1. 22
Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios
no esteroideos. Antiartríticos
M. Feria
En el presente capítulo se estudia un conjunto de fár- ria o analgésica que otro. Asimismo, su toxicidad puede
macos con características diferenciales bastante nítidas. coincidir con la del grupo o ser más o menos específica,
Éstos pueden agruparse de la siguiente manera: de ahí que su utilización clínica dependa tanto de su efi-
cacia como de su toxicidad relativas.
a) Fármacos analgésicos que poseen actividad anti- Por sus acciones farmacológicas características, con
térmica y, en su mayoría, antiinflamatoria. Con frecuen- frecuencia se autoprescriben sin control médico para ali-
cia se los denomina por su acrónimo (AINE: AntiInfla- viar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como
matorios No Esteroideos) para diferenciarlos de los fármacos aislados o asociados, a veces sin base científica,
glucocorticoides con actividad antiinflamatoria que se es- a muchos otros. Como comparten una capacidad elevada
tudian en el capítulo 52. de provocar reacciones adversas de intensidad y grave-
b) Fármacos antiinflamatorios con actividad an- dad diversas, de las cuales no son conscientes general-
tiartrítica. En virtud de su capacidad potencial de inter- mente los consumidores, su toxicidad aguda y crónica re-
ferir en la evolución de ciertas enfermedades reumáti- viste interés epidemiológico y constituye un motivo de
cas de carácter crónico y progresivo, particularmente la preocupación.
artritis reumatoidea y sus variantes, se los suele deno-
minar fármacos modificadores de la evolución de la ar-
2. Mecanismo general de acción
tritis reumatoidea. Carecen por sí mismos de actividad
analgésica. Los principales efectos terapéuticos y muchas de las
reacciones adversas de los AINE pueden explicarse por
su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas,
I. ANALGÉSICOS ANTITÉRMICOS enzimas que convierten el ácido araquidónico que se en-
Y ANTIINFLAMATORIOS cuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cí-
NO ESTEROIDEOS clicos inestables, los cuales se transforman en prosta-
glandinas (PG) y tromboxanos (v. cap. 20). Algunos de
A. CARACTERÍSTICAS GENERALES
Tabla 22-1. Principales características diferenciales entre los
1. Propiedades diferenciales AINE y los analgésicos opioides
Se trata de un conjunto de fármacos analgésicos que, Acción farmacológica AINE Opioides
aun con matizaciones, presentan claras diferencias (ta-
bla 22-1) en relación con otro gran grupo de analgésicos, Analgesia
Lugar de acción Preferentemente Preferentemente
los opioides, que se estudian en el capítulo 25. El fármaco
periférica central
prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS), aunque en la Eficacia Moderada Intensa
actualidad se dispone de numerosos fármacos que, aun- Usos clínicos Cefaleas, artral- Dolores viscera-
que pertenezcan a diferentes familias químicas, se agru- gias, mialgias les o dolores
pan bajo el término AINE (tabla 22-2). o dolores mo- intensos
Aunque la mayoría de los componentes de este grupo derados
comparten las tres acciones que lo definen (analgésica,
antitérmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para Otras acciones Antitérmica, anti- Narcosis, sueño,
cada una de ellas puede ser diferente, es decir, un fármaco inflamatoria y dependencia y
concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamato- antiagregante tolerancia
355

2. 356 Farmacología humana
Tabla 22-2. Principales grupos de AINE no enzimáticas que dan lugar a los isoprostanos). Se com-
Grupo farmacológico Fármaco prototipo
prende así la limitación que poseen estos fármacos en el
control de procesos caracterizados por la intervención de
Ácidos numerosos mediadores.
Salicílico Ácido acetilsalicílico El descubrimiento de la existencia de, al menos, dos
Enólicos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con
Pirazolonas Metamizol localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas
Pirazolidindionas Fenilbutazona perspectivas terapéuticas mediante el diseño de AINE
Oxicams Piroxicam y meloxicam
que afecten selectivamente una u otra isoforma. Como se
Acético
Indolacético Indometacina
explica en el capítulo 20 (v. tabla 20-1), COX-1 tiene ca-
Pirrolacético Ketorolaco racterísticas de enzima constitutiva, y su actividad tiene
Fenilacético Diclofenaco que ver con la participación de las PG y tromboxanos
Piranoindolacético Etodolaco en el control de funciones fisiológicas. En cambio, la
Propiónico Naproxeno COX-2 tiene características de enzima inducible, en de-
Antranílico Ácido mefenámico terminadas células, bajo circunstancias patológicas (p. ej.,
Nicotínico Clonixina en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sino-
viales en el curso de un proceso inflamatorio) por el con-
No ácidos curso de diversas citocinas y mediadores de la inflama-
Sulfoanilidas Nimesulida
ción (fig. 22-1 y tabla 20-1).
Alcanonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
La estructura tridimensional de la COX-1 ovina es conocida y
consta de tres diferentes dominios: un dominio del tipo factor de cre-
cimiento epidérmico, una unidad de fijación a la membrana y un do-
estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los me- minio catalítico, con dos sitios adyacentes responsables de la activi-
canismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fie- dad ciclooxigenásica y peroxidásica. El sitio ciclooxigenásico reside
bre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE en una cavidad que contiene en su centro un residuo aceptor de ti-
sería responsable de su actividad terapéutica, aunque, rosina (Tir385), al final de un largo canal hidrófobo. Tanto la cavi-
dada su participación en determinados procesos fisioló- dad como el canal están recubiertos por residuos no polares, situán-
gicos, dicha inhibición sería también responsable de di- dose en la entrada de la cavidad un residuo de serina (Ser530).
El AAS acetila irreversiblemente dicho residuo de serina, impidiendo
versas reacciones adversas características de estos fár-
el acceso del ácido araquidónico al dominio catalítico. Otros AINE
macos.
interactúan reversiblemente con diversos residuos en el canal y crean
Es preciso destacar que los eicosanoides son sólo una impedimentos estéricos en el acceso al sitio aceptor. Aunque la COX-
parte de los mediadores celulares involucrados en la mo- 1 y la COX-2 son homólogas sólo en el 60 %, los residuos de amino-
dulación de una determinada función o proceso patoló- ácidos que tapizan la cavidad ciclooxigenásica y el canal son casi idén-
gico y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada ticos, como lo son las constantes Km y Vmáx de ambas isoformas para
biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico el metabolismo del ácido araquidónico. La COX-1 se encuentra pre-
(p. ej., no afectan la actividad enzimática de las lipoxige- ferentemente asociada al retículo endoplásmico, mientras la COX-2
nasas que originan leucotrienos y HPETE, ni otras vías se asocia en mayor medida a la envoltura nuclear. Aunque aún no se
conoce la estructura de la COX-2, en la tabla 22-3 se ofrece un resu-
men de las propiedades fisicoquímicas y la distribución tisular de am-
bas isoformas.
Fosfolípidos de la membrana Las dos isoformas se expresan en circunstancias fisiológicas, pero si
existen diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 au-
Fosfolipasa A2 Nabumetona menta hasta 20 veces, mientras la expresión de la COX-1 no se afecta
– Meloxicam
o lo hace en menor grado (2-3 veces). La expresión de la COX-2 es pro-
Ácido araquidónico
GC vocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón g, factor de
Endotoxinas necrosis tumoral a, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en di-
Citocinas versas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinovioci-
– Mitógenos
+ tos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema
nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados
COX–1 COX–2
constitutiva inducible – por procesos neoplásicos). La expresión preferente de la COX-2 en di-
versas situaciones patológicas sugiere nuevas indicaciones terapéuticas
– Antiinflamatorios – GC para sus futuros inhibidores selectivos. Entre éstas destacan el trata-
no esteroideos
miento de lesiones nerviosas, el dolor, el asma, el parto prematuro, así
Zonas de inflamación:
Estómago, intestino, – Macrófagos como la terapéutica coadyuvante de adenomas y carcinomas del intes-
riñón y plaquetas – Sinoviocitos tino grueso.
