Neurobiologia de la adicción

Neurobiología de la
Dr. Hugo González Cantú
Clínica de Trastornos Adictivos
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente
Adicción
hugogzzz
adicciones hugogzzz@yahoo.com

Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J. The addicted human brain: insights from imaging studies. [Internet]. The Journal of clinical investigation.
2003. p. 1444–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21893524
Imágenes cerebrales en el estudio de las adicciones

Biología /Genes Medio ambiente
Sustancia
MECANISMOS CEREBRALES
ADICCION
 Hogar caótico y abuso
 Uso parental y actitud
hacia las drogas
 Influencia de pares
 Actitud de la comunidad
 Bajo rendimiento escolar
 Uso Temprano
 Disponibilidad
 Costo
 Genética
 Sexo
 Trastorno Psiquiátrico
 Ruta de Administración
 Efecto específico
de la Sustancia
Drugs, Brains, and Behavior: The Science of Addiction [Internet]. National Institute on Drug Abuse; 2007 [cited 2012
Feb 28]. Disponible en: http://www.who.int/entity/substance_abuse/publications/neuroscience_spanish.pdf
Patogenia de las adicciones

Volkow, N., & Baler, R. (2013). Addiction science: Uncovering neurobiological complexity.
Neuropharmacology. doi:10.1016/j. Neuropharm.2013.05.007

Ersche, K. D., Jones, P. S., Williams, G. B., Turton, A. J., Robbins, T. W., & Bullmore, E. T. (2012). Abnormal brain structure implicated in
stimulant drug addiction. Science (New York, N.Y.), 335(6068), 601–4. doi:10.1126/science.1214463
Anormalidades en el volumen de la sustancia gris en sujetos dependientes a
estimulantes y en hermanos no dependientes

Volkow ND, Baler RD. Neuroscience. To stop or not to stop? Science (New York, N.Y.) [Internet]. 2012 Feb 3 [cited 2012 Mar 3];335(6068):546â€
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22301310
Balance de los factores de riesgo y protectores

Volkow, N., Wang, G.-J., Tomasi, D., & Baler, R. D. (2013). Unbalanced neuronal circuits in addiction.
Current Opinion in Neurobiology, (Figure 1), 1–10. doi:10.1016/j.conb.2013.01.002
A) Recompensa:
Nucleus Accumbens y Palidum ventral
B) Motivación/impulso:
Corteza Orbito Frontal y Corteza
Subcallosa
C) Memoria y aprendizaje:
Amígdala e Hipocampo
D) Control:
Corteza Prefrontal y Giro Cingulado
Anterior

uso
compulsivo recaída
abuso
uso
habitual
uso
social
Uso
controlado?
uso
inicial
no
uso
No
uso
Tiempo
Frecuencia y
gravedad
Pagliaro AM, Pagliaro LA. Substance Use among Children and Adolescents: Its Nature, Extent, and Effects from Conception
to Adulthood. Nueva York, NY. Wiley; 1996
Historia Natural del Uso de Sustancias

Lopez-Quintero C, Pérez de los Cobos J, Hasin DS, Okuda M, Wang S, Grant BF, et al. Probability and predictors of transition from first use to
dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions
(NESARC). Drug Alcohol Depend [Internet]. 2011 May 1;115(1-2):120–30
Probabilidad acumulada para pasar a la dependencia

Uso y dependencia a alcohol y sustancias 1 año después del primer uso
Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Office of Applied Studies. (March 27, 2008). The NSDUH Report - - Substance
Use and Dependence Following Initiation of Alcohol or Illicit Drug Use. Rockville, MD.

