Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual"

Síndrome antifosfolípido: estado actual
Profesor asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Natalhie Acuña Ortega
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Noviembre 2020

Introducción
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad
autoinmune protrombótica sistémica, que se caracteriza por:
Grande, C. S., Sánchez, L. V., Expósito, M. V., & Villanueva, M. G. (2017). Síndrome antifosfolípido. Medicine-Programa de FormaciónMédica Continuada Acreditado, 12(27), 1551-1559
Alfaro, M. C., & Valverde, G. C. (2020). Síndrome antifosfolípido Obstétrico: Características fisiopatológicas y manejo. Revista Clínica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Costa Rica, 10(2), 42-47
Trombosis venosa
y/o arterial
Pérdidas fetales
recurrentes
Anticuerpos
antifosfolípicos
(aAFL) circulantes
Anticoagulante lúpico
Anti-β2 glicoproteína I
Anticuerpos anticardiolipina
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Situaciones en las que se puede presentar el SAF
Enfermedades
autoinmunes
Lupus Eritematosos
Sistémico (LES)
Artritis reumatoide
Síndrome de Sjögren
Esclerodermia
Vasculitis sistémicas
Enfermedad de Crohn
Miositis
Diabetes mellitus tipo 1
Purpura trombocitopénica
autoinmune (PTI)
Infecciones
Mycobacterium leprae
Sífilis
VIH
Hepatitis C
Citomegalovirus
Parvovirus B19
Medicamentos
Hidralazina
Procainamida
Fenitoina
Quinina/quinidina
Interferón
Neoplasias
Secundario se asocia a:
Part II: antiphospholipid síndrome. Pregnancy related problems in rheumatic diseases, including the antiphospholipid syndrome – Module 19 . (2007-2015); 27-51
Tektonidou, M. G., et al. (2019). EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the rheumatic diseases, 78(10), 1296-1304
Se puede presentar en pacientes con ateromatosis,
sarcoidosis, SHU e incluso en niños y adultos sanos.
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana
SHU: síndrome hemolítico urémico
Primario: aislado
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Perspectiva histórica
También conocido como síndrome de
Hughes, se considera una de las causas
más frecuentes de trombofilia adquirida
y de accidentes cardiovasculares en
menores de 50 años.
Dr. Graham R.V. Hughes
1983
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Arachchillage, D. R., & Laffan, M. (2017). Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 178(2), 181-195
1952
Moore lo asoció
con
enfermedades
infecciosas
Loeliger
Encuentra
alteraciones
con la
protrombina
1972
Feinsten y
Rapaport lo
asocian con el
anticoagulante
lúpico
1982
Hughes es el
primero en
describir el
síndrome y
asociarlo con
el anticuerpo
contra la
cardiolipina
1990
Se asoció el
anticuerpo
anti β2
glicoproteína
1
1999
Se
establecen
los Criterios
de Sapporo
2006
Se
modifican
los criterios
en base a
revisiones
Criterios de
Sidney
Perspectiva histórica
1983
Síndrome
anticardiolipina
Japón
Sidney
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Epidemiología
Mejía-Romero, R., et al. (2008). Primary antiphospholipid syndrome in Latin American mestizo patients: clinical and immunologic characteristics and comparison with European patients. Clinical rheumatology, 27(7), 891-897
Duarte‐García, A., Pham, M. M., Crowson, C. S., Amin, S., Moder, K. G., Pruthi, R. K., ... & Matteson, E. L. (2019). The epidemiology of antiphospholipid syndrome: a population‐based study. Arthritis & Rheumatology, 71(9), 1545-1552
Es el estado más común de
hipercoagulabilidad adquirida.
Frecuencia H:M
1:3.5 aislado
1:7 en asociación con LES
Incidencia(100000)
Edad
___Mujer
- - - Hombres 85%
El 5% de la población tiene aAFL
-Solo el 2% desarrollará SAF
-La tasa de mortalidad es igual H:M
Edad media en el momento
del diagnóstico
-Adultos: 34 años (DE 13 años)
-Niños: 10.7 años (1-17.9)
Perdidas fetales como
debut de la enfermedad:
44.4-54.4%
DE: desviación estándar
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Epidemiología
Hernández, E. (2017). Síndrome antifosfolípido catastrófico. Medicina Interna, 33(2)
Forma de presentación más
grave: SAF catastrófico
Variante rara que solo ocurre en el 1%
de los pacientes con SAF. Estos
pacientes se presentan con múltiples
eventos vasculares oclusivos en poco
tiempo que afectan vasos de pequeño
calibre en especial en:
1992. Dr. Ronald Asherson
Factores precipitantes: infecciones, cambio
de medicamentos, procedimientos quirúrgicos
y suspensión de la anticoagulación.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Madison, J. A., Zuo, Y., & Knight, J. S. (2020). Pediatric antiphospholipid syndrome. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1), S3
Avčin, T., Cimaz, R., et al. (2008). Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics, 122(5), e1100-e1107
Epidemiología en pediatría
Eslovenia
Argentina
Brasil
Estados Unidos
de América
Canadá
Dinamarca
Francia
Alemania
Israel
Estonia
Italia
Macedonia
SerbiaTurquia
Es indefinida ya que es infradiagnosticada
por la ausencia de criterios diagnósticos.