Fig. 22-1. Representación esquemática de la acción de los
AINE, glucocorticoides (GC) e inductores de la expresión so- La inmensa mayoría de los AINE actualmente disponi-
bre la COX-1 y COX-2. bles inhiben de manera no selectiva la actividad enzimá-

3. 22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos 357
tica de ambas isoformas (fig. 22-1 y tabla 22-3) o, en todo la ciclooxigenasa, contribuyen a alguno de sus efectos te-
caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los meca- rapéuticos. Si a ello se suman las diferencias en la selec-
nismos de la inhibición sean algo diferentes. Así, el AAS tividad a la inhibición de COX-1 y COX-2, así como sus
es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas, me- peculiaridades farmacocinéticas, que condicionan una
diante la acetilación covalente de un residuo de serina, en diferente difusión tisular, celular o subcelular, podemos
posición 530 en la COX-1 y en 516 en la COX-2, en el cen- empezar a entender la diversa potencia y espectro de ac-
tro activo de la enzima. Como resultado, la COX-1 resulta ción farmacológica de estos fármacos.
permanentemente inactivada, mientras que la COX-2, ace-
tilada, y aunque pierda también su actividad ciclooxigená-
sica, es capaz de sintetizar 15-HETE, pero la práctica to- 3. Acciones farmacológicas con interés
talidad de los restantes AINE, incluidos los salicilatos, terapéutico
inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva
y reversible. Excepciones singulares a la acción más común 3. 1. Acción analgésica
de inhibición indistinta de ambas isoformas las constitu-
yen la nabumetona y el meloxicam, que muestran cierta La actividad antiálgica de los AINE es de intensidad
selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir moderada o media, alcanzándose un techo analgésico
la COX-2 frente a la COX-1 (tabla 22-3). La importancia claramente inferior al de los analgésicos opioides, pero
terapéutica que representaría disponer de un inhibidor se- frente a éstos presentan la ventaja de no alterar el senso-
lectivo de la COX-2 reside en el hecho de poder utilizarlo rio o la percepción, lo cual redunda, en conjunto, en una
en el tratamiento de procesos inflamatorios, sin ocasionar utilización clínica menos comprometida. Son útiles en
ninguna de las reacciones adversas (p. ej., gastrointestina- dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de
les, renales o de la coagulación) que caracterizan a los diversa etiología, incluidas las formas moderadas de mi-
AINE clásicos. graña. A dosis suficientemente elevadas son también efi-
Además, las concentraciones de AINE alcanzadas en caces en dolores postoperatorios y postraumáticos, cier-
los tejidos son, en general, suficientemente elevadas tos cólicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso
como para inhibir la enzima in vivo, apreciándose un claro en sus primeras etapas. Los AINE están indicados espe-
descenso en la concentración de eicosanoides tisulares, cialmente en ciertos dolores caracterizados por una par-
plasmáticos y urinarios tras la administración de estos fár- ticipación destacada de las prostaglandinas (p. ej., dis-
macos. Existen, sin embargo, diferencias en la actividad menorreas o situaciones, como metástasis óseas, que
de la ciclooxigenasa en los diversos tejidos, en su suscep- cursan con intensa actividad osteoclástica).
tibilidad a la acción inhibidora de los distintos AINE o Clásicamente se ha aceptado que la acción analgésica
en la capacidad relativa de éstos de inhibir la síntesis de de los AINE tiene lugar a nivel periférico, mediante la in-
la COX en exudados inflamatorios frente a la de inhibir hibición de la síntesis de las PG producidas en respuesta
la migración leucocitaria. Esto puede indicar que otras a una agresión o lesión tisular, impidiendo, por lo tanto,
acciones de los AINE, independientes de la inhibición de que los eicosanoides contribuyan, con su acción sensibi-
lizadora sobre las terminaciones nerviosas nociceptivas,
Tabla 22-3. Comparación de las CI50 (µg/ml) para la inhibi- a aumentar la acción estimulante del dolor de otros me-
c i ó n diadores allí liberados (histamina, bradicinina, etc.). Sin
de COX-2 relativa a COX-1 de diversos AINE de uso clínico embargo, no existe ninguna correlación precisa entre la
AINE Relación COX-2/COX-1 actividad anticiclooxigenasa in vitro y el efecto analgé-
sico en todos los modelos de dolor experimental o clínico.
AAS 166 El caso más extremo es el del paracetamol, que siendo
Piroxicam 33-250 tan útil como los demás AINE en ciertos dolores mode-
Indometacina 14,7-107 rados no es buen inhibidor de la síntesis de prostaglandi-
Ibuprofeno 0,6-15 nas en tejidos periféricos. Además, existe toda una serie
Clonixinato de lisina 10
de mediadores celulares no prostaglandínicos que tam-
Paracetamola 7,4
Ketorolaco 7 bién participan en la estimulación de los nociceptores pe-
Diclofenaco 0,7-7,6 riféricos, sobre los cuales apenas se está comenzando a
Naproxeno 0,6-5,9 desvelar el efecto de los AINE. Por último, aunque la in-
Salicilato sódico 2,8 hibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel perifé-
Etodolaco 0,8 rico permanece como un importante mecanismo de su
6-MNAb 0,14-1,4 acción antiálgica, existen datos que sugieren que para
Meloxicam 0,013-0,8 algunos de ellos no debe descartarse un lugar de acción
a
CI30: central.
b
Metabolito activo de la nabumetona.
Un valor inferior a 1 indica una inhibición preferente de COX-2 frente a
COX-1. Aunque no hay una hipótesis unitaria, se proponen, entre otros, los
Modificado de Mitchell et al, 1993; Pairet et al, 1996, y Pallapies et al, 1995. siguientes mecanismos de acción central: a) inhibición de la síntesis de

4. 358 Farmacología humana
PG a nivel espinal y cerebral, producidas como consecuencia del au- glandinas, principalmente E2, como primer paso en la patogénesis de
mento de la actividad neuronal en respuesta a la estimulación de afe- la fiebre, que actuarían (mediante el incremento en el AMPc) como
rencias nociceptivas periféricas; b) incorporación a la membrana plas- mediadores paracrinos locales en el propio órgano vascular y áreas
mática, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generación de adyacentes (PO/HA), a partir de las cuales se coordinaría la respuesta
febril.
las señales de transducción dependientes de proteínas G; c) activación
de vías serotonérgicas descendentes que participan en la inhibición de
la información dolorosa en el asta posterior de la médula espinal; La participación de las prostaglandinas como media-
d) down-regulation del sitio modulador redox del complejo receptor dores de la acción hipertérmica de los pirógenos se apoya
NMDA-canal iónico, y e) abolición de la inducción por aminoácidos ex- en varios datos: a) los AINE no bloquean la producción
citatorios de genes de expresión inmediata (p. ej., c-fos). de los pirógenos por parte de los macrófagos ni su pene-
tración en el SNC; b) los AINE, en particular el AAS, son
En cuanto al dolor de la inflamación, la propia activi- antitérmicos muy eficaces y, administrados en el área
dad antiinflamatoria contribuye a disminuir la cascada de PO/HA, contrarrestan la fiebre originada por pirógenos
producción, liberación y acceso de sustancias que pueden o ácido araquidónico, pero no la provocada por aplica-
sensibilizar o activar directamente las terminaciones sen- ción directa de PGE2; c) la administración central o peri-
sitivas. Otro factor que debe considerarse como algo- férica de algunas prostaglandinas, como PGE1, PGE2 y
génico en la inflamación es la infiltración celular. En la PGF1a, produce fiebre, y d) la concentración de prosta-
medida en que los AINE controlen ambos procesos, se glandinas en el hipotálamo aumenta tras la administra-
manifestará en mayor grado su acción analgésica, pero en ción de endotoxinas bacterianas. Demostrada la activi-
determinadas inflamaciones reumáticas, el componente dad hipertérmica de las PGE aplicadas en la región del
celular y los procesos degenerativos rebasan las posibili- órgano vascular de la lamina terminalis y PO/HA, así
dades de acción de los AINE como analgésicos y como como su incremento durante el choque febril pirogénico
antiinflamatorios; de ahí su limitación en el tratamiento y la acción bloqueante de la síntesis de PG por los AINE,
de dichos procesos, como se explica más adelante. resulta lógico proponer que su acción antitérmica sea con-
secuencia de su efecto inhibidor central de la síntesis de
PG.
