ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL                                                                                         ...
Protocolos • Atrofia muscular espinal infantilgrave congénita (a veces referida como AME ti-                      la silla...
Protocolos • Atrofia muscular espinal infantiltuyendo uno de los trastornos autosómicos re-                       deleción...
Protocolos • Atrofia muscular espinal infantil•   AME ligada al cromosoma X (solo en varo-                         camente...
Protocolos • Atrofia muscular espinal infantilciones a problemas cotidianos (como fisiotera-                      El diagn...
Protocolos • Atrofia muscular espinal infantildebe tenerse en cuenta que la escoliosis es                         En los ú...
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

Atrofia muscular espinal

2.324 visualizaciones

Publicado el

Publicado en: Viajes, Deportes
0 comentarios
1 recomendación
Estadísticas
Notas
  • Sé el primero en comentar

Sin descargas
Visualizaciones
Visualizaciones totales
2.324
En SlideShare
0
De insertados
0
Número de insertados
1
Acciones
Compartido
0
Descargas
68
Comentarios
0
Recomendaciones
1
Insertados 0
No insertados

No hay notas en la diapositiva.

Atrofia muscular espinal

  1. 1. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL E Tizzano Ferrari Servicio de Genética. Hospital de La Santa Cruz y San Pablo. Barcelona. E Tizzano Ferrari. Atrofia muscular espinal infantil. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:125-30INTRODUCCIÓN CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDADLa atrofia muscular espinal (AME) es una en-fermedad neuromuscular hereditaria carac- La AME se clasifica en cuatro grupos sobre laterizada por la afectación de las células del base de la gravedad de los síntomas, la edadasta anterior de la médula espinal (neuronas de aparición y la evolución.motoras), que cursa con debilidad proximalsimétrica y atrofia progresiva de los grupos Forma aguda tipo I o enfermedadmusculares. Es un trastorno autosómico re- de Werdnig-Hoffmanncesivo causado por la alteración (ausencia omutación) en el gen Survival Motor Neuron Se manifiesta en el periodo neonatal o duran-1 (SMN1), localizado en la región cromosó- te los primeros seis meses de vida; los afecta-mica 5q13. El locus AME está duplicado y en dos presentan debilidad muscular, arreflexia ela parte más centromérica de este locus exis- hipotonía generalizada (predominio en loste un gen homólogo conocido como Survival miembros inferiores), con aparición de fascicu-Motor Neuron 2 (SMN2). Mientras el gen laciones linguales. Son característicos el llantoSMN1 está siempre alterado en los pacientes débil, las dificultades para toser, los trastornosy es considerado el determinante de la en- de la deglución y un mal manejo de las secre-fermedad, el gen SMN2 está siempre presen- ciones orales (reflejan el compromiso de loste en número de 1 a 5 copias en los afecta- núcleos bulbares). El tórax es frecuentementedos. Cuantas más copias de SMN2 haya, en campaniforme, como consecuencia de la debi-general será más benigno el fenotipo, por lo lidad de los músculos intercostales y la indem-que se considera al gen SMN2 como un mo- nidad del diafragma, lo que resulta en un tipodificador fenotípico. de respiración característica con abdomen glo- buloso. No hay compromiso sensitivo aparen-El gen SMN1 produce aproximadamente un te y la debilidad es tal que algunos no llegan a100% de un tránscrito y proteína completos y sostener la cabeza y ninguno en este tipo al-funcionantes mientras que en el gen SMN2 canza la capacidad de sentarse. A consecuen-solo un 50% del tránscrito es completo. Esta cia de las complicaciones respiratorias (insufi-disminución de cantidad de proteína SMN en ciencia respiratoria y neumonía por aspira-las neuronas motoras las hace más sensibles y ción), la gran mayoría de ellos mueren antesproclives a su degeneración y muerte. de los dos años de vida. Existe una forma muy 125 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  2. 