Frecuencia H:M
1:1.2
SAF primario: 49.5%
SAF + enfermedad autoinmune: 49.5%
SAF+ malignidad: 1%
LES 76.7%
Similar a LES 7.7%
Tiroiditis 7.7%
Fiebre reumática 3.3%
PTI, SHU, glomerulonefritis pauciinmune y enfermedad de Behçet.1.7% c/u
Mayor progresión a LES
El SAF catastrófico se
asoció a infecciones
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Anticuerpos antifosfolípidos
Schreiber, K., Sciascia, S., De Groot, P. G., Devreese, K., Jacobsen, S., Ruiz-Irastorza, G., ... & Hunt, B. J. (2018). Antiphospholipid syndrome. Nature reviews Disease primers, 4(1), 1-20
Anticuerpo Contra Función/ubicación normal
Anticuerpos (Acs)
anticardiolipina
Cardiolipina Fosfolípido contenido en las membranas
celulares.
Anti-β2glicoproteína I Factor de
unión a la
cardiolipina
Proteínas plasmáticas fijadoras de
fosfolípidos.
Anticoagulante lúpico Mezcla de
varios Acs
Que se detectan mediante la prolongación de
las pruebas de coagulación dependientes de
fosfolípidos.
Los agentes infecciosos son los principales
desencadenantes de la formación de aAFL.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Modificado de: Arachchillage, D. R., & Laffan, M. (2017). Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 178(2), 181-195
Cabeza
hidrofílica
Cola
hidrofílica
Los aAFL pertenecen a la familia de las Ig y
están dirigidos contra la proteínas
plasmáticas fijadoras de fosfolípidos como
la β-2 glicoproteína I, la protrombina, la
anexinaV, y las proteínas C y S.
Como consecuencia de un daño inicial se
expondrían los fosfolípidos aniónicos en
la superficie celular y se une a ellos.
Si existen anticuerpos anti β-2
glicoproteína I, se unirán a este
complejo, induciendo la activación celular.
Fisiopatología
Liberando TNF, moléculas de adhesión, IL-
8, C3b y C5a, entre otros.IL: interleucina
Ig: inmunoglobulinas
TNF: factor de necrosis tumoral
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
Se desconoce el origen de aAFL, pero se presume que es una exposición accidental a agentes
ambientales que inducen su producción en individuos genéticamente susceptibles.
Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019
HLA-DR4 y HLA-DRw53
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptado y modificado de: Garcia, D., & Erkan, D. (2018). Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. New England Journal of Medicine, 378(21), 2010-2021
Los anticuerpos
antifosfolípidos
son producidos
por células B
Patogénesis inicial
Fisiopatología
Anticuerpos
antifosfolípidos
Los anticuerpos
antifosfolípidos se
unen al β2GPI
abierto
Células
endoteliales
Los anticuerpos antifosfolípidos son producidos por células B; la unión a superficies aniónicas
convierte la β2-glicoproteína I no inmunogénica cerrada (β2GPI) a β2GPI inmunogénica.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
B. Continuación de la
patogénesis
Activación de las células inflamatorias y de las
células endoteliales
Promoción de la
coagulación
Interferencia con trofoblastos y
las células deciduales
Plaquetas
Trofoblasto
Coagulo
En la izquierda, los anticuerpos antifosfolípidos se unen al β2GPI inmunogénico, lo que resulta en la activación de las
células endoteliales, el complemento, las plaquetas, los neutrófilos y los monocitos (incluida la liberación de trampas
extracelulares de neutrófilos [NETosis]). En el centro, los anticuerpos antifosfolípidos promueven la formación de los
coágulos, y en la derecha, los anticuerpos antifosfolípidos interfieren con los trofoblastos y las células deciduales.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Fisiopatología
Ejemplos de posibles cambios proinflamatorios y protrombóticos inducidos por anticuerpos antifosfolípidos
Inflamación Vasculopatía Trombosis Complicaciones en el
embarazo
A través de múltiples mecanismos, la
actividad de los anticuerpos antifosfolípidos
da como resultado:
Sobre la base de múltiples mecanismos que no son mutuamente excluyentes, los
anticuerpos antifosfolípidos dan como resultado inflamación, vasculopatía, trombosis y
complicaciones del embarazo.