3.2. Acción antitérmica
La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina
3.3. Acción antiinflamatoria
y conductal compleja y coordinada que se desencadena
ante la existencia de una infección, lesión tisular, infla- La inflamación es una de las respuestas fisiopatológi-
mación, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a una cas fundamentales con las que el organismo se defiende
doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala frente a agresiones producidas por gran variedad de es-
y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de tímulos (infecciones, lesiones de diversa índole, procesos
mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo. isquémicos, interacciones antígeno-anticuerpo, etc.) aun-
Su manifestación cardinal es la elevación de la tempera- que, en ocasiones, su exageración y persistencia no pa-
tura corporal del orden de 1 a 4 ºC. Como mecanismo de rezca que sirve a tal propósito. La respuesta inflamatoria
alerta y defensa cumple una función adaptativa fisio- puede dividirse, al menos, en tres fases en las que inter-
lógica y no debería ser siempre objeto de tratamiento vienen mecanismos diferentes: a) fase aguda, cuyos sig-
(p. ej., no se ha demostrado que la disminución de la tem- nos distintivos son la vasodilatación local y el aumento de
peratura corporal hasta niveles dentro del intervalo nor- la permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se
mal mejore la curación de enfermedades infecciosas y mu- produce una infiltración leucocitaria y de células fagocí-
chos autores sostienen que, siempre que sea compatible ticas, y c) fase crónica, en la cual existen signos de dege-
con la comodidad del enfermo, niveles inferiores a 39 ºC neración y fibrosis en los tejidos afectados. El número de
no deberían ser tratados). células tisulares (células endoteliales, mastocitos y ma-
crófagos) y sanguíneas (leucocitos y plaquetas), y de me-
El mantenimiento de la homeostasia térmica adecuada depende de diadores químicos (factor C5a del complemento, factor
un delicado equilibrio entre los mecanismos de producción y conser-
vación del calor, y aquéllos implicados en su disipación, cuyo control se activador de plaquetas, eicosanoides, citocinas, factores
lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situadas en la región de crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen
del área preóptica/hipotálamo anterior (PO/HA), que fisiológicamente en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable,
se estimulan ante incrementos de temperatura y responden poniendo siendo asimismo diferente su participación en cada pro-
en marcha los mecanismos disipadores de calor. El desencadenamiento
de una reacción febril implica la existencia de pirógenos endógenos (ci-
ceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamación es
tocinas, como IL-1b, IL-6, TNFa, e interferones b y g, v. cap 21) o tóxi- autolimitada por el curso temporal del proceso que la
cos (endotoxinas o lipopolisacáridos liberados de bacterias gramnega- desencadenó, en otras, especialmente frente a agresiones
tivas) en áreas del SNC relacionadas con el control de la temperatura. autoinmunes, la vasodilatación, la quimiotaxis y la libe-
Como áreas centrales importantes en el reconocimiento de los piróge- ración de mediadores generan procesos en cascada que
nos endógenos circulantes destacan los órganos circunventriculares, que
carecen de barrera hematoencefálica y, dentro de éstos, especialmente facilitan su cronificación.
el órgano vascular de la lamina terminalis, donde se expresa la COX-1. La capacidad de los AINE para reducir la inflamación
El reconocimiento del/de los pirógenos origina la síntesis de prosta- es variable (en general son más eficaces frente a infla-

5. 22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos 359
maciones agudas que crónicas), dependiendo del tipo de membrana lisosómica o el acoplamiento entre ciertos re-
proceso inflamatorio, participación relativa de algunos ceptores y sus moléculas efectoras, incluyendo aquéllos
eicosanoides en él y también de la posibilidad de que ac- regulados por proteínas G. Asimismo, debe recordarse
túen, además, por mecanismos de acción independientes que las prostaglandinas estables (PGE1, PGE2 y PGI2)
de la inhibición de las ciclooxigenasas. Al inhibir la sín- poseen propiedades tanto pro como antiinflamatorias.
tesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su activi- Entre las primeras destacan la capacidad de producir va-
dad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así sodilatación, actuar sinérgicamente con el componente
como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica (v. ta- C5a del complemento o el leucotrieno B4 para producir
bla 20-2), interfiriendo de esta forma en uno de los me- edema, mediar en el desarrollo de la fiebre y mialgia en
canismos iniciales de la inflamación. respuesta a la IL-1, actuar en sinergia con la bradicinina
Sin embargo, la actividad anticiclooxigenásica no ex- para producir dolor o inhibir la función de los linfocitos
plica el conjunto de la acción antiinflamatoria de los T supresores. Entre las segundas se ha demostrado que
AINE. De hecho, las concentraciones tisulares eficaces pueden inhibir in vitro la activación de neutrófilos, pla-
para reducir la inflamación son más elevadas que las ne- quetas y fagocitos mononucleares interfiriendo en el aco-
cesarias para inhibir la actividad de la enzima, en conso- plamiento estímulo-respuesta, y reducir procesos infla-
nancia quizá con la expresión preferente de la COX-2 matorios experimentales. Dependiendo del efecto que
(menos sensible a la inhibición por los AINE que la predomine en una fase concreta de un determinado pro-
COX-1) en focos inflamatorios. Los AINE pueden in- ceso inflamatorio, los AINE incluso podrían tener efec-
terferir en diversas funciones de los neutrófilos, que son tos deletéreos sobre éste.
las células más abundantes en la inflamación aguda: su
adhesividad, agregación, quimiotaxis, fagocitosis, des- Nuestro conocimiento de las primeras etapas en la patogenia de la
inflamación ha cambiado sustancialmente en los últimos años como con-
granulación y generación de radicales libres; muchos de
secuencia de la explosión de información relativa a las moléculas de ad-
estos efectos son independientes de la inhibición de la hesión que gobiernan la migración leucocitaria desde los vasos sanguí-
síntesis de prostaglandinas y es posible que tengan que neos y su acumulación en focos inflamatorios. Más que ser atraídos hacia
ver con otras acciones biológicas de los AINE, como su las áreas de lesión o infección por un gradiente de concentración de mo-
capacidad de interferir en el metabolismo de nucleóti- léculas quimiotácticas (p. ej., componentes del complemento activados
o péptidos liberados por microorganismos), los leucocitos son dirigidos
dos cíclicos, la actividad de la fosfolipasa A2, la incorpo- hacia el foco inflamatorio por la interacción con el endotelio activado
ración de precursores del ácido araquidónico a la mem- por citocinas o productos bacterianos. Tras ser captados por el endote-
brana de monocitos y macrófagos, la integridad de la lio, a la altura de las vénulas poscapilares, los leucocitos son activados,
Atrapamiento
de leucocitos
(selectina) Activación de leucocitos
Ligando (el PAF activa la integrina)
de selectina Leucocito
(carbohidrato Integrina
específico) aLb2
Receptor PAF Selectina P
ICAM-1
Célula
endotelial
Activación
endotelial
Síntesis de PAF
Vesícula que contiene
selectina P
Adhesión de
leucocitos
(la integrina se
une a la ICAM-1)
Extravasación
Fig. 22-2. Interacciones entre proteínas de adhesión celular durante la adhesión inicial y firme de leucocitos a células endotelia-
les. PAF: factor de activación plaquetaria.

6. 360 Farmacología humana
reforzándose su adhesión a él y migrando a través de los vasos. La in- das. Por último, el reclutamiento, activación y función de
teracción entre las células endoteliales y los leucocitos tiene lugar por las células de la inflamación no sólo depende de las mo-
el concurso de moléculas de adhesión pertenecientes a tres grandes fa-
milias: integrinas, selectinas y proteínas de membrana pertenecientes a léculas de adhesión anteriormente mencionadas, sino de
la superfamilia de las inmunoglobulinas (fig. 22-2). la participación concertada de diversos mediadores solu-
Las integrinas son proteínas de adhesión heterodiméricas, de origen bles con capacidad quimiotáctica (p. ej., factor C5a del
muy primitivo y evolutivamente muy conservadas. El ligando de algu- complemento, factor activador de plaquetas y leucotrieno
nas integrinas sobre el endotelio y otras células es la molécula de ad-
hesión intercelular 1 (ICAM-1), perteneciente a la superfamilia de las
B4), activadora (p. ej., factor de necrosis tumoral e IL-1)
inmunoglobulinas. Las integrinas leucocitarias se expresan de forma o moduladora (p. ej., la ejercida por la adenosina sobre
constitutiva en la superficie del leucocito, aunque necesitan ser activa- los neutrófilos activados mediante receptores A2).
