2. El desafío del proyecto EPIGENOMA es conocer como se
regula el encendido y el apagado de los genes
3. Dos de los elementos más importantes del CÓDIGO EPIGENÉTICO
son la metilación del ADN y las modificaciones de las Histonas
Metilación en el dinucleótido CpG Modificación de las Histonas
4. La Metilación del ADN se produce en la citosina de la secuencia CpG
que están implicadas en la regulación Epigenética
Metilación del dinucleótido CpG está implicado
Desarrollo embrionario
Impronta genética
Inactivación del cromosoma X
Desarrollo de enfermedades
5. Descubriendo la Impronta o Sellado Genético en Mamíferos
McGrath y Solter (1983) utilizando técnicas de transplante de pronúcleos a
embriones unicelulares murinos evidenciaron que para un desarrollo normal se
requerían el genoma materno y paterno. Cigotos ginogénicos o androgénicos
eran inviables
6. Metilación es el sistema de memoria para determinar el origen de los genes
paternos o maternos. Se han identificado alrededor de 100 genes sometidos
a regulación por impronta o sellado genético que se expresan o bien del
cromosoma materno o del paterno, pero nunca de los dos
Genes que no están bajo impronta se expresan
bialelicamente, por igual desde los dos cromosomas
7. La Metilación en el dinucleótido CpG ocurre sobre el carbono 5 de la citosina
El dador del grupo metilo (CH3) es S-adenosil-metionina (SAM) por acción
de la enzima DNMT (ADN-metil transferasa)
8. Las Metilasas de ADN conforma una familia de proteínas
DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, DNMT3L
Los genes (Dnmt) de las metilasas de novo tienen promotores que solo se activan en
las células germinales en etapas específicas de la gametogénesis para restituir el
sellado genético
9. Expresión de la familia de metilasas con acción de novo en la
línea germinal masculina
La metilación de novo ocurre antes del nacimiento de la cohorte de prospermatogonía en machos
y antes de la ovulación en las hembras durante el transcurso de su vida reproductiva
Célula Primordial
10. Célula Primordial
Expresión de la familia de metilasas con acción de novo
en la línea germinal femenina
La DNMT3L es esencial para las dos líneas germinales pero se expresa diferencialmente sugiriendo que
responde a marcas preexistentes en diferentes regiones genómicas en las células post-meióticas
DNMT1 es muy estable en el oocito, se acumula en altas concentraciones y persiste en la pre-implantación.
11. La impronta genética se borra en la línea germinal y se
restablece dependiendo del sexo del individuo
12. Enfermedades HUMANAS relacionadas con errores en la IMPRONTA DE GENES
Enfermedades como Alzheimer, esquizofrenia, desorden bipolar y la diabetes
tipo 1 y 2 parecen exhibir un origen parental
13. Síndrome de Angelman: Es una enfermedad neurogenética que se caracteriza por
un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad
comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, estado
aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden
mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención.
Mecanismos genéticos que producen el síndrome de Angelman
14. El gen UBE3A codifica para la proteína ubiquitina ligasa se
expresa bi-alelicamente en casi todas las células del organismo,
pero en las células neuronales la expresión debe ser monoalélica
desde el cromosoma materno, estando la copia del gen en el
cromosoma paterno silenciado. La enfermedad se presenta por la
ausencia de la proteína UBE3A en las neuronas
Con el test de metilación se pueden detectar los casos debidos a
deleciones, disomía uniparental e impronta genómica que son
alrededor del 80% de los casos. Mutaciones en el gen (5-11% de
los casos) requieren secuenciamiento del ADN y el cariograma de
alta resolución permitiría diagnosticar posibles reordenamientos
cromosómicos
Síndrome de Angelman por errores en la impronta genética
El 3% de los casos se produce por un error en el centro del sellado o impronta
genética localizado en la región q12 del cromosoma 15 donde se expresa el gen
UBE3A.
15. Síndrome Angelman. Modificación del centro del sellado que regula la
expresión del gen UBE3A
Cromosoma Paterno. El centro del sellado no se encuentra metilado y se expresan todos los
genes aguas abajo SNRPN, NDN, MAGEL2 y el cluster snARN que inhibe la expresión del gen
UBE3A en el cromosoma paterno y permite la expresión monoalélica desde el cromosoma materno
Cromosoma Materno. Expresa el gen UBE3A ya que el centro del sellado en el cromosoma
materno esta metilado lo que impide la expresión de los genes aguas abajo SNRPN, NDN, MAGEL2 y
el cluster snARN que inhibe la expresión del gen UBE3A. Al no producirse el regulador del gen
UBE3A se mantiene encendido
Centro del Sellado
.
Expresión
No expresión
16. El diagnóstico genético mediantes técnicas citogenéticas y moleculares
permite caracterizar las principales alteraciones en las enfermedades
producidas por errores en la impronta, hacer el diagnóstico clínico
y ofrece consejo genético a las familias de modo que puedan
decidir sobre su Planificación Familiar