• ↑ Actividad del complemento
• ↑ E-selectina
• ↑ Factor tisular
• ↑ Factor de crecimiento endotelial vascular
• NETosis
• ↑ Expresión de glicoproteína IIb / IIIa
• ↓ Actividad inhibidora de la vía del factor
tisular
• ↓ Actividad de la proteína C
• ↓ Fibrinólisis
• ↑ Actividad del complemento
• ↓ Proliferación y formación de sincitios
• ↓ Gonadotropina coriónica humana
• ↑ Apoptosis de los trofoblastos
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sospecha clínica1. Aparición de una o
más trombosis venosas
o arteriales sin una
causa justificada.
2. Uno o
más
eventos
adversos
durante el
embarazo.
3.Trombocitopenia sin
causa justificada o
prolongación de los
tiempos de coagulación
(TTPA).
4.
Diagnóstico
previo de
LES y
aparición de
síntomas
compatibles
con SAF.
Garcia, D., & Erkan, D. (2018). Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. New England Journal of Medicine, 378(21), 2010-2021
Part II: antiphospholipid síndrome. Pregnancy related problems in rheumatic diseases, including the antiphospholipid syndrome – Module 19 . (2007-2015); 2-7
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Eventos trombóticos
Secuelastrombóticas,obstétricasu
otrassecuelasclínicasdelosaAFL El accidente cerebrovascular y el ataque isquémico transitorio son los eventos arteriales más
comunes.
Los pacientes con tromboembolismo venoso suelen presentar trombosis venosa profunda de
las extremidades inferiores, embolia pulmonar o ambos.
Complicaciones del embarazo relacionadas con los aAFL.
En pacientes con LES, la prevalencia de trombosis, complicaciones durante el embarazo, las valvulopatías, la
hipertensión pulmonar, la livedo reticularis, la trombocitopenia, la anemia hemolítica aguda o las lesiones
vasculares renales crónicas y el deterioro cognitivo moderado o grave aparecen en mayor grado al haber aAFL
positivos.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Eventos durante el embarazo
≥1 muerte fetal de un feto de ≥10 semanas de
gestación morfológicamente normal, documentada
por medio de ultrasonografía o por examen directo.
≥1 nacimiento prematuro de un neonato
morfológicamente normal antes de las 34 semanas
de gestación debido a preeclampsia, eclampsia
síndrome de HELLP o insuficiencia placentaria
grave.
≥3 abortos espontáneos inexplicables antes de 10
semanas de gestación, ya descartadas las
anormalidades anatómicas u hormonales de la
madre y anormalidades cromosómicas tanto
maternas como paternas.Síndrome de HELLP: episodio de hemólisis, niveles elevados
de enzimas hepáticas y trombocitopenia durante el embarazo.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas
Adaptado y modificado de: Schreiber, K., Sciascia, S., De Groot, P. G., Devreese, K., Jacobsen, S., Ruiz-Irastorza, G., ... & Hunt, B. J. (2018). Antiphospholipid syndrome. Nature reviews Disease primers, 4(1), 1-20
Evento cerebrovascular
Embolia pulmonar
Morbilidad en el embarazo
Trombocitopenia
Epilepsia
Trombosis venosa profunda
Demencia vascular
Hipertensión pulmonar
Trombosis venosa portal
Síndrome de Budd-Chiari
Gangrena digital
Corea
Úlceras en las piernas
Frecuente
Menos frecuente
Inusual
Rara
Trombosis adrenal
Trombosis de la vena retiniana
Enfermedad de la válvula cardiaca
Arteriopatía coronaria
Livedo reticularis
Osteonecrosis
Amaurosis fugaz
90%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptado y modificado de: Schreiber, K., Sciascia, S., De Groot, P. G., Devreese, K., Jacobsen, S., Ruiz-Irastorza, G., ... & Hunt, B. J. (2018). Antiphospholipid syndrome. Nature reviews Disease primers, 4(1), 1-20
Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en diferentes condiciones clínicas
Condición
Prevalencia de
anticoagulante lúpico
(%)
Prevalencia de
anticuerpo
anticardiolipina (%)
Prevalencia de
anti-β2-glicoproteína
1 (%)
Individuos sanos 1-5 0.1-5 3
Trombosis venosa 1-16 4-24 5-10
Trombosis arterial 4-18 0.1-24 3-18
Complicaciones en los embarazos 7-12 3-16 2-8
Lupus eritematoso sistémico 15-34 12-44 10-19
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptado y modificado de: Mejía-Romero, R., et al. (2008). Primary antiphospholipid syndrome in Latin American mestizo patients: clinical and immunologic characteristics and comparison with European patients. Clinical rheumatology, 27(7), 891-897
Comparación de las características inmunológicas entre los pacientes latinoamericanos y los
pacientes del “Euro-fosfolípido”
Características
inmunitarias
No. de pacientes en
América latina (%)
No. de pacientes en el “Euro-
fosfolípido”(%)
p
Anticuerpos anticardiolipinas
Isotipo IgG 76 399 NS
Isotipo IgM 77 222 NS
Anticoagulante lúpico 55 306 NS
ANA 17 185 0.004
Anti-Ro/SS-A 18 17 NS
Anti-La/SS-B 15 4 NS
Factor reumatoide 1 23 NS
No hubo una
diferencia
significativa
entre el tipo de
aAFL o en las
manifestaciones
clínicas de los
pacientes.