das (posiblemente mediante la fosforilación/desfosforilación de sus do- Todos estos complejos mecanismos cobran especial
minios citoplásmicos) para cumplir su función adhesiva, siendo éste un importancia en las inflamaciones de carácter crónico y en-
posible locus de actuación de algunos antiinflamatorios. Por último, al-
gunas otras integrinas (p. ej., los receptores de la fibronectina y la vi- tre ellas en la artritis reumatoidea, clásicamente tratada
tronectina) median la adhesión entre los leucocitos y el colágeno, elas- con AINE en sus fases iniciales y moderadas. La articu-
tina y proteoglucanos, lo cual es importante en el desarrollo de las lación afectada por la artritis reumatoidea representa una
lesiones inflamatorias. respuesta autoinmune localizada en la que confluyen to-
Las selectinas constituyen un grupo de moléculas de adhesión que
se expresan preferentemente, aunque no de forma exclusiva, en los lin-
dos los elementos propios de dicha respuesta: activación
focitos (selectina L), plaquetas (selectina P) y endotelio (selectina E). de linfocitos T y B, liberación de numerosas linfocinas
Las primeras fases de la adhesión de los leucocitos a la superficie del (IL-2, IFN-g, factor de necrosis tumoral, etc.), formación
endotelio requiere el concurso de las selectinas P, L y el factor activa- y depósito de inmunocomplejos, intensa proliferación de
dor de plaquetas. Posteriormente, la adhesión se fortalece por la inter- células endoteliales y sinoviales, y acumulación de poli-
acción de integrinas b2 leucocitarias con el ICAM-1 endotelial. La se-
lectina E fue la primera molécula de adhesión inducible que se demos- morfonucleares (neutrófilos).
tró en la célula endotelial y sólo se ha encontrado en esta localización.
Las células endoteliales sintetizan y expresan selectina E tras ser esti- El pannus, de origen sinovial, prolifera e invade agresivamente el
muladas por diversas citocinas y péptidos (p. ej., IL-1a, IL-1b, TNFa, cartílago y los tendones mediante la acción de diversas proteinasas, lle-
endotoxina o sustancia P) (v. cap. 21, II, 2). Al igual que la selectina P, gando a producir resorción ósea. Los neutrófilos son activados por agen-
retiene a los leucocitos unidos al endotelio para permitir la interacción tes flogísticos circulantes (p. ej., por el C5a), aumenta la expresión de
más intensa de la integrina b2 y el ICAM-1. En pacientes con artritis CD11b/CD18 en su superficie y la de moléculas de adhesión endotelial
reumatoidea aumenta la expresión de selectina E sinovial, mientras los (selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) acumulándose en los microvasos de
tratamientos con sales de oro la reducen. las áreas afectadas, en la sinovial bajo el estímulo quimiotáctico del
La tercera familia de moléculas de adhesión implicadas en la infla- LTB4, el PAF y otros factores. Fruto de todas estas interacciones es la
mación es la superfamilia de las inmunoglobulinas. Algunos miembros generación por los neutrófilos de radicales libres, la desgranulación y
de esta superfamilia intervienen en procesos de adhesión. Dos de ellos liberación de múltiples enzimas y la generación de eicosanoides: LTB4
(ICAM-1 y VCAM-1), cuya expresión es estimulada por IL-1, TNFa e de la vía de la lipoxigenasa y PGE2 (preferentemente) de la vía de la ci-
interferón g, son ligandos para las integrinas leucocitarias y participan, clooxigenasa. Esta última contribuye a la vasodilatación local con au-
por lo tanto, en los procesos de adhesión leucocito-célula endotelial. mento de la permeabilidad vascular, a la producción de fiebre, a la sen-
sibilización local de nociceptores articulares, a la resorción ósea y a la
modulación de la respuesta inmune. También, las células sinoviales, ac-
La visión más actual de la inflamación se basa en la tivadas por la IL-1 de los macrófagos y otros factores, sintetizan y libe-
noción de que las moléculas de adhesión del endotelio y ran eicosanoides y muchos otros productos enzimáticos
los leucocitos operan secuencialmente para enfrentarse
a la lesión o infección. Los leucocitos se adhieren débil- Se comprende que, en todo este conjunto de células y
mente a los vasos por medio de la selectina L. En aque- mediadores celulares de la inflamación, el papel de las
llos sitios donde el endotelio se encuentra activado, la prostaglandinas sea muy limitado. Sin embargo, es posi-
adhesión se refuerza por medio de interacciones entre ble que en las primeras fases de estos procesos y en de-
las selectinas L y P o entre la selectina E y los carbohi- terminados casos contribuyan de un modo más relevante,
dratos de las membranas leucocitarias. Esta adhesión se de forma que la inhibición de su síntesis por los AINE re-
refuerza ulteriormente por la adhesión de ICAM-1-in- duzca parte de la compleja sintomatología articular. De
tegrinas b2, paso crítico en la migración de los leucocitos lo expuesto se desprende la imposibilidad de controlar
a través de las uniones entre las células endoteliales. Es- todos los mecanismos patógenos del proceso inflamato-
tas interacciones celulares conducen también a la for- rio de la artritis reumatoidea mediante la inhibición de
mación de mediadores de la inflamación, como los eico- las ciclooxigenasas con AINE. Su acción analgésica y an-
sanoides que pueden potenciar o deprimir la respuesta tiinflamatoria parcial contribuye a mejorar sintomáti-
inflamatoria. camente las lesiones de evolución moderada, pero en
Aunque nuestro conocimiento de la acción de los AINE absoluto es capaz de controlar el curso progresivo que
sobre estas moléculas de adhesión es aún muy precario, evoluciona con cierta agresividad.
la mayoría reduce la capacidad de los leucocitos polimor-
fonucleares de adherirse al endotelio y algunos AINE ex- 3.4. Acción antiagregante plaquetaria
perimentales inhiben el aumento de la expresión de de-
terminadas moléculas de adhesión celular (p. ej., selectina Es una acción que no comparten en la misma medida
E, ICAM-1 y VCAM-1) en células endoteliales estimula- todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto

7. 22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos 361
inhibidor de la COX-1. Reviste especial interés terapéu- claramente a los pacientes a sufrir complicaciones graves. En este sen-
tico en el caso del AAS debido, probablemente, al hecho tido, es importante la identificación de los subgrupos de pacientes y de
los factores de riesgo que predispongan a sufrir una complicación: an-
de que su efecto inhibidor de la ciclooxigenasa es irre- tecedente de úlcera péptica, hemorragia o perforación relacionada con
versible. Esta inhibición, que en la mayoría de las células el consumo de AINE o no, consumo de AINE muy ulcerógenos, a do-
del organismo se solventa con la síntesis de nuevas mo- sis elevadas o de acción prolongada, edad superior a 60 años y consumo
léculas de COX, cobra un especial protagonismo, tera- concurrente de corticoides o anticoagulantes. Algunos estudios han su-
gerido, asimismo, que las mujeres y los pacientes con enfermedad car-
péutico o indeseable, en las plaquetas. Éstas son incapa- díaca corren mayor riesgo de sufrir complicaciones derivadas del uso
ces de sintetizar nuevas proteínas y una vez acetilada su crónico de AINE.
COX, en el paso por la circulación portal previamente a Como ocurre con otros efectos, la incidencia y gravedad de la alte-
la desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida du- ración gastrointestinal difieren según el fármaco que se considere. En
rante toda la vida de la plaqueta (8-11 días). Como con- relación con aquellas reacciones adversas que afectan de forma más sig-
nificativa la morbilidad y la mortalidad (hemorragias o perforaciones),
secuencia de esta acción se produce un marcado descenso de los resultados de un reciente metaanálisis epidemiológico, realizado
de los niveles de TXA2 plaquetario (responsable de parte con la colaboración de 11 instituciones de 6 países, se derivan las si-
de los mecanismos que provocan la agregación plaque- guientes conclusiones: a) existen amplias diferencias entre los diversos
taria). Esta acción, que es utilizada terapéuticamente en AINE en cuanto al riesgo de causar una hemorragia gastrointestinal o
la perforación de una úlcera; b) dado que no existen diferencias im-
la prevención a largo plazo de accidentes tromboembó- portantes en la eficacia, la elección de un tratamiento de primera línea
licos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en con estos fármacos debería basarse en su toxicidad relativa; c) de los
reacción adversa facilitando la aparición de hemorragias, fármacos más habitualmente utilizados, el ibuprofeno y el diclofenaco
especialmente en tratamientos o situaciones concurren- son los menos gastrolesivos; el AAS, el sulindaco, el naproxeno y la in-
tes que afecten la coagulación sanguínea (v. cap. 46). dometacina se sitúan en un nivel intermedio y el ketoprofeno y el pi-
roxicam son los más gastrolesivos, y d) algunas de las diferencias pue-
den explicarse por las dosis utilizadas (en principio, dentro del intervalo
3.5. Acción uricosúrica eficaz), pudiendo perderse la ventaja relativa de los menos gastrolesi-
vos al aumentar la dosis.
