Síndrome antifosfolipido

SÍNDROME
ANTIFOSFOLÍPIDO
Facultad de medicina
Universidad Veracruzana
Xalapa Veracruz México
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A
S
A
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U
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Mayo 2016
POR:
Luis Ángel Ponce Rea
REUMATOLOGÍA
Dra. Marco Antonio
Reyes

Concepto
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Fuente: 1983 HUGHES GRAHAM R V , “Thrombosis, abortion,
cerebral disease, and the lupus anticoagulant”
“Estado de trombofilia y/o abortos de repetición, asociado a la presencia de
autoanticuerpos antifosfolípido (aFL) a título moderado o alto y acompañado, con
cierta frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia”

Epidemiología
Fuente: Genetics of Antiphospholipid Syndrome ,Jesús Castro-Marrero, Eva Balada,Josep Ordi-Ros and Miquel
Vilardell-Tarrés Systemic Autoimmune Diseases Research Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research
Institute ,Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona Spain
• Mortalidad del 50% (SAF
catastrófico)
• Principal causa de abortos
espontáneos inexplicables
• Afecta 5 veces mas a
mujeres que a hombres
entre los 30 y 40 años de
edad.

Epidemiología
Fuente: Genetics of Antiphospholipid Syndrome ,Jesús Castro-Marrero, Eva Balada,Josep Ordi-Ros and Miquel
Vilardell-Tarrés Systemic Autoimmune Diseases Research Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research
Institute ,Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona Spain
40 % de pacientes de LES
obtienen resultados
positivos de
autoanticuerpos
antifosfolipídicos.
Sólo la mitad de ellas
presentan trombosis o
tienen abortos
espontáneos.
En pacientes jóvenes con
infarto de miocardio el 21
%
En personas menores de 40
años con accidente cerebro
vascular se ha asociado al
SAF
También se ha descrito la
presencia a AAF en otras
enfermedades
autoinmunes como en
Artritis reumatoide,
esclerosis sistémica,
síndrome de Sjogren

Epidemiología
Trombofilias adquiridas más frecuentes
Luis Ángel Ponce Rea Fuente: Arch Intern Med 2001;161:2433-2439

Historia
Luis Ángel Ponce Rea HARRISON principios de Medicina Interna. Dan L. Longo y Cols
18ª ed. McGrawHill. 2012. Pags. 2736-2738
• 1907: Los anticuerpos antifosfolípidos (aFL)
fueron descubiertos por primera vez, por
Wasserman, quien describió una prueba de fijación
de complemento para detectar la reagina en el
suero de pacientes con sífilis.
• Feinstein y Rappaport introducen el término
anticoagulante lúpico por su frecuencia en
pacientes con LES.
• Lechner publica la incidencia de trombosis arterial
o venosa en pacientes con anticoagulante lúpico.

Historia
• 1941: Pengborn demostró, mediante
extracciones alcohólicas de músculos de corazón
bovino, que el antígeno unido por la reagina era un
fosfolípido ácido. Dicho fosfolípido fue llamado
posteriormente cardiolipina (difosfatidilglicerol)

Historia
• 1955: se describió el caso de una mujer
embarazada con manifestaciones clínicas de LES y
presencia de anticoagulante circulante; el producto
presento anticoagulante circulante positivo por tres
meses posteriores al nacimiento.
• 1957 Laurell y Nilsson: Primer reporte de
asociación entre: Serología para sífilis falso (+);
alteración de la coagulación y aborto recurrente.

Historia
• 1957: se demostró que la cardiolipina presente
en el antígeno de Khan puede adsorber la actividad
del anticoagulante lúpico.
• Los estudios iniciales y trabajos subsecuentes
mostraron una estrecha relación entre los
anticuerpos anti-cardiolipina (aCL) detectados por
ELISA con la actividad de anticoagulante lúpico.

Historia
• 1980 Firkin sugiere la relación entre aborto
recurrente y anticoagulante lúpico.
• Deme et al: En 40 pacientes con Lupus eritematoso
sistémico (LES) con antecedente de 1 o más
embarazos: 17 pacientes sin abortos; 23 pacientes
con antecedentes, de 60 abortos en total
presentaban una alta frecuencia de anticoagulante
lúpico y Ac. anticardiolipinas.