ANA: anticuerpo antinuclear; NS: no significativo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas ajenas a los criterios de clasificación
Cutáneas
*Livedo reticularis o racemosa
*Vasculopatía livedoide
(ulceraciones cutáneas dolorosas
recurrentes).
Hematológicas
*Trombocitopenia
-Más común: leve (50.000-150.000 por mm3),
asintomático.
-Menos frecuentes: grave (<20.000 por mm3),
con microangiopatía trombótica o sin ésta.
*Anemia hemolítica
-Sin esquistocitos (sugiere anemia hemolítica
inmunomediada).
-Con esquistocitos (sugiere microangiopatía
trombótica).
Cardiovasculares
*Vegetaciones o engrosamiento de la válvula
cardíaca: espesor de la válvula >3 mm,
engrosamiento de la porción proximal o media de la
valva, o nódulos irregulares en la cara auricular del
borde de la válvula mitral, la cara vascular de la
válvula aórtica o ambos.
Neurológicas
*Disfunción cognitiva (en
ausencia de accidente
cerebrovascular).
*Cambios en la sustancia
blanca subcortical.
Renal
*Microangiopatía trombótica aguda
*Lesiones vasooclusivas crónicas: isquemia cortical o
infarto con arterioesclerosis, arterioloesclerosis, hiperplasia de
la íntima fibrosa arterial, isquemia glomerular, fibrosis
intersticial, tiroidización tubular, atrofia tubular, trombos
organizados con o sin recanalización o una combinación de
tales lesiones.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas ajenas a los criterios de clasificación
Angio-RM que muestra trombosis
del seno longitudinal superior.
Paciente masculino de 18 años con
antecedente de SAF (secundario a
LES) a los 9 años.
Una proporción significativa de niños que
sufren de ictus idiopático, a cualquier
edad, tienen niveles elevados de aAFL.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas especiales: SAF neonatal
En mujeres embarazadas con SAF,
los aCL puede atravesar la
placenta y detectarse en la
sangre del cordón umbilical.
Las complicaciones fetales y
neonatales son: RCIU y
prematuridad.
Se observó en un estudio de 3
meses de seguimiento de los
bebés nacidos de madres con SAF,
los títulos de aCL de forma
progresiva y en 6 meses fueron
indetectables.
La transferencia transplacentaria
de aAFL no se asocia con
manifestaciones clínicas en RN.
Hipótesis: existen algunas
diferencias en la susceptibilidad
del huésped, como la pared
vascular intacta que NO favorece
la formación de trombos.
En RN con vasos lesionados o
con procesos infecciosos, los
aAFL pueden ser un FR, pero por
si solos, estos no favorecen la
aparición de SAF neonatal.
RCIU: restricción de crecimiento intrauterino
FR: factor de riesgo
RN: recién nacido
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Aproximación diagnóstica
Devreese, K. M. J., et al. (2018). Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 16(4), 809-813
Historia clínica
sugestiva
(antecedentes
personales de
trombosis a una
edad temprana).
Paraclínicos
-Estudios
inmunológicos
(aAFL positivos
de manera
persistente)
Tratamiento
dirigido y
preventivo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Criterios de consenso internacional (de Sapporo revisados en
Sídney) para el diagnóstico del SAF obstétrico
Criterios clínicos Criterios de laboratorio
1. Una o más muertes inexplicables de un feto con morfología
normal en/o después de la semana 10 de gestación.
