarta RTSH
• No se relaciona con desarrollo de
tirotropinomas

7. Mutaciones inactivantes del
gen del receptor
Mutación gen del PAX 8
Defecto en el brazo largo del
cromosoma 15

8. Alteraciones en sensibilidad a
hormona tiroidea
• Resistencia a la hormona tiroidea
– Defectos en el receptor de hormona tiroidea
– Resistencia a hormona tiroidea de origen
desconocida
• Defectos en el transportador celular de
hormona tiroidea
• Defectos de metabolismo de la hormona
tiroidea

9. Resistencia a
hormona tiroidea
- Idiopática
- Defecto en
receptor
Defectos en
trasportador celular
de hormona tiroidea
Defectos en el
metabolismo de la
hormona tiroidea

10. Defectos en proteína
transportadora celular
• Proteína transportadora celular puede no alcanzar la
membrana o no ser capaz de transportar la hormona
• La manifestación depende del tipo específico de
transportador afectado
• Ej. Transportador monocarboxilato 8(MCT8) causa
elevación sérica de T3 y bajos niveles de T4 y rT3;
involucrado en secreción de HT de la glándula
• Genera déficit psicomotor

11. Defecto en metabolismo de la
hormona
• T4 es una prohormona que debe activarse por
conversión a T3 en el citoplasma celular por
deiodinación
• Si falla el sistema enzimático deiodinasa se
reduce producción de T3
• Ej. Déficit en síntesis de selenoproteínas,
familia a la que pertenecen las deiodinasas
• Tienen bajos niveles de T3 y altos de rT3

12. Defecto en receptor de hormona
tiroidea
• Se requiere para que T3 realice su acción
genómica
• Consiste en factores de transcripción que
activan o reprimen la transcripción de genes
específicos
• Pacientes tienen elevaciones de T3, T4 y rT3
sin suprimir TSH

13. Cofactores anormales o sustancias
interferentes
• Defectos putativos en cofactores que
estabilizan el complejo hormona-receptor, o
cofactores que reprimen o activan funciones
• Ej, individuos que semejan una mutación del
gen TR beta, pero no tienen ninguna lesión
identificable, se cree que es por defectos en
los cofactores, lo cual no se ha comprobado
en forma definitiva

14. Resistencia a
hormona tiroidea
- Idiopática
- Defecto en
receptor

15. Resistencia a la hormona tiroidea
• Hereditario, 1;40.000 NV, ambos sexos, baja
respuesta de célula diana a HT
• 85% casos es por mutación del gen del TRbeta
• 124 mutaciones en 343 familias, la mayoría
afectan el dominio ligador de T3
• Las manifestaciones clínicas varían en
diferentes órganos de un mismo individuo y
entre individuos con la misma mutación

18. Manifestaciones clínicas de
resistencia a hormona tiroidea
• Pocos síntomas a pesar de T4 elevada con
TSH no suprimida. También hay elevación de
T3 y T3r

20. TSH normal o alta con T3 y T4 altas
• Medición de T3 y T4 libre por diálisis de equilibrio. Valores normales
sugieren defecto de unión de hormonas en el suero. Excluir
hipertiroxinemia disalbuminémica familiar, exceso de globulina fijadora
de tiroxina adquirida o hereditaria, exceso de transtirretina.
• Medición de TSH subunidad alfa para excluir tirotropinoma. Elevación
de la relación subunidad alfa/TSH total es patognomónica. El perfil
hormonal semeja RTH pero están generalmente hipertiroideos.
• Determinar mutaciones del gen de TR beta por secuenciamiento
directo, disponibles comercialmente
• En pacientes sin mutación TR beta, hacer evaluación de TSH postTRH y
documentar si hay atenuación en la supresión de colesterol, CK y
reducción el la estimulación de TH en SHBG y ferritina
• Evaluación de otros miembros de la familia

22. Caso clínico
• DRT, femenina, 31 años, hogar. Diagnóstico de
hipotiroidismo primario un año antes, con TSH
inicial >100uUI/mL.
• Inicia terapia con LT4 dosis de 100mcg/día,
permaneciendo con TSH de 75uUI/mL y
síntomas de hipotiroidismo.
• Aumentos de LT4 progresivos hasta alcanzar
400mcg/día

23. Para el diagnóstico usaría…
1. TSH, T4 libre
2. TSH, T3 libre, T4 libre
3. TSH, T3 total, T4 total
4. Todos los anteriores

24. 1- Confirmación del diagnóstico
• Hipotiroidismo franco requiere bajos niveles
de T3 y T4 totales y libres
• Niveles de T4 y T3 normales con TSH elevada
sugieren presencia de anticuerpos heterofilos
que interfieren con la medición, tumores
secretores de TSH ó síndromes de resistencia
a la hormona**
• Mediciones por diálisis de equilibrio
Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671

25. 2- Indague sobre la adherencia
• Una tableta contribuye al 14% de la dosis
semanal total
• El reto es identificar cuántos olvidos
“ocasionales” ocurren.
Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671

26. 3- Chequee la medicación
• Está tomando la presentación ordenada?
• Fue despachado correctamente?
• Conserva la medicación “en lugar fresco y
seco”?
• Usa pastilleros para “no olvidar”?