Historia
• Lockshin y col. Sugieren que en mujeres con LES los
Ac. Anticardiolipinas serían un mejor test que el
anticoagulante lúpico para identificar el riesgo de
aborto u óbito fetal
• 1983: GRV Huges: describe por primera vez el
Síndrome antifosfolípidos
• Love y Santoro presentan pacientes con LES: Ac.
anticardiolipinas (+) 59% pérdida fetal: Ac.
anticardiolipinas (–) 5% pérdida fetal.
• 1990: Se descubre que Ac. Anticardiolipinas
necesitan de una proteína b2-glicoproteína I del
plasma para su acción (unión a fosfolípidos (LES),
sobre esta glicoproteína, Ac. anti b2-glicoproteína I.

Historia
• 1999 Kupfermine et al. El estado de
hipercoagulabilidad aumenta el riesgo de
preeclampsia, desprendimiento de placenta y PP
(Trombofilias hereditarias Factor-V). Analiza
además, alteraciones genéticas y mutaciones.
Importancia del infarto placentario
• Se evalúa la Anexina V: anticoagulante natural
potente que actuaría previniendo la trombosis en
la vellosidad, manteniendo la fluidez de la
circulación. Ac. anticardiolipina actuarían sobre
este blanco disminuyendo los niveles de Anexina V

Clasificación
• Primario:
– Sin manifestaciones clínicas ni biológicas de ninguna otra
enfermedad)
– La mayoría no se asocian a un LES y pueden presentar períodos
de remisión (clínica y de laboratorio) con escaso riesgo de
manifestaciones trombóticas.
– 50% de las pacientes obstétricas con SAF

Clasificación
• Secundario:
Infecciones
Fármacos
Asociado a otras patologías:
Lupus eritematoso sistémico (LES) (36%)
Escerosis sistémica, dermatomiosis y vasculitis
sistémica (1%)
Artritis reumatoide (2%)
Mimetismo molecular
Respuesta inmunológica específica.
Similitud antigénica de cadenas de aminoácidos o
conformación estructural.
Infecciones cutáneas
(18%)
VIH (17%)
Neumonías (14%)
VHC (13&)
IU (10%)

HLA y susceptibilidad genética
al SAFL
Luis Ángel Ponce Rea Fuente:
.

Anticuerpos
Luis Ángel Ponce Rea Fuente:
.

Anticuerpos

Anticuerpos
• Inhiben reacciones en la cascada de coagulación
catalizadas por fosfolípidos cargados negativamente.
• Activación del factor X.
• Protrombina – Trombina.
• Activación de la proteína C.
• Inactivación del factor Va.
Estado protrombótico
Anticuerpos fosfolipídicos (AAF)
Anticuerpos Anticardiolipina (aCL)
Anticoagulante lúpico (AL)
Poteína de unión fosfolipídica
Β2 glicoproteína 1 (B2GPI)
Protrombina
VS

Anticuerpos anticardiolipinas
Fuente: Blood 2007, Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid
syndrome ,Bill Giannakopoulos, Freda Passam,Soheila Rahgozar, and Steven A. Krilis

B2GPI
Fuente: NEJM 2013,The Pathogenesis of the Antiphospholipid
Syndrome ,Bill Giannakopoulos, M.B., B.S., Ph.D., and Steven A.
Krilis, M.B., B.S., Ph.D.
Función
• Apolipoproteína H
• Anticoagulante natural
• Opsonina de células
apoptóticas
Composición
• 4 dominios con dos puentes
disulfuro cada una
• 5° dominio con puente
disulfuro extra.

Etiología
Luis Ángel Ponce Rea HARRISON reumatología. Dan L. Longo y Cols 18ª ed.
McGrawHill. 2012. Pags. 2736-2738
Modulación de la coagulación:
• Se basa en la acción de los AAF sobre fosfolípidos
involucrados en la regulación de la coagulación
unidos a proteínas.
• La beta-2glucoproteína I actúa como un
anticoagulante natural.
• Los AAF también actúan sobre la heparina,
protrombina, proteína C, tromboplastina.
• AAc ACL y b2-glicoproteína I (Protrombina,
proteína C, anexina V, factor tisular).

Etiología
Luis Ángel Ponce Rea HARRISON reumatología. Dan L. Longo y Cols 18ª ed.
McGrawHill. 2012. Pags. 2736-2738
β2GPI
demuestra afinidad
selectiva por estos
anticuerpos 
Trombosis.
Anticuerpos contra
protrombina.
aCL  aumenta
captación de LDL
oxidada.
Un defecto subyacente endotelial en la presencia de
los anticuerpos dispara las complicaciones
trombóticas.