Fenómenos Neurobiológicos en el Uso de Sustancias Adictivas
 Efectos agudos
 Acciones específicas en sistemas neuroquímicos y estructuras
del cerebro
 Abstinencia aguda
 Respuesta neuronal a la ausencia de la sustancia
 TOLERANCIA
 Adaptabilidad del SNC a la presencia de la sustancia
 DEPENDENCIA
 Sistema de recompensa cerebral
 Sistemas de estrés cerebral
 ABSTINENCIA PROLONGADA
 Disregulación residual de los sistemas de recompensa

Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nature reviews.
Neuroscience [Internet]. 2011 Nov [cited 2012 Mar 1];12(11):652 a 669. disponible en : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011681
Síntomas Clínicos Centrales de la Adicción a Drogas
Apetencia (Craving)
Expectativa de uso y
sesgo en la atención
Intoxicación
Conciencia de sí
mismo afectada
Atracón (bingeing)
Pérdida de
control
Abstinencia
Falta de motivación y
anhedonia
Adicción
iRISA
iRISA: síndrome de inhibición deficiente de las respuestas y atribución de relevancia

La noción de dependencia a una droga, un objeto, un rol,
una actividad o a cualquier otra fuente de estímulos
requiere la característica esencial de un afecto negativo
experimentado durante su ausencia.
El grado de dependencia puede
ser igualado a la cantidad de este
afecto negativo o puede ser igualado
al grado de dificultad o esfuerzo requerido
para estar sin la droga el objeto, etc
Michael Russell, 1976
Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009
Jan [cited 2011 Jun 22];56 Suppl 1:18–31. Disponible en:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Conceptos sobre la Adicción

Solomon, R. L. (1980). Recent experiments testing an opponent-process theory of acquired motivation.
Acta Neurobiologiae Experimentalis, 40(1), 271–289. doi:10.1037/0003-066X.35.8.691
Teoria de los Procesos Oponentes. Richard L Solomon

Solomon, R. L. (1980). Recent experiments testing an opponent-process theory of acquired motivation.
Acta Neurobiologiae Experimentalis, 40(1), 271–289. doi:10.1037/0003-066X.35.8.691
Teoria de los Procesos Oponentes. Richard L Solomon
PERROS SIN ESTÍMULOS ELÉCTRICOS PREVIOS
“EFECTOS DE CONTRASTE
HEDÓNICO”
PERROS CON MULTIPLES ESTÍMULOS ELÉCTRICOS PREVIOS
“HABITUACION HEDONICA o
TOLERANCIA”

Trastorno recidivante crónico que se caracteriza por
A.Compulsión para buscar y usar la droga
B.Pérdida de control para limitar su consumo
C.Aparición de Estados Emocionales Negativos que
reflejan un síndrome de abstinencia motivacional cuando
se suspende el consumo de la sustancia
Neurocircuitry of Addiction. Koob G, Volkow N .Neuropsychopharmacology Reviews (2010) 35, 217–238
Adicción
Definición

La adicción se ha conceptualizado como un
trastorno que evoluciona en tres etapas
diferentes:
Conceptos
Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. G F Koob, M Le Moal, (2001)Neuropsychopharmacology 24 (2) 97-129
a) Preocupación/anticipación
b)Consumo excesivo/intoxicación
c) Abstinencia/afecto negativo

Wise, R., & Koob, G. (2014). The development and maintenance of drug addiction. Neuropsychopharmacology, 39(2), 254–62.
Sistemas cerebrales implicados en la el desarrollo de la adicción

Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of
Neuropsychopharmacology [Internet]. Nature Publishing Group; 2010 Jan [cited 2011 Jun 15];35(1):217–38. Disponible en:

Dackis C. Neurobiology of addiction : treatment and public policy ramifications. Nature Neuroscience [Internet]. 2005 [cited 2012 May
26];8(11):1431-7. Disponible en: http://www.nature.com/neuro/journal/v8/n11/abs/nn1105-1431.html
El Ciclo de la Adicción
Agente adictivo Euforia
Reforzamiento Positivo
Vías de recompensa activadas
-
Apetencia
Reforzamiento Negativo
Vías de recompensa
disreguladasPérdida del Control
Negación /toma de decisiones
mala
Hipofrontalidad/ Bajo D2
Disminución densidad sustancia gris
Administración Droga
Conducta de Búsqueda
Falla en la supresión de impulsos
Estímulos relacionados con drogas
Activación Sist. Límbico
+
Euforia
Reforzamiento Positivo
Vías de recompensa activadas
Stress
Neuroadaptación
Abstinencia y Tolerancia
Disregulación Hedónica Prolongada