2. Protocolos • Atrofia muscular espinal infantilgrave congénita (a veces referida como AME ti- la silla. Aparece temblor en las manos y la de-po 0) que puede manifestarse con artrogripo- bilidad incluye paulatinamente la cintura es-sis y que evoluciona rápidamente a la muerte. capular. En algunos casos la enfermedad se es-Aunque el aspecto del músculo cardiaco pare- tabiliza y los pacientes pueden caminar, aun-ce no estar afectado, recientemente se ha que con dificultad, durante décadas.constatado que algunos de estos pacientespueden tener malformaciones y complicacio- Forma tipo IVnes cardiacas. La forma tipo IV aparece en la segunda o ter-Forma intermedia tipo II cera décadas de la vida y, en general, son pa- cientes que deambulan durante toda la vida yLos síntomas aparecen después de los seis me- con una afectación clínica en general leve oses y antes de los 18 meses, por lo que pueden moderada. A veces se la considera dentro de lasentarse aunque nunca llegan a deambular. forma tipo III. La razón de comentarla como unAlgunos pueden lograr la bipedestación con grupo aparte es que en algunos casos la enfer-ortesis aunque todos están confinados a silla medad puede aparecer con mínimas manifes-de ruedas. La atrofia muscular es muy marca- taciones en la vida adulta (tipo IV) y luego te-da, puede haber temblor de manos y las com- ner un hermano o hermana afectado con laplicaciones respiratorias y la escoliosis son los forma tipo III (véase el apartado “Estudio ge-problemas más importantes que requieren un nético”).adecuado seguimiento. La evolución y supervi-vencia dependen de la implementación de Todas estas formas parecen ser transicionesmuchos factores, como una rehabilitación graduales desde la más grave hasta la más le-adecuada para evitar las contracturas, la ciru- ve, aunque los casos de forma aguda tipo I tie-gía de escoliosis y la ventilación mecánica no nen unas características más especiales. Siinvasiva. bien la edad de comienzo de las manifestacio- nes es fundamental para determinar un pro-Forma tipo III o enfermedad nóstico y una clasificación, es la evolución lade Kugelberg-Welander que finalmente indicará el tipo de AME. Por ejemplo, algunos pacientes pueden empezarLos síntomas se notan a partir de los 18 me- la enfermedad a los cuatro o cinco meses (queses, los pacientes llegan a deambular y en ge- correspondería a un tipo I), pero luego evolu-neral alcanzan la edad adulta. Los pacientes cionar como una AME tipo II. A manera de re-que manifiestan más precozmente la enfer- cordatorio práctico, destacar que los pacientesmedad pierden luego la capacidad de bipedes- con la forma tipo I nunca se sientan, mientrastación y deambulación y están confinados a que los de la forma tipo II sí se sientan perosilla de ruedas. En estos casos, las considera- nunca caminan. Aproximadamente la mitadciones son similares a los casos tipo II. Los pa- de los casos diagnosticados serán tipo I, y elcientes que caminan presentan incapacidad 50% restante serán formas crónicas. La inci-para correr, caídas frecuentes, dificultades pa- dencia de la enfermedad es de aproximada-ra subir y bajar escaleras, y para levantarse de mente 1 de cada 6.000 recién nacidos consti- 126 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  3. 3. Protocolos • Atrofia muscular espinal infantiltuyendo uno de los trastornos autosómicos re- deleción en el otro. Dicha deleción se ha obser-cesivos letales más frecuentes en la infancia. vado en una amplia gama de fenotipos, desdeLa incidencia de las formas crónicas (tipos II a la grave afectación congénita hasta individuosIV) es de aproximadamente 1 entre 10.000, prácticamente asintomáticos. Es evidente, porsiendo entonces el segundo trastorno neuro- lo tanto, que no existe una correlación entre lamuscular más frecuente de la edad pediátrica. deleción y un fenotipo determinado. Incluso existe variación intrafamiliar, especialmente en las formas crónicas (tipos III y IV), habién-EXÁMENES COMPLEMENTARIOS dose descrito hermanos asintomáticos con una deleción del gen SMN1 a similar la de losBioquímica afectados de AME.La enzima creatincinasa (CK) puede estar lige- Biopsia muscularra o moderadamente aumentada, aunquenunca a niveles como los que se observan en Con la disponibilidad del estudio genético, quelas miopatías. En las formas crónicas tipo III, confirma la mayoría de los casos, la biopsiaun 25% de los pacientes puede tener CK au- muscular ha dejado de ser un estudio de pri-mentadas a niveles que podrían hacer confun- mera línea diagnóstica y se emplea para cuan-dir el diagnóstico con las distrofias musculares do no es posible confirmar un caso desde elde cinturas. punto de vista genético.Electromiograma La biopsia muestra un patrón neuropático ca- racterístico, con fibras hipertrofiadas que nor-Muestra signos de denervación, como poten- malmente muestran propiedades histoquími-ciales de fibrilación espontánea y ondas posi- cas de fibras tipo I (lentas) y fibras pequeñastivas, así como potenciales de unidad motora de forma redondeada.de gran amplitud. Pueden observarse poten-ciales de acción polifásicos de baja amplitud.La velocidad de conducción de los nervios sen- DIAGNÓSTICO DIFERENCIALsitivos y motores es normal. Ante un paciente en que no pueda confirmar-Estudio genético se por estudio genético del gen SMN1 cabe re- considerar el diagnóstico clínico y neurológicoEl análisis del ADN por amplificación selectiva con las siguientes entidades.