Este documento resume las manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos y tratamiento del síndrome antifosfolipídico (SAF). El SAF es una enfermedad autoinmune protrombótica que se caracteriza por trombosis venosas y/o arteriales recurrentes asociadas con anticuerpos antifosfolipídicos. El tratamiento para la trombosis venosa incluye anticoagulación oral con warfarina para mantener un INR de 2 a 3. Para la morbilidad obstétrica se recomiendan dosis bajas de
1. Universidad de Los Andes
Facultad de Medicina. Escuela de Medicina
Post Grado Medicina Interna IVSS HPPR
CATEDRA HEMATOLOGIA
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO
Dr Juan Carlos Serrano Casas.
Médico Internista y Hematólogo
Profesor en Hematologia
jserranocasas@gmail.com
San Cristóbal, 12 – Enero 2012
2. Síndrome Antifosfolipido SAF
“Enfermedad autoinmune no inflamatoria, con
estado protrombotico venoso y/o arterial
recurrente y/o atípico, con morbilidad en el
embarazo en presencia de anticuerpos
antifosfolipidos en plasma”
Primera vez descrito en 1952 (Conley y Hartman), termino
anticoagulante lúpico (Feinstein y Rapaport) definido en
1972, Correlación de anticuerpos antifosfolidipidos y eventos
tromboembolicos en 1980.
3.
4. Manifestaciones clinicas en Síndrome
Antifosfolipido
Venosas:
TVP es mas común (30%).
Recurrencia de TVP + AF sin Anticoagulación:
52% a 69% en 5 años/seguimiento
(Sin SAF recurrencia de 25 a 30% en 5 años).
Arteriales:
ACV isquémico en 13%.
Accidente isquémico transitorio en 7%
Presencia de Anticuerpos Anticardiolipinas (+) o Anti
beta 2 GPI(+) , duplica en riesgo de ACV isquémico e
infarto al miocardio (1er evento)
5. Criterios Diagnósticos Clínicos de SAF
(Sapporo Criteria 1991)
Manifestaciones Clínicas trombóticas:
- Una o mas Trombosis Venosas y/o Arteriales
- Complicaciones en Embarazo:
3 o mas abortos espontáneos antes 10ima semana,
Mortinatos de fetos normales desde semana 10.
Partos pretérminos antes semana 34
Otras manifestaciones:
Livedo reticularis
Anomalías valvulares cardíacas,
Corea
Trombocitopenia
Sind antifosfolipido catastrofico
Levine et al N Engl J Med 2002; 346: 752
6. Criterios Diagnósticos de Laboratorio
Update of International Consensus on APS criteria
Miyake et al. J Thromb Haemost, 2006;4:295-306
Pruebas de laboratorio
Dos determinaciones (+) en al menos 6 semanas
- Anticuerpos Anticardiolipina (ELISA):
>20 unit IgM o IgG en 2 o mas ocasiones separadas
- Anticoagulante lúpico, Criterios ISTH 2009
- Anticuerpos Anti-2GPI
)
7. CRITERIOS REVISADOS DE SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO (2008-2010)
Pierrangeli S; Chen P, Rasch P. Sem Throm Hemost 2008:
8. Frecuencia de anticuerpos Antifosfolipidos en
diferentes poblaciones
Anticuerpos Anticoagulante
Población Anticardiolipinas Lupico
Sujetos Normales 2- 5% 0-1%
Embarazos Normales 1-10% -
Ancianos >50% -
Pacientes con LES 17-86% 7-65%
Familiares de pacientes con LES 8-31% -
9. Anticuerpos y 1era Trombosis venosa
Estudio Riesgo Relativo (95%IC)
Anticoagulante Lupico 3.6 (1.2 -10.9)
AC Anti-2GPI 2.4 (1.3 - 4.2)
AC Anti-Protrombina 1.4 (1.0 - 2.1)
Anticoagulante Lupico
10.1(1.3 – 79.8)
+ Anti-2GPI o Anti-Protrombina
De Groott, De Laat, et al. Blood. 2005: 105; 1540-5
10. Laboratorio en Síndrome Antifosfolipido
¿Cuál prueba es mas valiosa?
Ac AntiCardiolipinas (ELISA)
Inducibles por infecciones (sifilis, lepra, VIH, TBC, CMV) drogas, etc.
Transitorios, tipo IgG1 y 3
Baja correlación a Trombosis venosa, arterial y en embarazo (?)
Anticuoagulante Lupico
- Tiempo de Veneno de Víbora de Rusell diluido
- Test TPTa con silica de activador (recomendable)
(Test de TP diluido y Test de coagulación con caolin no son ideales).
