1. Teoría celular de la coagulación
Dra. Carolina Contreras C.
Marzo 2013

2. Protrombina
Protrombina
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
Factores de la Coagulación
Coagulación es una serie de reacciones que se generan
en la superficie celular y cuyo objetivo es la formación de
trombina y coagulo de fibrina en sitios de lesión vascular.

3. Factores de Coagulación
• Se denominan por números romanos
– Proteínas
– Fosfolípidos
– Lipoproteínas
– Calcio iónico

4. Sinónimo Nombre
I" Fibrina Insoluble
I Fibrinógeno
II Protrombina
IIa Protrombina activada
III Factor Tisular
IV Calcio
V Proacelerina/ Factor labil
VII Proconvertina
VIII Globulina antihemofilico (AHG)
IX Factor Christmas
X Factor Stuart
XI Antecedente de Tromboplastina (PTA)
XII Factor Hageman
XIII Factor estabilizador de Fibrina
Ka Calicreína
PK Precalicreína
HMWK Kininógeno de alto peso molecular
PL Fosfolípido palquetario

5. Factores de coagulación
• Síntesis:
– Hígado
– Monocitos y endotelio: F III o FT
– Megacariocitos: F V, XI y XIII
• Circulan como zimógenos inactiva , excepto FT
• Activación por proteólisis parcial y transformación
enzimática
• Funcionan como COMPLEJO ENZIMATICO

6. Proenzimas: precursores inactivos (II, VII, IX, X, XI, XII
y precalicreína)
Cofactores: aceleran la activación de las pro enzimas
(V, VIII, HMWK) y el factor XIII que es estabilizante
de la fibrina
Fibrinógeno (I) : sustrato final que dará origen al
coágulo
Factores de la coagulación

7. Vida media de factores
FACTOR HORAS
Fibrinógeno 96-120
Protrombina 72-96
III -
V 12
VII 2
VIII 8-12
IX 18-30
X 24-48
XI 60
XII 50-70
PK 35
HMWK 35
XIII 240

8. Coagulación in vitro
Modelo tradicional, separa las fases celular y humoral de la coagulación y
el proceso de hemostasia se consigue a través de la activación secuencial
de enzimas efectoras en dos vías independientes
 1960: modelo de la cascada de la coagulación

9. Diseñado para explicar el fundamento y aplicación de las pruebas
de coagulación
De utilidad en laboratorio para explicar las alteraciones en el
TTPa y TP

10. Modelo de la cascada de la
coagulación
• Este modelo es inadecuado para explicar la hemostasia in
vivo y es inconsistente con estudios clínicos y experimentales
– No explica porqué no existe tendencia al sangrado en
déficit de FXII, precalicreína y HWK
– No explica por qué el déficit de FVIII y FIX sí se asocia a
sangrado importante si la vía extrínseca no utiliza este
camino.
– No explica porqué déficit de FXI genera sangrados de
menor consideración.
– Resta importancia al rol del factor tisular y de las
plaquetas en la hemostasia.

11. Coagulación in vivo
 Modelo celular enfatiza la interacción entre los factores
solubles y las superficies celulares: células como elementos
esenciales capaces de dirigir el proceso hemostático.
 Establece que el complejo FT-FVIIa en estrecha interacción
con la superficie celulares activa a los diferentes factores de
coagulación para la generación de trombina y no por dos vías
humorales distintas.
 Enfatiza el papel que tienen los receptores específicos para
factores de coagulación, sobre todo en la plaqueta y en la
célula endotelial.

12. Coagulación in vivo
 Formación de complejos que se ensamblan sobre superficie de
células estimuladas alrededor de la INJURIA (plaquetas act, cel
endotelio, monocitos).
 Coagulación es un proceso que ocurre en tres fases que se
sobreponen :
 INICIACION
 AMPLIFICACION
 PROPAGACION
 3 complejos
 Tenasa extrínseca
 Tenasa intrínseca
 Complejo protrombinasa

13. Teoría Celular de la Hemostasia

14. I-Fase iniciación
• El estímulo procoagulante induce la
expresión del factor tisular:
– Expuesto por injuria
– FVII se une a FT:
• Se activa por ruptura de enlace peptídico: ARG / ISO
• Complejo Tenasa extrínseca FT- VIIa
- 1er complejo enzimático que activa la cascada
in VIVO

15. Factor tisular
• Proteína transmembrana expresada en células no
vasculares.
• Normalmente no circula en el plasma.
• DISPONIBILIDAD en endotelio 2° injuria. Inicia
coagulación.
• Su expresión en células puede ser inducida por
lipopolisacarididos , bacterias y citokinas.
• Actúa como receptor y cofactor del VII.

16. TENasa extrínseca
• Activa al:
– Factor X: FASE
DE INICIACION
– Factor IX
• Actúa como
puente
– Formación
trazas de
trombina
FT
F VII
FX

17. Iniciación: Tenasa Extrínseca
Se genera TROMBINA (poca)
Activa:
Factor V
Factor VIII
Factor XI
Plaquetas

18. Amplificación
• Por la trombina las plaquetas se activan y
expresan en su superficie fosfolípidos de
carga (-) (fosfatidilserina) que sirven como
templado para la activación del FX y mayor
síntesis de trombina.
• La plaqueta es fundamental como
moduladora y amplificadora de la
coagulación.