Relevancia de los estímulos
• euforia
• intoxicación
• aprendizaje de estímulos
• hábitos

En las etapas tempranas predomina la
IMPULSIVIDAD
En etapas tardías predomina la
COMPULSION
La conducta en el periodo donde predomina la impulsividad está
motivada por un REFORZAMIENTO POSITIVO
La conducta en el periodo donde predomina la compulsión está motivada
por un REFORZAMIENTO NEGATIVO
Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. G F Koob, M Le Moal, (2001)Neuropsychopharmacology 24 (2) 97-129
Conceptos

SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA

Quantification of Behavior Sackler Colloquium: Addiction: Beyond dopamine reward circuitry. Volkow N et al, Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America (2011)Volume: 108, Issue: 37, Pages: 15037-15042
Sustancia Blanco Mecanismo del incremento de DA
DROGAS ESTIMULANTES
(COCAÍNA, ANFETAMINA,
METANFETAMINA)
DAT
Bloquea al DAT o libera DA de las vesículas de las terminales DA
(anfetaminas, metanfetaminas)
OPIÁCEOS (HEROÍNA,
ANALGÉSICOS OPIÁCEOS)
MOR
Desinhibe a las neuronas dopaminérgicas al inhibir las
interneuronas GABAérgicas
NICOTINA
Receptores nicotínicos
(pred a4b2)
Activa directamente neuronas dopaminérgicas al estimular los
receptores nicotínicos
ALCOHOL E INHALANTES
Múltiples blancos,
incluyendo receptores
GABA y Glutamato
Facilitan transmisión GABAérgica que puede desinhibir neuronas DA
Inhiben las terminales glutamatérgicas que regulan la liberación de
dopamina en Nac
CANNABINOIDES
Receptores a
cannabinoides CB1
Regula la señalización dopaminérgica través de CB1R
DAT Transportador DA , MOR receptor opioide mu
Mecanismo de incremento de DA

Acciones agudas convergentes de las sustancias de abuso
sobre el VTA y el NAcc
Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.

Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J. The addicted human brain: insights from imaging studies. [Internet]. The Journal of clinical investigation. 2003.
p. 1444–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21893524
Areas de activación cerebral durante la intoxicación con cocaína

Di Chiara G, Imperato a. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S. A. [Internet]. 1988 Jul;85(14):5274–8. Disponible en:
Incremento de DA

Incremento de DA
Di Chiara G, Imperato a. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S. A. [Internet]. 1988 Jul;85(14):5274–8. Disponible en:

Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang G-J, et al. Fast uptake and long-lasting binding of methamphetamine in the human
brain: comparison with cocaine. Neuroimage [Internet]. Elsevier Inc.; 2008 Dec [cited 2013 Nov 13];43(4):756–63. Available from:
Areas de activación cerebral
durante la intoxicación con cocaína y metanfetamina

Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang G-J, et al. Fast uptake and long-lasting binding of methamphetamine in the human
brain: comparison with cocaine. Neuroimage [Internet]. Elsevier Inc.; 2008 Dec [cited 2013 Nov 13];43(4):756–63. Available from:
Areas de activación cerebral durante la intoxicación con cocaína
y metanfetamina

Farmacocinética de sustancias
estimulantes en el cerebro
humano y su relación con el
“high”

Van Dyke, C., Byck, R., 1982. Cocaine. Scientific American 246, 128–141
Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009 Jan [cited 2011 Jun
22];56 Suppl 1:18-31. Disponible : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Después de una euforia inicial los sujetos que fumaron cocaína base mostraron disforia a
pesar de que los niveles de cocaína en sangre se mantenían relativamente altos