(PCR) de los exones 7 y 8 del gen SMN1 mos-trará la ausencia (deleción homocigota) de di- Formas agudas tipo Icho gen y la presencia del gen SMN2. Dicho re-sultado confirma el diagnóstico de AME por Otras atrofias musculares espinalesafectación del gen SMN1 en un 95% de los ca- • AME con distrés respiratorio (SMARD) (pa-sos. Los casos restantes pueden deberse a mu- resia diafragmática): gen IG m-bindingtaciones puntuales en uno de los alelos y una protein 2. 127 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  4. 4. Protocolos • Atrofia muscular espinal infantil• AME ligada al cromosoma X (solo en varo- camente, y también por otras pruebas com- nes y con artrogriposis): gen UBE1. plementarias, indican que son compatibles con AME proximal. Es posible que estos casos• AME con atrofia olivopontocerebelar (nin- representen fenocopias AME que involucran gún gen identificado todavía). otros genes todavía no caracterizados.Otras entidades con hipotonía Por otro lado, la deleción homocigota del genneonatal-primeros meses de vida SMN2 está presente en un 8-10% de la pobla-• Síndrome de Prader Willi: genes continuos ción general. En algunos casos con clínica du- en la región 15q11-q13. dosa, se ha observado la deleción del gen• Distrofia miotónica congénita: gen DMPK. SMN2 y la presencia del gen SMN1. Con la in-• Déficit Citocromo C oxidasa: gen SCO2. formación disponible actualmente no es posi-• Glucogenosis tipo II (Pompe): gen GAA. ble confirmar estos casos como AME por afec-• Distrofias musculares congénitas: varios tación del gen SMN1 o SMN2. genes involucrados.Formas crónicas tipos II y III COMUNICACIÓN DEL DIAGNÓSTICO Y APOYO FAMILIAROtras atrofias musculares espinales• Enfermedad de Kennedy: ligada al X-gen Se debe tener especial cuidado en la informa- receptor de andrógenos. ción que se da a los padres y al paciente para• AME distales: varios genes involucrados. que sea interpretada correctamente y, de ma- nera especial, después de la confirmación delEntidades con debilidad muscular cinturas diagnóstico. A pesar de que es posible guiarsepredominio inferior por pautas comunes a muchos pacientes, cada• Distrofia muscular de Duchenne-distrofia afectado tendrá su evolución particular, que de- muscular de Becker (ligadas al cromosoma penderá de muchos factores. El número de co- X): gen distrofina. pias del gen SMN2 no es aplicable como factor• Distrofias musculares de cinturas (autosó- pronóstico, dado que la correlación nunca es micas recesivas): varios genes involucra- absoluta (por ejemplo, hay algunos pacientes dos. AME tipo I con 3 copias de SMN2 y pacientes• Central Core Disease (AR): gen RYR1. AME tipo III con dos copias de SMN2), y se están• Esclerosis lateral amiotrófica con signos de investigando otros marcadores biológicos de segunda neurona motora pura pronóstico y seguimiento. Muchos de estos pa- cientes son atendidos de manera multidiscipli- naria (pediatras, neurólogos, rehabilitadores,CASOS ESPECIALES neumólogos, genetistas, psicólogos), por lo que se hace muy importante coincidir en los crite-Algunos pacientes no presentan ninguna alte- rios de seguimiento y apoyo. Otro aspecto im-ración después de un análisis exhaustivo del portante es fomentar la relación con otras fa-gen SMN1 pero tanto clínica como neurológi- milias y pacientes para compartir y buscar solu- 128 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  5. 5. Protocolos • Atrofia muscular espinal infantilciones a problemas cotidianos (como fisiotera- El diagnóstico prenatal de afectado de AME sepia domiciliaria, apoyo escolar, etc.) y para cola- efectúa evidenciando en la muestra de ADN fe-borar en la investigación. En España existe la tal la existencia de la deleción homocigota delAsociación Española de Enfermedades Neuro- gen SMN1 o la alteración identificada en el casomusculares (ASEM) (www.asem-esp.org) y la índice. El estudio adicional de los marcadoresFundación Atrofia Muscular Espinal (FUNDA- C212 y C272 indica si se trata de un portadorME) (www.fundame.net), que cumplen una heterocigoto, a la vez que confirma que efecti-función relevante para estos fines. vamente se analiza la muestra fetal y no la ma- terna. Recientemente, los métodos de diagnós- tico genético preimplantatorio se han sumadoDIAGNÓSTICO DE PORTADORES Y OPCIONES como opción reproductiva en aquellas parejasREPRODUCTIVAS con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad.La frecuencia de portadores heterocigotosen la población general es de aproximada- TRATAMIENTOmente 1 de cada 40-50. El estudio de los por-tadores pertenecientes a familias