1. LA presente en el plasma, en 2 o más ocasiones con al
menos 12 semanas de diferencia.
2. Uno o más nacimientos prematuros de un recién nacido
morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación
debido a: (I) eclampsia o preeclampsia grave o (II)
características reconocidas de insuficiencia placentaria.
2. aCL de inmunoglobulina (Ig) G y/o IgM en suero o plasma,
presente en título medio o alto (es decir, >40 unidades GPL o
unidades MPL, o > percentil 99), en 2 o más ocasiones, al
menos 12 semanas de diferencia.
3. Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables
antes de la semana 10 de gestación, con anomalías anatómicas
u hormonales maternas y causas cromosómicas paternas y
maternas excluidas.
3. anti-β2GPI de IgG y/o IgM en suero o plasma (en título>
percentil 99), presente en 2 o más ocasiones con al menos
12 semanas de diferencia.
El SAF se diagnostica si se cumplen al menos uno de los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio.
aCL, anticuerpos anticardiolipina; anticuerpos anti-β2GPI, anti-β2glicoproteína-I; GPL, unidades de antifosfolípidos IgG; LA,
anticoagulante lúpico; MPL, unidades antifosfolípidos IgM; SAFO: síndrome antifosfolípido obstétrico.
Adaptado y modificado de: Arachchillage, D. R., & Laffan, M. (2017). Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 178(2), 181-195
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptación de los criterios de clasificación para el SAF
Criterios clínicos Criterios de laboratorio
1. Trombosis vascular
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o
de pequeños vasos en cualquier órgano o tejido del
organismo.
1. AL presente en plasma en 2 o más ocasiones, separadas
al menos por 12 semanas, detectado de acuerdo con las
guías de la Sociedad Internacional deTrombosis y Hemostasia.
2. Morbilidad obstétrica
a) Una o más muertes inexplicadas con feto con morfología
normal, después de la semana 10 de embarazo.
b) Uno o más partos prematuros de un neonato
morfológicamente normal antes de la semana 34 de
gestación debido a eclampsia, preeclampsia grave o
insuficiencia placentaria.
c) Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de la
semana 10 de embarazo, quedando descartadas anomalías
anatómicas u hormonales maternas y anomalías
cromosómicas tanto maternas como paternas.
2. Presencia de anticuerpos aCL en sus formas IgG o IgM en
suero, en títulos medios o altos (>40 GPL o MPL, o > percentil
99), en 2 o más ocasiones, separadas al menos por 12
semanas, cuantificados mediante ELISA.
3. Presencia de anticuerpos anti-β2 glicoproteína I (a-β2GPI)
en sus formas IgG o IgM en suero (en títulos > percentil 99), en
2 o más ocasiones separadas al menos por
12 semanas, cuantificados mediante ELISA.
ELISA: ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Criterios de clasificación del SAF catastrófico
SAF catastrófico: criterios definitivos
Posee los siguientes 4 criterios
SAF catastrófico: criterios probables
1. Evidencia clínica de afectación de 3 o más órganos,
sistemas y/o tejidos.
1. Se cumplen los 4 criterios, excepto por la afectación de
solo 2 órganos, sistemas y/o tejidos.
2. Desarrollo de las manifestaciones de forma simultánea
o en menos de una semana.
2. Se cumplen los 4 criterios, excepto por la ausencia de
confirmación analítica en una segunda determinación
de aAFL, al menos 12 semanas después.
3. Confirmación histopatológica de la oclusión de algún
pequeño vaso en, al menos, un órgano o tejido.
3. Se cumplen los criterios 1, 2 y 4.
4. Confirmación analítica de la presencia de aAFL (AL y/o
AL y/o anticuerpos anti-β2glicoproteína I).
4. Se cumplen los criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un
tercer evento trombótico, después de la primera semana
pero antes de un mes, pese al tratamiento anticoagulante.
AL: anticoagulante lúpico; aAFL: anticuerpos antifosfolípidos.
Adaptada de los criterios de clasificación del SAF catastrófico propuestos enTaormina, 2002.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Criterios de clasificación del SAF en niños
Cimaz, R., & Descloux, E. (2006). Pediatric antiphospholipid syndrome. Rheumatic Disease Clinics, 32(3), 553-573
Madison, J. A., Zuo, Y., & Knight, J. S. (2020). Pediatric antiphospholipid syndrome. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1), S3
NO existen criterios específicos
para el SAF pediátrico.