“...la adicción a las drogas está basada en cambios
patológicos de la función cerebral producida por
agresiones famacológicas repetidas a los circuitos
cerebrales que regulan la interpretación que hacen
las personas a los estímulos motivacionalmente
relevantes y su respuesta conductual a los
mismos..”
Peter Kalivas, 2008
Kalivas PW, O’Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology [Internet]. 2008 Jan [cited 2012 Mar
4];33(1):166–80. disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17805308
ConceptosConceptos sobre la Adicción

Cambios en la dopamina inducidos
por metilfenidato en controles y sujetos dependientes a la cocaína

Disfunción ejecutiva
• impulsividad
• compulsividad
• alteraciones del sueño
• alteración en la capacidad
de toma de decisiones

Cambios en la dopamina inducidos
por estímulos condicionados en sujetos dependientes a cocaína

Dackis, C. (2005). Neurobiology of addiction : treatment and public policy ramifications. Nature Neuroscience, 8(11), 1431–
1437. Retrieved from http://www.nature.com/neuro/journal/v8/n11/abs/nn1105-1431.html
Activación de zonas límbicas asociada a la apetencia inducida

51
Cocaine Film
Apetencia (craving) por cocaína
Sujetos (usuarios de cocaína y controles) x Film (cocaína )
Garavan et al A .J. Psych 2000
IFG
Ant Cing
Cingulate
SignalIntensity(AU)
Controls Cocaine Users

52
Cocaine Film
Erotic Film
Garavan et al A .J. Psych 2000
IFG
Ant Cing
Cingulate
SignalIntensity(AU)
Controls Cocaine Users
Apetencia (craving) por cocaína
Sujetos (usuarios de cocaína y controles) x Film (cocaína )

Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nature reviews.
Neuroscience [Internet]. 2011 Nov [cited 2012 Mar 1];12(11):652â€“69. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22011681
Estudios de neuroimágen de zonas de la corteza prefrontal con cambios
en sujetos adictos a sustancias

Factores que influyen en la reactividad neuronal
ante estimulos relacionados con sustancias en usuarios de drogas
Jasinska, A., Stein, E., Kaiser, J., MJ, N., & Yalachkov, Y. (2012). Factors modulating neural reactivity to drug cues in addiction: a survey of
human neuroimaging studies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 29(6), 997–1003. doi:10.1016/j.biotechadv.2011.08.021.Secreted

Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, et al. (2008) Prelude to Passion: Limbic Activation by
“Unseen” Drug and Sexual Cues. PLoS ONE 3(1): e1506. doi:10.1371/journal.pone.0001506
http://127.0.0.1:8081/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0001506
Paradigma de estímulos “invisibles” (33mseg)

Control
10 días de abstinencia dep. a cocaína
100 días de abstinencia dep. a cocaína
Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers.
Synapse 11:184-190, 1992
Actividad normal medida
por el metabolismo de
glucosa en rojo y amarillo
Disminución de la
actividad cerebral en dep.
a cocaína después de
100 días de abstinencia
Disminución de la
actividad cerebral en dep.
a cocaína después de 10
días de abstinencia
Disminución del metabolismo cerebral en regiones frontales en
dependientes a cocaína

Correlaciones entre la disponibilidad de D2R estriatal y el metabolismo en
regiones prefrontales

Volkow, N. (2000). Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the orbitofrontal cortex. Cerebral Cortex, 10(3), 318–325.
Retrieved from http://cercor.oxfordjournals.org/content/10/3/318.short
Correlaciones entre la disponibilidad de D2R estriatal y el metabolismo en
regiones prefrontales