La acción uricosúrica es consecuencia de la inhibición
del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo re- Los AINE lesionan la mucosa gastroduodenal por dos
nal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de mecanismos diferentes: a) un efecto local agudo, que es
competencia en el transporte de ácidos orgánicos que sólo dependiente del pH y varía con el preparado usado y
es apreciable con algunos AINE (p. ej., dosis elevadas de b) un efecto sistémico, que es menos específico que la pre-
salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita paración utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la
la utilidad de otros AINE en el tratamiento del ataque mucosa.
agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son útiles en vir-
La mayoría de los AINE son ácidos débiles que, a pH bajo, son so-
tud de su acción analgésica y antiinflamatoria (v. cap. 56). lubles en lípidos y atraviesan las membranas plasmáticas de las células
de la superficie gastrointestinal. Al pH intracelular se ionizan, pierden
liposolubilidad y son parcialmente atrapados dentro de dichas células.
4. Reacciones adversas comunes En esta situación, los AINE lesionan las células de la mucosa por di-
versos mecanismos que incluyen: desacoplamiento de fosforilación oxi-
4.1. De localización gastrointestinal dativa mitocondrial, reducción de la formación de ATP, pérdida de la
integridad funcional del citosqueleto, aumento de la permeabilidad de
Como grupo, los AINE se caracterizan por provocar la mucosa, pérdida de Na+ y K+ intracelular, retrodifusión de H+ desde
un elevado número de alteraciones y lesiones gastroin- la luz gástrica e inhibición de la síntesis de PG y, por lo tanto, de su
testinales (las más frecuentes leves, pero algunas muy efecto protector sobre la mucosa (v. cap. 20).
Endoscópicamente, esta lesión local se describe como una gastri-
graves). Son frecuentes (15-25 %) los efectos menores: tis superficial y una hemorragia submucosa que, en general, no per-
pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o es- mite anticipar los síntomas, no suele tener significación clínica y puede
treñimiento. Mayor preocupación produce su capacidad resolverse incluso con el uso continuado de AINE. La lesión local
para lesionar la mucosa gástrica o duodenal, causando puede minimizarse o eliminarse utilizando preparaciones galénicas de
erosiones y úlceras objetivables por endoscopia (el 40 % AINE con cubierta entérica, profármacos (p. ej., sulindaco), redu-
ciendo la acidez gástrica con un antagonista de receptores H2 (p. ej.,
en pacientes que consumen AINE durante 3 meses). En ranitidina) o con un inhibidor de la bomba de protones (p. ej., ome-
tratamientos crónicos, la frecuencia con que aparece una prazol). En contraste con la lesión superficial aguda producida por la
úlcera gástrica o duodenal se estima en el 15 y el 5 %, res- acción local, el uso crónico de AINE puede ocasionar úlceras gastro-
pectivamente. Estas lesiones pueden originar complica- duodenales profundas y crónicas, que pueden sangrar o perforarse.
Estos efectos al parecer son el resultado de la acción inhibidora sisté-
ciones graves, de carácter hemorrágico, o perforaciones mica de la síntesis de prostaglandinas. Muchos de los mecanismos fi-
(aumento del riesgo por un factor de 3 a 4) e incremen- siológicos protectores de la mucosa gastroduodenal son dependientes
tan el número de ingresos hospitalarios y de muertes por de dicha síntesis y su alteración reduce la producción de moco, la
un factor de 5. secreción de bicarbonato y el flujo sanguíneo a la mucosa. Esta alte-
ración de la barrera protectora permite el desarrollo de una lesión cró-
La mayoría de los pacientes con erosiones o ulceraciones gastro- nica. Además, los AINE alteran la agregación plaquetaria (depen-
duodenales no presenta síntomas, salvo que se presente una perfora- diente de la síntesis de prostaglandinas), lo cual contribuye a aumentar
ción o hemorragia. Sin embargo, aunque las úlceras asintomáticas pro- el riesgo de que se produzcan hemorragias, especialmente si existe le-
vocadas por los AINE son de significación clínica limitada, predisponen sión previa.

8. 362 Farmacología humana
Aunque el hecho de que el fármaco entre en contacto Si aparece una úlcera péptica en el curso del tratamiento con AINE,
con la mucosa es un factor ulcerógeno, los AINE también es evidente que lo ideal sería suspender la administración del fármaco
o reducir su dosis al mínimo. Dado que esto no siempre es posible, por
provocan úlceras gastroduodenales cuando se adminis- la propia naturaleza de la enfermedad de base, si aparecen úlceras duo-
tran por vía parenteral. No existe relación entre la inten- denales, objetivables por endoscopia, han de prescribirse antagonistas
sidad de la sintomatología dispéptica y la existencia de H2 a dosis altas (p. ej., 300 mg de cimetidina, 4 veces al día, o 150 mg de
erosiones, úlceras o hemorragias ocultas. Los efectos sis- ranitidina, 2 veces al día). En el caso de úlceras gástricas, el omeprazol,
a la dosis de 40 mg/día, parece que es más eficaz que los anti-H2. Se des-
témicos de los AINE son suficientes para causar ulcera- conoce la duración óptima del tratamiento aunque, en general, cuanto
ciones y complicaciones, sin la contribución de sus efec- mayores sean las úlceras y más prolongada la administración del AINE,
tos locales. Esto se pone de manifiesto por el hecho de más largo será el tratamiento.
que el uso de preparaciones rectales, parenterales o con
cubierta entérica puede reducir, pero no eliminar, la in-
4.2. De localización renal
cidencia de ulceración gastrointestinal.
A estos efectos pueden sumarse otros factores, como a) Reducción de la función renal. El efecto agudo de
las modificaciones inmunológicas originadas por la infil- los AINE en personas con una función renal normal es
tración leucocitaria en vasos de la mucosa o la existencia prácticamente desdeñable, posiblemente en consonancia
de otros agentes ulcerógenos, como el alcohol, el tabaco con la escasa importancia de la síntesis de prostaglandinas
o el propio estrés producido por el dolor crónico. vasodilatadoras en esta situación. Sin embargo, en situa-
Profilaxis y terapéutica de la úlcera asociada a AINE. ciones patológicas en que esté comprometida la perfusión
A pesar de la elevada incidencia de ulceraciones, el riesgo renal, el riñón incrementa la síntesis de prostaglandinas,
de sufrir una complicación gastrointestinal durante el con- que desempeñan un papel esencial para asegurar una ve-
sumo crónico de AINE por la población en general es re- locidad de filtración y un flujo sanguíneo renal adecuados
lativamente bajo (1-5 %/año). En cualquier caso, este (v. cap. 20). Esto ocurre en estados de hipotensión y en to-
riesgo podría minimizarse mediante una selección ade- dos aquellos en que exista hiperactividad del sistema re-
cuada de los AINE menos ulcerógenos y de una adecuada nina-angiotensina o del sistema nervioso simpático, como
profilaxis farmacológica en los pacientes de alto riesgo. insuficiencia cardíaca congestiva, contracción de volumen
por depleción sódica o cirrosis hepática con ascitis. Son
Estudios epidemiológicos retrospectivos han comprobado que el también más proclives a presentar síntomas de toxicidad
etodolaco, el diclofenaco, el ibuprofeno, la nabumetona y los salicila-
tos no acetilados son menos lesivos para la mucosa gástrica que otros
renal aquellos pacientes con glomerulonefritis crónica o en
AINE, aunque las comparaciones en muchas ocasiones no se hacen en- tratamiento con diuréticos. En estas situaciones los AINE
tre dosis igualmente eficaces. La incipiente aparición de AINE con ma- pueden desencadenar diversas nefropatías de carácter
yor selectividad por la COX-2 (p. ej., meloxicam) u otras estrategias fu- agudo: síndrome nefrótico, nefritis intersticial aguda, ne-
turas (p. ej., AINE unidos a óxido nítrico) podrían minimizar quizá los
crosis tubular aguda, vasculitis o estados de hipoperfusión
riesgos antes descritos.