Evalúa actividad funcional del anti-2GPI, AC Anti-Protrombina y
otros anticuerpos en sistemas de coagulación
Mejor correlación con procesos trombo-embólicos
1 Runchet et al. Br J Hematol2002;119:1005-102 Gally et al. Blood.2003; 101:1827-32
Pengo V, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737-40
11. Laboratorio en Síndrome Antifosfolipido
Anti- 2GPI:
Auto-Anticuerpo IgG2 contra Dominio I de 2GPI
(Aminoacidos 40-43 carga +), Se correlacionan
mejor con procesos de autoinmunidad y trombosis1
AC IgG1 y 3 dirigidos a epitopes dominios 2- 4 de
2GPI Detectados en Infecciones por
Lepra, sifilis, parvovirus, etc
Mejoría en predicción de Riesgo Trombótico al utilizar
Anticoagulante lupico + Anti- 2GPI contra dominio I
1.- Iverson et al. J Immunology.2002; 169:7097
De Laa, De Groott et al. Blood. 2005: 105; 1540-5
12. Diagnósticos diferenciales en SAF
Purpura Trombocitopenica Trombótica
(AC- antifosfolipidos +).
Síndrome de HELLP
Trombocitopenia Inducida por Heparina.
Falsos Ac HIT (Anti PF-4) en SAF. Debe usarse Elisa para complejos
Heparina/PFA-4.
Coagulación Intravascular Diseminada
13. Trombocitopenia en Síndrome Antifosfoslipido
En 20% de casos SAF hay contajes de plaquetas de 150 -100 x
mm, En casos de SAF – LES 40% de trombocitopenia.
Confundidos con PTI (Anticuerpo Anti GP IIB - IIIA).
Anticuerpos Antifosfolipidos Interactuan con plaquetas activando
agregación plaquetaria y trombosis (Evidentes en agregometria con
colageno, ADP, trombina).
Mecanismos Protrombóticos pobremente entendidos:
Activación de acido Araquidonico y Tromboxano.
Riesgo Hemorrágico Bajo: < 6%.
14. Potenciales Mecanismos Fisiopatológicos
del Síndrome Antifosfolípido.
III
Forastiero E Martinuzzo et al Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./set. 2006
15. Fisiopatología de Síndrome Antifosfolipido
Mecanismos de Trombosis
Interferencia con Anticoagulantes Endogenos (Anexina
A5, Bloqueo de Proteína C, S y Antitrombina III y sistema ZPI.
Interacción con Sistemas Célulares: Células Endoteliales,
↑ Proteínas de adhesión, Factor Tisular, Factor X.
- ↑ Unión y Activación plaquetaria.
En embarazo: Unión de anticuerpos a células trofoblásticas
con defectos en placentación. Trombosis en Microcirculación
uteroplacentaria.
Activación de cascada de complemento
Pierrangeli S; Chen P, Rasch P. Sem Throm Hemost 2008:
16. Inhibidores del factor Xa: Serpina antitrombina (AT),
Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
Sistema Proteína Z (PZ)
Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI).
20% menor actividad
Acta bioquímica clínica latinoamericana, ISSN 1851-6114
Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./set. 2006
17. Fisiopatología de Síndrome Antifosfolipidos
Anticuerpos Antifosfolipidos tienen multiples Blancos Antigénicos
Mas importante Beta2 Glicoproteina I: (origen hepático, Superfamilia del complemento, 50 a
300mcrg/dl, Se forman complejos diméricos 2GPI + anti-2GPI, con Nuevas funciones
2GPI
2GPI (+)
+ FOSFOLIPIDOS
= Anionicos
2GPI (+) 2GPI
El Complejo Interactúa con: Factores de coagulación, Plaquetas, Células
Endoteliales, Células T, Monocitos, Células Dendriticas, Neuronas
18. Interacción del complejo 2GPI + anti-2GPI
con Fosfolipidos anionicos:
Antígeno y anticuerpos presentes en plasma, pero
normalmente no interactuan (Epitope es criptico)
Es Necesario injurias adicionales para promover
trombosis? Ejem. Infección, cáncer, embarazo, etc.
• Injurias exponen a circulación fosfolipidos (-) y se
unen a 2GPI por cambios en conformación y estos
se unen a anticuerpos SAF
• Induce Activación de Receptores Celulares
19. Efectos de Complejo 2GPI + a2GPI
Interacción del complejo con superficies
celulares facilita activación de receptores especificos
Células Endoteliales: Cambio a fenotipo mas procoagulante
en células endoteliales (Factor Tisular?)
Toll- like receptors 2 y 4
Activa agregación
Plaquetas: Apo-ER2 (LPR plaquetaria al colageno
8), Glicoproteina Ib
Receptores de VLDL y LDL
Megalina, Anexin-A2, A5
22. Terapia Antitrombótica en Sindrome Antifosfolípido y trombosis venosa
1er opción Anticoagulación con Warfarina (INR 2 – 3):
Evidencias en estudios Prospectivos:
1.- Schulman et al (1998), 412 pac con SAF y 1era TVP,
Tto x 6 meses (INR 2.46) 70% seronegativos en 20 pac recurrentes.