Normal Control METH Abuser
(1 month detox)
METH Abuser
(14 months detox)
0
3
ml/gm
Volkow, N. D., Chang, L., Wang, G. J., Fowler, J. S., Franceschi, D., Sedler, M., Logan, J. (2001). Loss of dopamine transporters in
methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence. The Journal of Neuroscience, 21(23), 9414–9418. doi:21/23/9414 [pii]
Disminución persistente de DAT en usuarios de Metanfetamina

Afecto Negativo
• disforia
• ansiedad
• irritabilidad
• malestar

Koob, G. F., & Volkow, N. (2010). Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35(1), 217–38. doi:10.1038/npp.2009.110
Neuroadaptación
entre sistemas
Neuroadaptación
intra sistemas
Adaptaciones intra sistemas e intersistemas

GABA, péptidos
opiodes,
dopamina
CRF
NPY
humor
humor
Punto
Homeostásico
Puntos
Alostásicos
Estado
Alostásico
a
a
a
a
a
b
b
b
b
GABA, péptidos
opiodes,
dopamina
CRF
NPY
(+)
(-)
Estado Alostásico: desviación crónica de los sistemas regulatorios de su
estado de operación normal a un nuevo punto de ajuste (set point)
Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology : official publication of the American
College of Neuropsychopharmacology [Internet]. 2001 Feb;24(2):97–129. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120394
HOMEOSTASIS
• Equilibrio fisiológico
• Set point Normal
• Estable
• Rango dinámico
amplio
• No patológico
ALOSTASIS
• Equilibrio
compensado
• Set point anormal
• Inherentemente
inestable
• Rango restringido
• Lleva a la patología

Preocupación
Anticipación
Abstinencia
Afecto negativo
Consumo excesivo
Intoxicación
Usada en cantidades
mayores de lo deseado
Deseo persistente
Adicción
Preocupación para obtener/
Problemas físicos y psicológicos
persistentes
Tolerancia /abstinencia
Espiral de distrés
Diagrama del ciclo de la adicción/ espiral de distrés desde una perspectiva psiquiátrica con
los criterios del DSM IV para dependencia a sustancias
Actividades sociales, ocupacionales y
recreativas comprometidas
Koob GF, Moal M Le. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology : official publication of the
American College of Neuropsychopharmacology. 2001;24(2):97-129. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120394.

La adicción se conceptualiza como un ciclo donde se
incrementa progresivamente la disregulación de los
mecanismos cerebrales de recompensa/anti-
recompensa que resulta en un estado emocional
negativo que contribuye al uso compulsivo de
drogas.
Koob y Bloom, 1988
Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology [Internet]. 2009 Jan [cited 2011 Jun
22];56 Suppl 1:18–31. Disponible : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2637927&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
Conceptos sobre la Adicción
George F
Koob

Koob, GF 2008 Neuron 59:11-34 and George O, Koob GF. Proc Natl Acad Sci USA, 2013,
110:4165-4166.
Corticotropin-releasing factor





Norepinephrine
Vasopressin
Orexin (hypocretin)
Dynorphin


Neuropeptide Y
Nociceptin (orphanin FQ)
Substance P
 Endocannabinoids
Dynorphin
Modulación del sistema de estrés en la
amígdala extendida

Koob G, Kreek MJ. Stress, dysregulation of drug reward pathways, and the transition to drug dependence. The American journal of
psychiatry [Internet]. 2007 [cited 2012 Mar 26];(4):1149â€“59. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2837343/
Modelo: red de circuitos interactuantes subyacentes a la adicción

Modelo: red de circuitos interactuantes subyacentes a la adicción
Volkow N, Baler R. Addiction science: Uncovering neurobiological complexity. Neuropharmacology [Internet]. Elsevier Ltd; 2013 May 18 [cited
2013 Aug 8]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23688927

“… Y nuestras costumbres se
reafirman en el tedio, como la
cocaína te reafirma y te
mantiene ante la depresión de
la bajada de la coca misma…y
la droga se está acabando…”
William S. Burroughs
The Naked Lunch

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