Dado que la profilaxis de las úlceras en la población general consu- renal. Como ocurre con otros efectos, el riesgo varía según
midora crónica de AINE es muy costosa y en muchos casos innecesaria, el fármaco: es relativamente alto con fenoprofeno, indo-
debería ceñirse a aquellos grupos o pacientes de alto riesgo (v. antes). En metacina o fenilbutazona y más bajo para sulindaco, di-
estos pacientes está indicado el consumo de misoprostol, un análogo sin- clofenaco, etodolaco, piroxicam y meloxicam.
tético de la PGE2, que restaura la función protectora de la mucosa gás-
trica con el aumento del flujo sanguíneo mucosal, de la secreción mucosa
b) Retención de agua, sodio y potasio. Las prosta-
y de la secreción de bicarbonato. El consumo del misoprostol a la dosis glandinas influyen en la capacidad renal de regular el
de 800 µg/día disminuye la incidencia de úlceras gástricas y duodenales a equilibrio hidroelectrolítico por varios mecanismos: an-
menos del 1,5 % tras 3 meses de tratamiento con AINE. Además, en un tagonizando la acción de la hormona antidiurética, inhi-
reciente estudio multicéntrico prospectivo se ha demostrado una reduc-
biendo el transporte activo de Cl– en la rama ascendente
ción del 40 % en la incidencia de complicaciones gastrointestinales en pa-
cientes que toman simultáneamente un AINE y misoprostol durante 6 del asa de Henle y regulando el flujo renal. La inhibición
meses. Sin embargo, el uso del misoprostol no está exento de problemas. de la síntesis de prostaglandinas renales origina una dis-
Por un lado, la diarrea es un efecto secundario frecuente (39 % de inci- minución en la capacidad para diluir la orina, lo cual con-
dencia en pacientes que toman 800 µg/día), aunque puede minimizarse, duce a la retención de agua y en menor proporción a la
a costa de una menor protección, introduciendo el misoprostol a dosis
más bajas (100 µg cuatro veces al día) para incrementarlas gradualmente.
retención de Na+.
Por el otro, una protección máxima se alcanza con dosis de 200 µg cua- Por mecanismos relacionados con la inhibición de la
tro veces al día, lo cual incide en el cumplimiento terapéutico; en este sen- síntesis de prostaglandinas, los AINE favorecen la re-
tido, quizá mejore la situación con la introducción inminente de prepa- tención de Na+ y, como consecuencia del menor aporte
rados galénicos que combinan AINE y misoprostol. Finalmente, el de éste a los túbulos distales y de la supresión de la se-
misoprostol reduce el riesgo de complicaciones gastrointestinales, pero
no lo elimina. Otras estrategias para prevenir la aparición de úlceras son creción de renina prostaglandina-dependiente, se favo-
la utilización de antagonistas H2 u omeprazol (más eficaces en la pre- rece la captación de K+, lo cual puede provocar hiperpo-
vención de úlceras duodenales que gástricas). Recientemente se ha de- tasemia. Como consecuencia de los anteriores efectos, los
mostrado que la administración de acexamato de cinc (300 mg/día) en AINE pueden provocar edemas, poner de manifiesto o
pacientes reumáticos tratados con diferentes AINE previene significati-
vamente la aparición de lesiones gástricas y duodenales. Por último, no
agravar una insuficiencia cardíaca o una hipertensión,
existen datos que permitan recomendar el uso de sucralfato o antiácidos o desencadenar una insuficiencia renal aguda en pacien-
en la prevención de las úlceras provocadas por AINE. tes con insuficiencia renal moderada. Además, reducen

9. 22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos 363
la eficacia diurética de la furosemida y de ciertos trata- 4.3. Fenómenos de hipersensibilidad
mientos antihipertensores. Obviamente, el riesgo va en
Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas
función de la mayor o menor participación de las prosta-
variadas (rinitis alérgica, edema angioneurótico, erup-
glandinas en la regulación de las funciones renales en una
ciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma
situación concreta.
bronquial, hipotensión o shock anafiláctico) aparecen en
c) Toxicidad renal crónica: nefropatía analgésica.
el 1-2 % de los pacientes bajo tratamiento con AINE. Es-
Mayor preocupación que sus efectos agudos sobre la fun-
tas reacciones son de carácter alérgico (raras, de meca-
ción renal suscita el hecho de que el consumo prolongado
nismo inmunológico con anticuerpos o linfocitos sensibi-
y constante de AINE pueda producir una nefropatía in-
lizados) o seudoalérgico (más frecuentes, indistinguibles
tersticial crónica, que desemboca en una necrosis papilar
clínicamente de las anteriores y posiblemente relaciona-
e insuficiencia renal crónica. El cuadro tiene un comienzo
das con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en
insidioso; sus únicas manifestaciones son una reducción
conexión con una sensibilidad individual especial). En las
de la función tubular y de la capacidad de concentrar
reacciones de carácter alérgico predominan el angio-
la orina, pudiendo permanecer larvado durante mucho
edema y el shock anafiláctico, siendo menos frecuentes
tiempo antes de manifestarse por los síntomas de una in-
la urticaria y el asma bronquial, son producidas por AINE
suficiencia renal progresiva: hipertensión, poliuria con
de grupos químicos específicos (p. ej., pirazolonas) y no
nicturia, aumento de creatinina, anemia, hematuria o una
son cruzadas con otros AINE. En las de carácter seudo-
afectación renal aguda: hematuria, polaquiuria, disuria,
alérgico predominan la rinorrea, la vasodilatación facial
cólicos renales o infección. En estadios avanzados puede
y el asma bronquial (generalmente en conexión con una
desprenderse la papila renal y aparecer signos de pielo o
historia previa de rinitis vasomotora instaurada en la edad
hidronefrosis, secundarios a la obstrucción de las vías uri-
adulta, congestión nasal crónica, pólipos nasales y ata-
narias. El diagnóstico etiológico es vital, porque la enfer-
ques de asma) y pueden ser producidas por cualquier
medad sólo mejora con la retirada de los AINE y puede
AINE y son cruzadas entre ellos. En estos casos es pre-
evolucionar, en caso contrario, hacia la insuficiencia re-
nal terminal o hacia la formación de un carcinoma uro- ferible utilizar como analgésicos y antiinflamatorios los
epitelial. salicilatos no acetilados, el dextropropoxifeno, la benzi-
Actualmente se considera que el cuadro puede ser damina, la nimesulida, la cloroquina o el paracetamol.
ocasionado casi por cualquier AINE, siempre que el Es posible que en las reacciones seudoalérgicas intervenga, aparte
consumo sea crónico y abusivo. Sin embargo, y aunque un factor personal, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas ya que,
no sea fácil establecer un orden de prelación en cuanto hasta ahora, es el único elemento común capaz de explicar las reaccio-
nes cruzadas entre moléculas químicas tan diversas. Este efecto podría
a su toxicidad/seguridad renal, al parecer no todos los dirigir el metabolismo del ácido araquidónico hacia la síntesis de leu-
AINE están asociados al mismo riesgo. Por ejemplo, pa- cotrienos y otros productos de la vía de las lipoxigenasas, lo cual dis-
rece que existe acuerdo en que el fenoprofeno es el torsionaría el delicado equilibrio entre los diversos eicosanoides que,
AINE más nefrotóxico y que la indometazina es más ne- en determinadas circunstancias, daría lugar a una respuesta exagerada.
En pacientes bajo tratamiento con AINE son relativamente fre-
frotóxica que los demás. Por el contrario, el sulindaco,
cuentes las reacciones dérmicas leves (p. ej., hasta el 10 % con prurito,
el piroxicam, el meloxicam y los salicilatos no acetilados erupciones cutáneas inespecíficas o erupciones fijas). Menos frecuen-
parece que respetan en mayor grado la función renal. tes, pero más graves, son el eritema multiforme, que puede llegar a
Aunque el paracetamol fue considerado seguro durante alcanzar la gravedad del síndrome de Stevens-Johnson, la púrpura, la
un tiempo, estudios más recientes han puesto de mani- fotodermatitis, preferentemente asociada a derivados del ácido propió-
nico, y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), excepcional,
fiesto, asimismo, su asociación con la nefropatía anal- pero muy grave, y asociada a la administración de diversos AINE (fen-
gésica. bufeno, piroxicam, diflunisal, diclofenaco o paracetamol).