2.- Crowlher et al (2003), Estudio controlado y rabdomizado
114 pacientes con SAF y TVP
3.- Finazzi et al (2005), Estudio controlado y rabdomizado
109 pac SAF y TVP
INR estandar (2 - 3) es equivalente a INR Alto (3 - 4)
Anticoagulación con INR > 3:
-Evidencias 2 Estudios Retrospectivos:
1.- Rosove y Brewer (1992), 70 pac con SAF + TVP
2.- Khamashta et al (1995), 147 pac con SAF + TVP
(menos recurrencia 3/42 vs 39/42: RESULTADOS POCO VALEDEROS.
23. Anticoagulación en SAF y trombosis VENOSA
Confirmar PT basal normal
Tratar otros estados protrombóticos
(Hiperhomociteineimia, obesidad, etc)
1er evento: Anticoagulación oral con INR blanco 2.5
(2 - 3)
DURACIÓN DESCONOCIDA: BSH 6 ms - ASH 12 ms
Eventos Recurrentes:
- Bajo INR 2 - 3: Aumentar INR blanco
3.5, anticoagulación alternativa (HBPM), nuevas
drogas?,
Multiples Eventos: Anticoagulación INDEFINIDA.
Otras estrategias: Inmunomodulación
British Society of Hematology Guidelines 2005
ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2005 (Ortel et al)
24. Terapia Antitrombótica en SAF y Morbilidad Obstetrica
1era meta Prevenir pérdidas obstétricas:
1. Bajas dosis de ASPIRINA
2. Combinación ASA con dosis Profilácticas de
Heparina no Fraccionada o de bajo peso
molecular:
Aumento de tasa de nacidos vivos en combinación
de ASA Heparina (data preliminar con HBPM)
Bates IA, Greer I y Pabinger Concensus of American College of Chest Physicians
Evidence – Based Clinical Practice Guide Lines (8th Edition) CHEST 2008; 133: 844- 886S
25. Terapia Antitrombótica en Sindrome Antifosfolípido y trombosis arterial
ACV isquemico, IM
Basadas en estudio prospectivo APSS APL and Stroke study
(subanalisis del WARSS, pero incluyó pacientes con una
determinación de AC- AF y títulos bajos de ACL)
Warfarina (INR 1.4 - 2,52) vs ASA 325 mg en fase
II, pacientes en 1er evento x 12 meses
NO DIFERENCIA EN EFICACIA DE WARFARINA VS ASA
ASA 1era OPCIÓN? DEBATIBLE!!!! FALTAN ESTUDIOS
APSS Study 2004 BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009
26. Manejo en SAF y Trombosis Arterial
ACV isquemico, IM
Confirmar PT basal
Tratar otros estados protrombóticos
(Hiperhomociteineimia, Hipercolersterolemia, HTA)
Uso de antiagregantes plaquetarios (ASA, Clopidogrel)
Anticoagulación oral INR blanco 3 (2.5-3.5)
Duración de tratamiento: No establecida, 6 a 12 meses
INDIVIDUALIZAR
Eventos Recurrentes:
Aumentar INR blanco 3.5,
Combinación ASA + Warfarina
Anticoagulación alternativa
Otras estrategias (inmunomodulación)
APSS Study 2004 BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010
27. Manejo en SAF y Trombocitopenia
Sin Guias establecidas.
Iniciar tratamiento en caso de sangrado o plaquetas
<20000 - 30000 x mm. (como PTI).
Opciones: Esteroides, IGIV, Inmunosupresores
(aztioprina, ciclofosfamida), Rituximab (off label).
Casos reporte con Danazol, dapsona y cloroquina
Iniciar Anticoagulación/Antiagregación con contajes de
plaquetas mayores a 30.000 - 50.000 x mm
BALANCE RIESGO - BENEFICIO
APSS Study 2004 BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010
28. Manejo en SAF y Hemorragia Activa
Bajo anticoagulación: Suspender warfarina o
heparina, dar Vitamina K o Protamina, administrar PFC.
Bajo Antiagregación: Suspender ASA, etc, Dar Conc de
plaquetas mas tto
USO DE FACTOR VII RECOMBINATE (off label)
PACIENTES CON TROMBOSIS Y HEMORRAGIA:
TRATAR PATOLOGIA DOMINANTE.
BALANCE RIESGO - BENEFICIO
APSS Study 2004 BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010
29. CONCLUSIONES
Progresos en Definición del cuadro
Dx: Optimización en pruebas de laboratorio
Mejor Entendimiento de la fisiopatología
(Nuevos Blancos antigenicos)
Individulización terapéutica.