Fisiopatología
Fuente: Autoimmunity Reviews Volume 12, Issue 7, May 2013, Pages 752–757 Antiphospholipid
syndrome: From pathogenesis to novel immunomodulatory therapies Cloe Comarmond, Patrice
Cacoub
Estímulo
Glioproteinas se
adhieren a la
membrana celular
endotelial
Se adhieren Ig por
dominio 5
Respuesta de las
células TH1
Activación del
linfocito B
Producción de
anticuerpos AFL
Activación del
complemento
Coagulación
intravascular en
interacción con
proteasa 2
Inhibición del Nos
endotelial
Disminución del NO
Incremento de
formación de
trombos

Fisiopatología
Cacoub

Fisiopatología
Cacoub
• Disminuyen concentraciones de la anexina V.
» Proceso trombotico.
Insuficiencia placentaria.
- Oclusión de vasos placentarios
- Infartos
- Vasculopatía de las arterias espirales.

Fisiopatología
Luis Ángel Ponce Rea Fuente: N Engl J Med, Vol. 347, Nº. 1 – July 4, 2002

Manifestaciones clínicas
Luis Ángel Ponce Rea Fuente: EMC - Aparato Locomotor Volume 44, Issue 1, 2011,
Pages 1–20 Síndrome antifosfolípidos O. Meyer (Professeur
• Trombosis venosa profunda
(31%)
• Trobocitopenia (22%)
• Livedo reticularis (20%)
• Ictus (13%)
• Tromboflebitis sup. (9%)
• Perdidas fetales (8%)
• Accidentes isquémicos
transitorios (AIT) (7%)
• Anemia hemolítica (6%)
• Etc.

Piel
Hemorragias subungueales en astilla.
Máculas eritematosas.
Nódulos cutáneos.
Vasculitis necrosante.
Gangrena digital.
Úlceras cutáneas.
Livedo reticularis

SNC
• Espisodios trombóticos arteriales, fenómenos
psiquiátricos y fenómenos no trombóticos.
• ICTUS.
• Eventos isquémicos en cualquier territorio vascular.
Varias décadas menos que la población con típica con
isquemia cerebral.
• AL  factor de riesgo  Trombosis cerebrales.
• Trombosis del seno venoso sagital.
• Sindrome de Sneddon.

Corazón
• Enfermedad arterial coronaria.
• Enfermedad valvular (48%).
• Miocardiopatía.
• Trombos intracardiacos.
• Anomalía funcional predominante es la insuficiencia.
Prevalencia de aCL en IAM
(5% - 15%).

Riñon
• HTA (70%).
• Proteinuria.
• Hematuria.
• Síndrome nefrótico.
• Insuficiencia renal.
• Trombosis de capilares
glomerulares.
• Microangiopatía trmbótica.
• Necrosis cortical.
• Nefrotpatía mesangial.
• Trombosis o estenosis de la
arteria renal.
• Trombosis de la vena renal.

Hematológicas
• Trombocitopenia (25%)
Recuento de plaquetas 50,000 a
100,000 por mm3.
• Papel de AAF no está claro.
• Anemia hemolítica.
Presencia de aCL tipo IgM
• Anemía hemolítica angiopática.
• Coagulación intravascular
diseminada.
• Anticuerpos dirigidos
contra glucoproteínas
específicas de membrana
plaquetaria.
• IIb/IIa
• Ib/IX

Osteoarticulares
• Infrecuentes o poco descritas.
• Discapacidad.
• Osteonecrosis (ON)
– Interrupción del flujo vascular
óseo.
– Uso de glucocoticoides y consumo
excesivo de alcohol (90%).
– Trombosis de las aterias terminales
del hueso subcondral.
ON semilunar
ON vertebral.

Obstétricas
• Abortos (50%  2º y 3º trimestre)
• Muerte intrauterina.
• Muerte intraparto o muerte neonatal.
• Prueba de rutina ( determinación de AAF).
-Pacientes con LES con AL o aCL  riesgo de 30%.
- 2 pérdidas fetales previas  70%.