Nuestro desconocimiento acerca del mecanismo por el cual el con-
sumo crónico de AINE es tóxico para el riñón ha llevado a catalogar
4.4. Reacciones hematológicas
dicho efecto como idiosincrásico, lo cual podría explicar parcialmente Aunque la frecuencia de aparición de reacciones ad-
algunas discrepancias que emergen de diversos estudios epidemiológi-
cos. Asimismo, de dichos estudios se extraen algunas enseñanzas: a) el
versas hematológicas durante el tratamiento con AINE
consumo crónico de asociaciones de AINE conlleva mayor riesgo que es, en su conjunto, baja, el amplio uso de estos fármacos
el de sus componentes por separado; b) el riesgo parece que se asocia y la gravedad de algunas de ellas (p. ej., agranulocitosis o
con la dosis acumulativa (más de 5.000 dosis, según algunos estudios) y anemia aplásica) obliga a tenerlas en cuenta. Algunas de
los años de abuso (p. ej., se han detectado disfunciones en la capacidad estas reacciones están relacionadas con las propiedades
de concentración de la orina en pacientes artríticos con más de 2 años
de uso de AINE o nefropatía analgésica en el 26 % de los consumido- farmacológicas ya descritas (p. ej., hemorragias por ex-
res crónicos y abusivos de AINE en un estudio prospectivo de 11 años); ceso de actividad antiagregante plaquetaria) o con una
c) el riesgo aumenta con la edad (más de 65 años), especialmente aso- condición especial del paciente (p. ej., episodios hemolí-
ciada a insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión e insuficiencia ticos en individuos con deficiencia de G-6-PD).
renal, y d) la cafeína potencia los efectos tóxicos renales de los AINE.
En relación con los de más reciente introducción, debemos esperar el
No obstante, la mayoría de las reacciones hematológi-
tiempo necesario (varios años, en cualquier caso) para valorar su ac- cas se deben a fenómenos en los que intervienen meca-
ción renal. nismos inmunitarios. A ellas pertenecen la agranulocito-

10. 364 Farmacología humana
sis, la anemia aplásica, la trombocitopenia y la anemia licílico y adición de otras moléculas o grupos aromáticos
hemolítica. La incidencia en su conjunto es tan baja diversos. Entre los utilizados en clínica destacan:
(en el orden de unos pocos casos por millón de habitan-
tes/año) que es muy difícil establecer la incidencia rela- a) El ácido acetilsalicílico (AAS) es un éster de ácido
tiva en un grupo específico de AINE. En su día destacó acético del que se han obtenido algunos derivados: el ace-
la agranulocitosis por aminopirina y también está bien tilsalicilato de lisina, una sal soluble desarrollada para
documentada la de la fenilbutazona; sin embargo, la del permitir también su uso por vía parenteral, que tras su
metamizol parece que es muy inferior a lo que se pensó. absorción libera el ácido acetilsalicílico. El benorilato, és-
La anemia aplásica puede estar relacionada con pirazo- ter de AAS y paracetamol, y su derivado, el eterilato, que
lona, indometazina y diclofenaco. La anemia hemolítica incorpora un grupo etanólico entre ambas moléculas.
de origen inmunológico es muy infrecuente, aunque se b) Derivados del ácido salicílico: salicilato sódico; tri-
han descrito algunos casos con el ácido mefenámico y, en salicilato de colina y magnesio; salsalato o diplosal (ácido
menor grado aún, con AAS, ibuprofeno y algunos otros. salicilsalicílico), que tras su absorción se desdobla en dos
moléculas de salicilato; diflunisal; salicilazasulfapiridina
o sulfasalazina (v. II, A, 4 y cap. 44); fosfosal (éster O-
B. SALICILATOS fosforilado del ácido salicílico) y salicilamida.
c) Existen además ciertas formulaciones galénicas
1. Características químicas que tratan de cubrir diversos objetivos:
Comparten como núcleo fundamental el ácido salicí- a) Formulaciones tamponadas-efervescentes: dise-
lico, 2-hidroxibenzoico (fig. 22-3). Los salicilatos utiliza- ñadas con el fin de aumentar la solubilidad y, por lo tanto,
dos en terapéutica son productos de síntesis en los cuales la velocidad de absorción y minimizar la irritación local
se han utilizado diversas estrategias, como formación de de la mucosa gástrica. Contienen, en su mayoría, la aso-
ésteres del ácido salicílico por sustitución sobre el grupo ciación de AAS, ácido cítrico y bicarbonato sódico; en
carboxilo o el hidroxilo, formación de sales del ácido sa- agua se libera CO2, que produce la efervescencia y des-
COOCH COOH NHCOCH3 CH3
OCOCH3 OH
CH3 —C N
N
CH3 —N —C C
OH
Ácido acetilsalicílico F F CH2 O
Paracetamol
Diflunisal SO3 Na
Metamizol
CH3O CH2COOH CH3 CH2COOH CI
CH3 CHCOOH NH
N
N COOH
CI
C CI CH3O CO
Diclofenaco
O Naproxeno
Indometacina
Ketorolaco
O O COOH
CH3
O O S H
N S
S CH3 NH
N — CH3 N O
CI CI
C N CH2CH2CCH3
CONH OH O
N CH3
OH CH3O
Meloxicam
Piroxicam Ácido meclofenámico
Namubetona
Fig. 22-3. Estructura química de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

11. 22. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos 365
integración de la tableta, se forma acetilsalicilato sódico, 2.3. Acciones sobre la respiración y el equilibrio
actuando el citrato y el bicarbonato como sistema tam- ácido-base
pón que fija el pH a 5,5-6,5.
A concentraciones elevadas, los salicilatos estimulan
b) Formulaciones de liberación controlada: diseña-
directamente el centro respiratorio: aumentan la ventila-
das con la finalidad de reducir la irritación gástrica, pro-
ción, disminuyen la PCO2 y, por consiguiente, favorecen la
longar el tiempo de absorción y la duración del efecto.
aparición de alcalosis respiratoria, que se observa en adul-
Utilizan la técnica de la microencapsulación de cristales
tos, pero rara vez en niños. Como compensación aumenta
de AAS con etilcelulosa, con la que se consigue un re-
la eliminación renal de HCO3. Esta acción puede coinci-
traso en la disolución y liberación del AAS, que pasa al
dir con un aumento del consumo de O2, de la producción
intestino delgado donde se absorbe de forma más lenta,
de CO2 y de metabolitos ácidos (pirúvico y láctico), como
gradual y sostenida.
consecuencia indirecta de la interferencia con el metabo-
lismo de carbohidratos, lo cual tiende a producir acidosis
2. Acciones farmacológicas metabólica. Al progresar el cuadro tóxico, la estimulación
del centro respiratorio va seguida de depresión, lo que im-
2.1. Acciones analgésica, antitérmica pide la eliminación del CO2 producido en los tejidos. En
y antiinflamatoria consecuencia, aparece un cuadro de acidosis metabólica y
respiratoria, que constituye una urgencia médica.
El fundamento de estas acciones se ha expuesto en apar-
tados anteriores. El AAS, como ya se ha indicado, acetila
e inhibe de forma irreversible las ciclooxigenasas, mientras 2.4. Otras acciones
que la acción inhibidora de éstas por los salicilatos no ace-
tilados es reversible. Además, el AAS se metaboliza rápi- A dosis bajas (p. ej., 1-2 g/día), el salicilato inhibe la se-
damente a ácido salicílico, el cual inhibe in vitro sólo débil- creción activa de ácido úrico en el túbulo renal, mientras
mente la producción de prostaglandinas. In vivo, el efecto que a dosis elevadas (p. ej., > 5 g/día) inhibe la reabsor-
analgésico del AAS es superior al del salicilato sódico, pero ción activa comportándose como uricosúrico. El difluni-
la actividad antiinflamatoria de ambos es similar. La com- sal tiene actividad uricosúrica a dosis bajas.
probación de que el salicilato in vivo, a dosis antiinflama- El AAS muestra una marcada actividad antiagregante
torias, inhibe la producción de prostaglandinas sugiere que plaquetaria a dosis inferiores a las analgésicas. Esta ac-
esta acción es mediada por un metabolito activo. ción se describe en el capítulo 46. A concentraciones ele-
Puesto que la potencia analgésica y antitérmica del vadas interfiere en la síntesis de protrombina.