27. 4- Revise la historia de ingestión de
la hormona
• Ingestión del medicamento entre 30-60 min
antes de desayuno o la toma de cualquier
otro tipo de medicación
• Revise medicaciones concomitantes y hábitos
de toma

28. 5- Investigue para malabsorción
• Solo 70-80% de la dosis se absorbe en
eutiroideos
• Afecta a los sujetos con Síndrome de
intestino corto y aquellos con Bypass gástrico
• Deposiciones frecuentes y abundantes
generan la sospecha de enfermedad celíaca.
Hacer test de Acs transglutaminasa tisular
• H pylori genera malabsorción LT4 en 37%pac
Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671
Read DG et al. JCEM 1970:798
Centanni M et al. NEJM 2006:354:1787

29. 6- Considere aumento del
recambio o excreción
• Medicaciones
• Síndrome nefrótico
• Embarazo
Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671
Alexander EK et al. NEJM 2004;351:241

30. Risk
Rating
Action Description
A No Known Interaction Data have not demonstrated either pharmacodynamic or
pharmacokinetic interactions between the specified agents
B No Action Needed Data demonstrate that the specified agents may interact with each other,
but there is little to no evidence of clinical concern resulting from their
concomitant use.
C Monitor Therapy Data demonstrate that the specified agents may interact with each other
in a clinically significant manner. The benefits of concomitant use of
these two medications usually outweigh the risks. An appropriate
monitoring plan should be implemented to identify potential negative
effects. Dosage adjustments of one or both agents may be needed in a
minority of patients.
D Consider Therapy
Modification
Data demonstrate that the two medications may interact with each other
in a clinically significant manner. A patient-specific assessment must be
conducted to determine whether the benefits of concomitant therapy
outweigh the risks. Specific actions must be taken in order to realize the
benefits and/or minimize the toxicity resulting from concomitant use of
the agents. These actions may include aggressive monitoring, empiric
dosage changes, choosing alternative agents.
X Avoid Combination Data demonstrate that the specified agents may interact with each other
in a clinically significant manner. The risks associated with concomitant
use of these agents usually outweigh the benefits. These agents are
generally considered contraindicated.
Lexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesado
por UpToDate el 21 mayo de 2013

31. [D] Hidróxido de Aluminio
[D] Quelantes de ácidos biliares
[D] Sulfonato poliestireno de Calcio
[D] Sales de Calcio
[C] Carbamazepina
[B] Cromio
[C] Derivados estrogénicos
[C] Fenitoína
[D] Sales de hierro
[D] Lantanio
[D] Multivitamínicos/Minerales (con ADEK, Calcio, hierro)
[D] Orlistat
[C] Difenilhidantoína
[C] Piracetam
[D] Raloxifen
[C] Rifampicina
[D] Sevelamer
[D] Simeticona
[X] I131
[D] Sulfonato poliestireno de sodio (Kayexalate)
[C] Sucralfate
[C] Derivados de Teofilina
[C] Antagonistas de vitamina K
Lexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesado
por UpToDate el 21 mayo de 2013

32. Alteraciones en secreción de
HT
• Tionamidas
• Litio
• Suplementos yodados
• Aminoglutetimida
• Etionamida
Cambios en proteínas
transportadoras
• Incremento de TBG
– Estrógenos
– SERMS
– Narcóticos
– Mitotano
– 5-fluoracilo
– Clofibrato
• Disminución de TBG
– Andrógenos
– Danazol
– Ácido nicotínico
– L-asparaginasa
Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

33. Competición por sitios de
unión a TBG
• ASA
• Salsalato
• Furosemida a altas dosis
• Heparina
Inducción de metabolismo
• Fenitoina
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Oxcarbamazepina
• Rifampicina
Inhibición de 5’Deiodinización
• Amiodarona
• Medios de contraste
yodados
• PTU
• Bloqueadores B-
adrenérgicos a altas dosis
• Dexametasona
Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

34. Supresión central de TSH
• Dopamina
• Dobutamina
• Octreotide
• Dexametasona
• Bexaroteno
• Metfomina (no bien
establecido)
Múltiples efectos
• Glucocorticoides (supresión
TSH, disminuye conversión
de T4 a T3)
• Amiodarona
• Bexaroteno (suprime TSH,
acelera degradación)
• Citoquinas (tiroiditis)
• Inhibidores de Tirosin-
kinasa (afecta síntesis
hormonal, tiroiditis, afecta
metabolismo hormonal)
Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

35. Diez JJ, Iglesias P. Clin Endocrinol 2013;78:505

36. Hace cambios en la alimentación
de su paciente?
1. Sí
2. No

37. Puede alterar la absorción de
levotiroxina
• Soya
• Rábano
• Yota (guatila)
• Tomate de árbol

38. 7- Test de absorción de
Levotiroxina
• Usar 1000mcg en dosis ùnica y monitorizar
niveles de T4 libre en el tiempo
• No hay parámetros que estandaricen la
prueba
• Si absorbe bien, no descarta que haya
malabsorción a dosis menores
Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971

39. Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971

40. 8- Tratar al paciente
• Corrija errores de formulación, toma de
medicación o adherencia
• Como ùltimo recurso en pacientes con muy
mala adherencia: uso de levotiroxina dosis
ùnica semanal
• Hormonas endovenosas o intramusculares
solo en casos de intestino corto, pero es más
costosa y menos tolerada que altas dosis
orales

41. Y la paciente?
• Desarrolló hipertiroidismo con síntomas y
elevación de T4 libre a 3.4ng/dL por lo que se
redujo dosis a 350mcg/día, manteniendo
buen control.