Úlceras en piel
Med Int Mex 2007;23(4):349-54

• Cuadro en el que convergen múltiples oclusiones vasculares tanto en
arterias medianas como pequeñas; comprometido múltiples órganos.
• Se presenta 0,8 % de los pacientes.
• 60% mujeres 40% hombres.
• Relación 3 a 1.
• Promedio de edad 37ª
• 55% Primario 30% LES.
• Mortalidad 50%.
SAF catastrófico

SAF catastrófico
• 1%.
• Forma acelerada de trombosis microvascular.  MUERTE.
• Produce trombosis en un solo vaso (arteria o vena).
– De mediano o gran calibre.
• Tasas de recurrencia bajas con anticoagulantes.
• Afecta múltiples órganos a la vez.
• Afectación parenquimal.
• Factores desencadenantes  Cirugías, infecciones, procesos neoplasicos,
embarazo, puerperio, ect.

SAF catastrófico
2 FACTORES.
Órganos afectados y la extensión
de la trombosis.
Manifestaciones secundarias a la
respuesta inflamatoria sistémica
en relación a la liberación de
citocinas a los tejidos necróticos.
Afecta testículos, ovarios y útero.
Afectación pulmonar (hemorragía alveolar)
Afectación intraabdominal (isquemia
intestinal).
Insuf. Renal.
Microangiopatía renal.
Necrosis de la vesícula biliar.

Criterios de clasificación del SAF catastrófico
1)Evidencia de afectación de 3 o más órganos, sistemas y/o tejidos
2)Desarrollo de las manifestaciones simultáneamente o en menos de 1 semana
3)Confirmación por histopatología de oclusión de pequeño vaso en al menos 1
órgano o tejido
4)Confirmación de laboratorio de la presencia de Anticuerpos antifosfolípidos
SAF Catastrófico definitivo: 4 Criterios
SAF Catastrófico Probable:
4 Criterios pero con afectación de sólo 2 órganos, sistemas y/o tejidos
4 Criterios pero sin confirmación de laboratorio por muerte precoz de un paciente sin
determinaciones previas.
1, 2 y 4
1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer evento en mas de 1 semana y menos de 1 mes a pesar de
la anticoagulación
SAF catastrófico

Rev Mex Patol Clin. 2003;50(1):20-32.

• Pérdidas fetales prematuras (35,4%).
• Pérdidas fetales tardías (16,9%).
• Nacimientos prematuros (10,6% de los nacidos vivos).
SAF obstétrico
Luis Ángel Ponce Rea Fuente: Am Obstet Gynecol. 2006;49(4):861-874

Diagnóstico
• S
Fuente: The Journal of Musculoskeletal Medicine. Vol. 26 No. 3
March 28, 2012 The Sydney Classification Criteria for Definite
Antiphospholipid Syndrome Clinical

Diagnóstico
Fuente: The Journal of Musculoskeletal Medicine. Vol. 26 No. 3
March 28, 2012 The Sydney Classification Criteria for Definite
Antiphospholipid Syndrome Clinical

Diagnóstico
Consenso de Sapporo 1999
Syndrome and Sapporo consense 1999. Bill Giannakopoulos,
M.B., B.S., Ph.D., and Steven A. Krilis, M.B., B.S., Ph.D.
• Criterios Clínicos
– Complicaciones obstétricas
• Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de las 10
semanas de gestación, excluyendo anormalidades anatómicas
maternas, causas hormonales o cromosómicas
• Uno o más partos prematuros de un neonato morfológicamente
normal hasta las 34 semanas de embarazo, debido a pre eclampsia
grave o insuficiencia placentaria
• Una o más muertes no explicadas de un feto morfológicamente
normal después de las 10 semanas de gestación
– Trombosis
• Arterial o venosa

Diagnóstico
Consenso de Sapporo 1999
Syndrome and Sapporo consense 1999. Bill Giannakopoulos,
M.B., B.S., Ph.D., and Steven A. Krilis, M.B., B.S., Ph.D.
• Analíticos
– Anticoagulante lúpico
• Positivo al menos 2 ocasiones
• Intervalo 6 semanas
– Anticuerpo cardiolipina
• IgG e IgM en títulos medio o alto
• Positivo al menos 2 ocasiones
• Intervalo 6 semanas
AL MENOS UN CRITERIO CLINICO
ASF
AL MENOS UN CRITERIO DE LABORATORIO

Tratamiento
• S
Luis Ángel Ponce Rea Fuente: Rich Robert,Clinical immunology-Principles and
practice,third ed

Fuente: Am Obstet Gynecol. 2006;49(4):861-874

POR SU ATENCIÓN
MUCHAS
GRACIAS.

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