-La mayoría de los
pacientes menores de 18
años no han
experimentado un
embarazo.
-Se desconoce sobre la
fisiopatología del SAF
en niños.
-Los niños carecen de
FR trombóticos
presentes en adultos.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Paraclínicos
Estudiosgenerales
• Biometría hemática.
• Pruebas de función
hepática y renal.
• Tiempos de coagulación
• Recolección de orina de
24 horas.
• Perfil lipídico.
Estudios
inmunológicos
• aAFL en la misma muestra:
• Anticoagulante lúpico (AL).
• Anticuerpos anticardiolipina
IgG e IgM (aCL).
• Anticuerpos β-
2glicoproteína I IgG e IgM
(anticuerpos anti-β2GPI).
Los aAFL positivos deben conﬁrmarse 12
semanas después de la prueba inicial.
Un factor VIII o PCR puede dar lugar
a resultados falsos negativos o falsos
positivos, de manera respectiva.
PCR: ProteínaC Reactiva
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Estudios inmunológicos
Los aAFL ayudan para concluir con el diagnóstico y clasificar al paciente
según el riesgo, de acuerdo con la presencia de una o más pruebas
positivas.
Lo más importante de los aAFL es que son capaces de predecir el
riesgo de aparición de complicaciones clínicas, el cual aumenta con
el número de anticuerpos involucrados, de manera que una triple
positividad y niveles altos se relacionan con un mayor riesgo de
trombosis y morbilidad.
En pacientes con características clínicas sugestivas de SAF pero con
aAFL negativos de forma persistentes se les denomina: SAF
seronegativos.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Interacciónentreel
médicoyellaboratorio:
La interpretación
de los aAFL es un
desafío, por lo
que los resultados
deben estar
relacionados con
los síntomas
clínicos. Manejo
multidisciplinario
Los resultados
deben revisarse e
interpretarse en
colaboración
entre un patólogo
clínico y un
médico
capacitado para
interpretar este
tipo de datos.
Enlosniños
Se pueden encontrar
aAFL positivos
transitorios en
ausencia de SAF
(varicela, infecciones
estreptocócicas, tras
la vacunación contra
la hepatitis B y tras la
exposición a
antígenos
alimentarios en niños
con DA).
Devreese, K. M. J., et al. (2018). Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 16(4), 809-813DA: dermatitis atópica
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Adaptado y modificado de: Avčin, T., Cimaz, R., et al. (2008). Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics, 122(5), e1100-e1107
Incidencia de aAFL en niños sanos
Referencia No. de pacientes % de aAFL
Caporali 1991 43 IgG 0%; IgM 5%
Kontiainen 1996 173 IgG 82%
Snger 1997 20 IgG 10%
Kratz 1998 20 IgG 0%; IgM 5%
Rapizzi 2000 100 IgG 26%; IgM & A 1%
Avcin 2001 61 IgG11%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Espectroclínicoacercadelapresencia
deaAFL 1. Asintomático: sólo con aAFL positivos.
2. SAF con eventos vasculares.
3. SAF con morbilidad sólo durante el embarazo.
4. Asintomático: con aAFL positivos sin cumplir con todos los criterios
clínicos de SAF.
5. SAF catastrófico.
Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Diagnósticos diferenciales
1. Presencia de
anticuerpos
antifosfolípidos
2. Pacientes con
SAF y
manifestaciones
trombóticas
3. Pacientes con
SAF obstétrico
Arachchillage, D. R., & Laffan, M. (2017). Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 178(2), 181-195
Se debe realizar un adecuado
diagnóstico diferencial en las
siguientes 3 situaciones clínicas:
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Presentaciones clínicas de pacientes positivos a anticuerpos
antifosfolípidos: asintomáticos
Pacientes detectados con aAFL de forma incidental.
Se identifican durante el estudio de: enfermedades autoinmunes
sistémicas, abortos espontáneos tempranos, un TTPA prolongado o
un resultado falso positivo de una prueba de sífilis.
Se debe individualizar cada caso y en base los factores de riesgo
decidir la vigilancia y el tipo de tratamiento que se debe ofrecer; en
pacientes con títulos de aAFL positivos de manera persistente es
controversial el iniciar tratamiento (el más común es aspirina 75 –100
mg al día en pacientes con FR).
Treponema
pallidum
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevención y tratamiento en pacientes con aAFL positivos
en ausencia de eventos trombóticos
Uthman, I., Noureldine, M. H. A., Ruiz-Irastorza, G., & Khamashta, M. (2019). Management of antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases, 78(2), 155-161
Paso 1. Estratificación del riesgo según la
edad, el perfil de aAFL, los factores de
riesgo concomitantes de trombosis y otras
enfermedades autoinmunes.