AAS guarda relación con su actividad anticiclooxigená-
sica, pero la actividad antiinflamatoria requiere dosis más 3. Características farmacocinéticas
elevadas, se deduce que en esta última acción intervienen
también, tal y como ya se ha expuesto, otros mecanismos La farmacocinética de los salicilatos es compleja por los
independientes de la síntesis de prostaglandinas. siguientes motivos: a) la dosificación y duración del trata-
miento es función de su uso clínico específico: como an-
tiagregantes (dosis muy bajas y consumo crónico), como
2.2. Acciones metabólicas analgésicos-antitérmicos (dosis intermedias y consumo
A las dosis utilizadas en la mayoría de sus indicaciones puntual o discontinuo) o como antiinflamatorios (dosis ele-
clínicas, los salicilatos no interfieren significativamente vadas y consumo crónico); b) la existencia de gran diver-
con los procesos metabólicos esenciales. Sin embargo, a sidad de formas galénicas, con características de liberación
concentraciones elevadas, en el límite superior de las uti- y absorción del principio activo diferentes; c) la diferente
lizadas en el tratamiento de la artritis reumatoidea, afec- cinética del AAS y del ion salicilato que de él se deriva, y
tan intensamente el metabolismo intermediario y aunque d) la existencia de un metabolismo saturable, que afecta la
no se conoce en qué grado esto puede contribuir al efecto semivida en forma dosis-dependiente (tabla 22-4).
antirreumático, ciertamente contribuye a provocar el El AAS se absorbe muy bien en el estómago y el duodeno; puesto
cuadro tóxico por sobredosificación. que su pKa es de 3,5, en el medio ácido del estómago se encuentra pre-
A dosis tóxicas, los salicilatos desacoplan la fosforila- dominantemente en forma no ionizada, lo cual facilita su absorción por
ción oxidativa, disminuyen la producción de ATP, inter- difusión simple; el tmáx es de 1 hora, pero existen formas más solubles
(aspirina tamponada, efervescente y acetilsalicilato de lisina) en las que,
fieren con el metabolismo aerobio de la glucosa, inhiben
al acortarse la desintegración y favorecer la motilidad de la pared gás-
las deshidrogenasas y la 6-fosfofructocinasa de la glucó- trica, se acelera la absorción, siendo el tmáx de unos 30 min. A su paso
lisis, y la vía de las pentosas. La reducción de la produc- por la mucosa y, especialmente, en el primer paso hepático, parte del
cion de ATP repercute en la producción de AMPc y en AAS se hidroliza a salicilato; cuanto más rápida es la absorción, menor
determinadas reacciones anabólicas (p. ej., la síntesis de es la hidrólisis y mayor la Cmáx plasmática, pero existe también gran va-
riabilidad interindividual en la velocidad de hidrólisis del AAS y, por
glucosaminoglucanos, glucoproteínas y colágeno del te- lo tanto, en la Cmáx alcanzable. El alimento reduce la velocidad de ab-
jido conjuntivo). Asimismo, pueden originar depleción sorción, pero no la cantidad total absorbida. Las formas con cubierta
del glucógeno hepático, hiperglucemia y glucosuria. entérica o de liberación retardada liberan el AAS de forma más gra-

12. 366 Farmacología humana
Tabla 22-4. Características farmacocinéticas de los antiinflamatorios no esteroideos
Fármacos Biodisponi- Metabolismo Vd Unión a Cl Excreción
(%)a bilidad (%) presistémico t1/2 (h) (l/kg) proteínas (%) (ml/kg/min) urinaria
Salicilatos
AAS > 80 Alto 0,25-0,3 0,15 49 9,3 1,4
Diflunisal 90 – 8,4-12,5 0,10 99,9 0,10 6
Salicilato sódico 100 – 2,4 0,17 95 0,88 2-30
(dosis elevadas) 15-30 80 0,18 (pH-dependiente)
Paraaminofenoles
Paracetamol 75-90 20 % 1,5-3 0,95 < 20 5 3
Pirazolonas
Metamizol > 90 – 6-9 0,20 40-60
Propifenazona > 90 1-1,5
Fenilbutazona 80-100 Escaso 49-142 0,097 99,4 0,023 <1
Ácidos propiónicos
Ibuprofeno > 80 – 2-3 0,15 99 0,75 <1
Naproxeno 99 5% 14 0,16 99 0,13 <1
Fenoprofeno 80-90 Escaso 1,4-2,9 0,10 99 0,5-1,1 2-5
Ketoprofeno 100 Escaso 1,8 0,15 99,2 1,2 <1
Flurbiprofeno 92 – 5,5 0,15 99,5 0,35 2
Ácido tiaprofénico 90 – 1,7-4,2 – 98 – 60
Oxaprozina 95-100 – 21-25 0,14 > 99,5 0,028 <1
Ácidos acéticos
Indometazina 90-100 Escaso 1-6 0,29 90 1,4 15
Sulindaco 90 7-8 2 94 1,5 <1
16 (sulf.)
Tolmetina > 90 Escaso 5 0,54 99,6 1,3 7
Ketorolaco 80-100 Escaso 4-6 0,21 99,2 0,5 50
Diclofenaco 54 40 % 1-2 0,17 99,5 4,2 <1
Aceclofenaco 100 – 4-5 99
Etodolaco 73 – 6 0,36 99,1 0,78 <1
Ácidos antranílicos
Ácido mefenámico > 90 0 2 1,3 99 <6
Ácido meclofenámico < 90 2-3,3 99 <1
Oxicams
Piroxicam 100 – 30-60 0,15 99 0,036 <5
Tenoxicam 100 – 60-75 0,14 99 0,025 <1
Meloxicam 89 11 % 20 99,5 0,11 <1
Otros
Nabumetona (6-MNA) 35 Elevado 23 0,79 99 0,37 50
Nimesulida 95 Escaso 1,5-5 0,27 99 1 1-3
a
Como producto activo sin metabolizar.
dual en el intestino delgado, permitiendo una hidrólisis a salicilato in sinovial, siendo su concentración máxima en este último inferior a la plas-
situ y en el primer paso hepático más completa, lo cual conduce a nive- mática, aunque puede llegar a superarla en equilibrio estacionario.
les indetectables de AAS plasmático. Por el contrario, con la adminis- Un porcentaje variable del salicilato (10 % de promedio) se elimina
tración parenteral de la forma soluble de acetilsalicilato de lisina se re- por la orina sin metabolizar aunque, dependiendo del pH de ésta, pue-
duce el primer paso hepático, se consiguen niveles de AAS más elevados den registrarse valores extremos (entre el 2 y el 30 % si la orina es ácida
y una acción analgésica más intensa. La absorción de AAS por vía rec- o alcalina, respectivamente). La mayoría se metaboliza en el hígado a
tal es más lenta y errática. La semivida de eliminación del AAS es muy ácido salicilúrico (75 %), glucurónido salicilfenólico (10 %) y salicila-
rápida, del orden de 15-20 min aunque, en términos de salicilato, de- cilo (5 %), y ácido gentísico (< 1 %). Los dos primeros procesos siguen
pendiendo de la dosis y pH urinario, varía entre 2-3 horas (dosis única) cinéticas de orden 0 y son, por lo tanto, saturables, lo cual origina se-
hasta 20-30 horas (dosis repetidas en el intervalo antirreumático). mividas de eliminación del salicilato de 2-3 horas para concentraciones
El salicilato se fija intensamente a la albúmina plasmática, aumentando analgésicas (< 10 mg/100 ml) y de 15-30 horas para concentraciones an-
su fracción libre proporcionalmente al aumento de la concentración plas- tiinflamatorias (20-30 mg/100 ml). El tratamiento prolongado con do-
mática, si hay hipoalbuminemia o disfunción renal, o durante el embarazo. sis elevadas produce cierto grado de inducción hepática, que tiende a
Difunde a todos los tejidos y líquidos orgánicos, incluida la leche y el líquido reducir los niveles plasmáticos.