con afec- LA AME no tiene aún tratamiento curativo. Estados se realiza con dos metodologías. Una evidente que la curación de este tipo de trastor-indirecta, analizando marcadores multicopia nos es una meta muy difícil. Sin embargo, esdel extremo 5’ del gen (C212 y C272), identi- posible mejorar la calidad de vida del pacienteficando los haplotipos de riesgo que segre- mientras se encuentran soluciones más especí-gan con la enfermedad; y otra directa, con ficas que puedan detener la evolución del pro-métodos cuantitativos capaces de medir si ceso. De acuerdo con el tipo de AME, cabe consi-existen en la muestra problema una o dos derar el manejo de aspectos fundamentales pa-copias del gen SMN1. Una ventaja adicional ra el cuidado de estos pacientes. Las inmuniza-del método cuantitativo es su aplicación al ciones deben ser completas y los tratamientosdiagnóstico de portadores de AME en indivi- de los episodios intercurrentes deben incluir elduos de la población general (en general tratamiento antibiótico precoz.cónyuges de portadores de la enfermedad) oen donantes de gametas (aunque es necesa- AME tipo Irio comentar aquí que un 4% de los portado-res puede tener dos copias del gen SMN1 en Adecuada rehabilitación, soporte nutricional,un cromosoma y ninguno en el otro). Asimis- manejo de las secreciones y mejorar la tos (pormo, el estudio cuantitativo permite identifi- rehabilitación o de manera artificial con apa-car los casos restantes de pacientes clínica- ratos especiales como Cough machine), apoyomente afectados pero sin deleción homoci- respiratorio no invasivo.gota (una copia ausente y la otra presentepero con mutación puntual) y en casos don- AME tipo IIde el afectado había fallecido y no se dispo-nía de ADN, detectando a los padres como Las consideraciones para la AME tipo I tam-portadores. bién pueden aplicarse a la AME tipo II. Aquí 129 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  6. 6. Protocolos • Atrofia muscular espinal infantildebe tenerse en cuenta que la escoliosis es En los últimos años, la terapia farmacológicauna complicación agregada y las medidas de clásica, ya sea aumentando la expresión delrehabilitación y la cirugía específica pueden gen SMN2, favoreciendo la neuroprotecciónmejorar las condiciones respiratorias y, por en- o mejorando la fuerza muscular, está siendode, la calidad de vida de los pacientes. investigada. Esta podría utilizarse de forma combinada una vez se demuestren sus efec-AME tipo III tos beneficiosos en ensayos clínicos contro- lados.En aquellos pacientes que han perdido la ca-pacidad de deambulación y están confinadosa silla de ruedas, las medidas de seguimiento AGRADECIMIENTOSse asemejan a las de los pacientes tipo II. Lospacientes que caminan pueden beneficiarse A los colaboradores del proyecto de investiga-de actividades suaves como la natación y el ción GENAME (www.gename.fundame.net),ejercicio leve. FIS 08-0729 y CIBERER, ISCIII.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 5. Cuscó I, Barceló MJ, Soler C, Parra J, Baiget M, Tizzano E. Prenatal diagnosis for risk of spinal1. Dubowitz V. Ramblings in the story of spinal muscular atrophy. BJOG. 2002;109:1244-9. muscular atrophy. Neuromusc Disord. 2009; 19:69-73. 6. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a defi- ciency in a ubiquitous protein; a motor neuron-2. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, specific disease. Neuron. 2005;48:885-96. Burlet P, Viollet L et al. Identification and cha- racterization of a spinal muscular atrophy-de- 7. Sumner CJ. Therapeutics development for spi- termining gene. Cell. 1995;80:155-65. nal muscular atrophy. NeuroRx. 2006;3:235-45.3. Alías L, Bernal S, Fuentes-Prior P, Barceló MJ, Also 8. Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Si- E, Martínez-Hernández R et al. Mutation update monds A, Wong B et al; Participants of the In- of spinal muscular atrophy in Spain: molecular ternational Conference on SMA Standard of Ca- characterization of 745 unrelated patients and re. Consensus statement for standard of care in identification of four novel mutations in the spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007; SMN1 gene. Hum Genet. 2009;125:29-39. 22:1027-49.4. Cuscó I, Barceló MJ, Rojas-García R, Illa I, Gámez 9. Tarnopolsky MA, Bourgeois JM, Fu MH, Kataeva J, Cervera C et al. SMN2 copy number predicts G, Shah J, Simon DK et al. Novel SCO2 mutation acute or chronic spinal muscular atrophy but (G1521A) presenting as a spinal muscular does not account for intrafamilial variability in atrophy type I phenotype. Am J Med Genet A. siblings. J Neurol. 2006;253:21-5. 2004;125A:310-4. 130 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

×