Paso 2. Dado el bajo riesgo de trombosis en
la población general, el riesgo absoluto de
una 1atrombosis en pacientes con
anticuerpos aAFL+ que no tienen otros
factores de riesgo es probablemente <1%
por año.
Perfiles serológicos y su riesgo asociado
Riesgo
alto
AL positivo.
Doble positividad: AL+ aCL o anticuerpos anti-β2GPI en
títulos elevados.
Triple positividad: AL+ aCL y anticuerpos anti-β2GPI en
títulos elevados.
Riesgo
moderado
aCL IgG o IgM en títulos elevados ( > 40 unidades).
Niveles de anticuerpos anti-β2GPI IgG o IgM sobre el
percentil 99.
Riesgo
bajo
aCL o anticuerpos anti-β2GPI aislados a títulos bajos –
moderados.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Tabaquismo
Hipertensión
arterial
sistémica
Diabetes
Mellitus
Hipercolesterolemia Enfermedades
autoinmunes
Factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Pacientes con riesgo moderado a alto
Evitar los suplementos de
estrógenos y requieren de una
profilaxis posoperatoria intensiva
Estos pacientes tienen un riesgo
de presentar un evento
trombótico de 5%
¿Está justificado el uso de
aspirina en dosis bajas?
Su uso es controvertido
Dra. Acuña
CRAIC Mty

con antecedentes de eventos trombóticos
Tratamiento inicial: heparina no fraccionada o de bajo peso molecular
(HBPM).
Continuar con: un antagonista de la vitamina K (warfarina) con un INR
objetivo de 2 a 3 en adultos y 2 a 2.5 en niños.
-En pacientes con aAFL+ persistentes y eventos trombóticos de
repetición: no se debe interrumpir el tratamiento.
-En pacientes con negativización de los aAFL y cuyo evento se provocó
mediante un procedimiento quirúrgico: se puede valorar interrumpir
la anticoagulación.
INR: índice normalizado internacional objetivo
Dra. Acuña
CRAIC Mty

con antecedentes de eventos trombóticos arteriales
Opinión de expertos: antagonista de la
vitamina K (warfarina).
Pacientes mayores con antecedentes de ECV
y 1 sola prueba baja de aCL: aspirina (AAS).
Terapia antitrombótica dual: el riesgo de
hemorragia mayor.
Terapia antitrombótica dual: se reserva para
-Pacientes con FR significativos para
enfermedad cardiovascular.
-En quienes no se ha logrado prevenir la
recurrencia.
EVC: evento cerebrovascular
Los pacientes con SAF con trombosis arterial tienen un mayor riesgo de recurrencia en comparación
con aquellos con trombosis venosa, y una tendencia a las recurrencias en el mismo lecho vascular.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevención y tratamiento en pacientes en los que falla la
warfarina
Los aAFL pueden provocar una prolongación artificial del tiempo de protrombina
Resultados de INR de manera falsa. Dosis subterapéutica de warfarina.
Trombosis venosa recurrente a pesar del uso de warfarina, complicación reconocida del SAF:
Opción 1: warfarina de mayor intensidad
(INR objetivo, 3 a 4).
Opción 2: adición de aspirina en dosis
bajas, hidroxicloroquina o una estatina.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Prevención y tratamiento del SAF obstétrico
Recomendaciones en el Manejo del SAF obstétrico
1. En portadoras asintomáticas con aAFL con un perfil serológico de alto riesgo,
se recomienda profilaxis con AAS a dosis bajas desde el inicio del embarazo.
2. En pacientes con diagnostico de SAF obstétrico sin antecedentes
trombóticos, se recomienda el tratamiento dual con AAS a dosis bajas y HBPM
en dosis profilácticas (INR 2-3).
- En estas pacientes la HBPM debe continuarse por al menos 6 semanas post
parto.
3. En pacientes con diagnóstico de SAF obstétrico y complicaciones recurrentes
a pesar del tratamiento con AAS a dosis bajas y HBPM en dosis profilácticas, se
recomienda un aumento de la dosis de HBPM a dosis de anticoagulación plena o
agregar hidroxicloroquina o prednisolona a dosis bajas.
- El uso de Ig puede considerarse en casos muy específicos.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Manejo farmacológico más allá de los agentes antitrombóticos
Adaptado y modificado de: Giannakopoulos, B., & Krilis, S. A. (2013). The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. New England Journal of Medicine, 368(11), 1033-1044
1. N-acetilcisteína (NAC).
2. Estatinas y otras moléculas que regulan.
positivamente la actividad de la óxido nítrico
sintetasa endotelial (eNOS).
3. Dímero A1-A1 de receptor 2 de
apolipoproteína E o hidroxicloroquina.
4. Dominio sintético I de β2GPI o NAC.
5. CoenzimaQ10.
6. Inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa
(PDI).
7. Inhibidores del factor XIa.
8. Inhibidores del complemento 5 (C5) (p. Ej.,
Eculizumab).
9. Inhibidores del complemento 3 (C3).
10. Inhibidores del receptor tipo toll 7 (TLR7) (p.
ej., Hidroxicloroquina).
11. Inhibidores de la activación de células B
factor (p. ej., belimumab).
Los receptores de β2GPI son dimerizados por complejos inmunes de β2GPI, esto da lugar a la activación celular. C5a denota el fragmento de
complemento 5a, factor tisular críptico cTF, factor tisular descifrado deTF, óxido nítrico ON, fosforilación P, proteína fosfatasa 2A PP2A, especies de
oxígeno reactivo ROS y receptor 8 toll-like TLR8.
Los números indican los sitios de acción de las
siguientes posibles intervenciones:
Células dendríticas
plasmocitoides y
monocitos
Inmunocomplejos
β2GPI
Endosomas
Liberación de citocinas
proinflamatorias
Células B
Neutrófilos
Aumento en la
formación de trombos Tabaco
Superficie de las
células endoteliales
Disminución de ON
Receptores
β2GPI
Aumento
de PP2A
Propagación
Factor
tisular
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Glucocorticoides
• Con o sin Ig intravenosa son el tratamiento de 1a línea para los
pacientes con recuentos de plaquetas <20,000 por mm3.
Micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, azatioprina e hidroxicloroquina
• Tratamientos de 2a línea para la trombocitopenia inmunomediada y el SHU.
• En pacientes con LES la hidroxiloroquina (200-400 mg/día) es el principal agente
profiláctico y la azatioprina cuando es necesario un inmunosupresor.
Plasmaféresis
• Es el tratamiento para la insuficiencia renal aguda debida a
microangiopatía trombótica y al SAF catastrófico.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Aspirina o warfarina
• Tratamiento para las vegetaciones valvulares asociadas con un alto riesgo
tromboembólico (en adulto el INR objetivo es 2-3 y en niños es 2-2.5).
Rituximab
• Los informes de casos para pacientes que tienen SAF con trombocitopenia,
anemia hemolítica, livedo reticularis, nefropatía relacionada con aAFL y SAF
catastrófico, tienen respuestas variables tanto en niños como en adultos
por lo que no se puede generalizar su uso.
Eculizumab
• Hay estudios donde se aplicó en reportes de casos en pacientes con SAF
catastrófico.
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Rivaroxabán Estatinas Anticoagulantes
orales directos
Inmunoglobulina
(Ig) intravenosa
Clopidogrel Sirolimus
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Tratamiento del SAF catastrófico
El diagnóstico es
un desafío
En especial en aquellos pacientes
donde no hay antecedentes
personales o cuenten con aAFL
negativos (más común en
pacientes pediátricos).
Anticoagulantes
Glucocorticoides
Ig intravenosa
Plasmaferesis
Trasplante de
células madre
Dada la rareza del
síndrome, no hay
estudios controlados
ni terapias propuestas
73%
60% 56%
50%
47%
67%
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Conclusiones
El SAF tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas trombóticas y no
trombóticas. Se puede presentar a cualquier edad, en ambos géneros y se
correlaciona de manera más frecuente con las enfermedades autoinmunitarias
(LES en particular).
Para realizar el diagnóstico se requiere de un alta sospecha clínica y de la
presencia de aAFL (con algunas excepciones). Sin embargo, es común el
diagnóstico erróneo y tardío, debido a la falta de conocimiento de este o un
diagnóstico excesivo debido a la mala interpretación de los aAFL.
Los medicamentos antitrombóticos son la piedra angular en el tratamiento, pero
hacen falta más estudios donde se puedan comprender mejor los mecanismos
fisiopatológicos de esta enfermedad para encontrar mejores opciones de
tratamiento más precisas que mejoren la calidad de vida del paciente y de su
entorno.
Diversidad
Dra. Acuña
CRAIC Mty

Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual"

Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual"

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual"

Similar a Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual" (20)

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Más de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (20)

Último

Último (20)

Sesión Académica del CRAIC "Síndrome antifosfolípido: estado actual"