19. II- Fase amplificación
• Activación
plaquetaria
• Activación FVIII y
disociación de FVIII
de FvW
• Activación FV
• Activación F XI
Complejo TENasa intrínseca

20. Factor VIIIa
FVIII
FVW
TROMBINA
F VIIIa se une a MB
VIII circula con FvW y evita unión a
fosfolipidos de MB
Trombina activa a VIII/FvW
VIIIa queda disponible para unirse al IX

21. TENasa intrínseca
• Gran eficacia. El FVIIIa aumenta afinidad de
FX en presencia de FLP y calcio.
F VIIIaF X
Fosfolipidos
FVIIIa / FX

22. FVIIIa / X favorece que llegue el FIX aumentado afinidad a su receptor plaquetario 600 x .
La presencia del FIXa activa al Xa ( proteolisis) liberándolo
Eficacia 50 x en relación a FT/ VIIa
F IXa
F Xa
FVIIIa/ X
F IXa
TENasa intrínseca

23. Amplificación
Pequeñas
trazas
De trombina
Feed back (+)

24. III- Fase propagación
• Formación de Protrombinasa
- Factor Va: cofactor
- Factor Xa: enzima proteolítica
- Presencia de calcio
- Fosfolípidos
• Formación de trombina de manera
exponencial

25. Activación FV
TROMBINA
F Va unido a MB en presencia de
calcio
TROMBINA (vía FT) es su activador por
proteolisis secuencial

26. Activación FV y complejo protrombinasa
FVa
F Xa
FVa actuará como cofactor del Xa
F Va/ Xa
PROTROMBINA
Complejo protrombinasa

27. Complejo protrombinasa
Enzima
proteolítica
Cofactor
Proteolisis: liberación de trombina y fragmento 1.2
Protrombinasa: efecto 300x

28. Propagación
Estallido de trombina

29. Teoría Celular de la Hemostasia

30. Trombina
• A partir de protrombina
• 3 sitios de unión
– Reconocimiento de fibrinógeno
– Unión a heparina
– Unión a fibrina
• 1 sitio catalítico
– División de sustratos

31. Trombina
• Trombina:
– Transforma fibrinógeno a fibrina
– Activa factores: V, VIII, XI y XIII
– Se une a receptor y activa plaquetas
– Inhibe la fibrinolisis: activa a TAFI
– Feed back (-) protrombina
– Activación proteína C

32. Fibrinógeno
FORMACION DE GRANDES
CANTIDADES DE TROMBINA

33. Acción proteolítica de la trombina el fibrinógeno se transforma en
monómeros de fibrina que inicialmente forman débiles uniones para
luego mediante el factor estabilizador de fibrina (XIII) establecer
uniones covalentes formando un retículo de fibrina. Coágulo adquiere
resistencia a la ruptura mecánica y a la acción de la plasmina
Fibrinopétidos A
Fibrinopétidos B
Monómero de Fibrina
Dímero de Fibrina
Polímero de Fibrina
Trombina Acción proteolítica

34. Unión covalente FXIII
• Factor XIII
– Para su activación requiere trombina y calcio
– Factor XIIIa da resistencia al coagulo

35. Regulación
• Localización y limitación del proceso en sólo
sitio dañados
• Sistemas anticoagulantes naturales:
– Sistema antitrombina- heparina
– Sistema de proteína C
– Inhibidor de la vía extrínseca

36. Sistema antitrombina III
• Glicoproteína sintetizada en hígado
• Normalmente unida a heparán sulfato ( endotelio)
• Inhibe proteasas:
– Trombina
– Factor Xa
– Factor IXa
– Factor XIIa
• Principal inhibidor de la vía intrínseca
• ATIII forma complejo 1:1 con factores
• La heparina se une a residuos de lisina de la ATIII : cambio
conformacional y aumenta la potencia en 1000 veces

37. Antitrombina III
ATIII unida a heparán S

38. Antitrombina III
FXa liberado por la TENasa
se une a la ATIII
Proteolisis de Xa:
desactivación
F Xa

39. Antitrombina III
Se libera el
glicosaminoglicano y queda
un dímero que será
eliminado en hígado
En el caso del efecto anti
trombínico de la ATIII
requiere de un
glicosaminoglicano de mayor
tamaño

40. Proteína C
• Complejo: proteína C, proteína S, trombomodulina, trombina y la
presencia de calcio
• Inhibe a cofactores
– Factor Va
– Factor VIIIa
• PROTEINA C:
– Glicoproteína dependiente de Vit K. síntesis hepática
• PROTEINA S:
– No es enzima. Es cofactor. Dependiente de vit K
• TROMBOMODULINA:
– Glicoproteína transmembrana de cel endoteliales que se une
específicamente a trombina y actúa como cofactor activación
proteina C por trombina

41. Interacción proteína C- S
• La proteína S es un cofactor que favorece la
acción degradativa proteolítica de la proteína
C activada sobre el factor Va y el factor VIIIa
sobre la superficie de membranas (plaquetas,
endotelios).
La proteína S aumenta la afinidad de la
proteína C diez veces por las membranas.

42. Sistema de la proteína C/S
P. C i
Trombomodulina
Trombina
CALCIO
ENDOTELIO
SANO

43. Sistema de la proteína C/S
Va/VIIIa
Prot S
EPCR
Prot C a
Prot C i
Trombomodulina
Trombina
V i/VIII i
CALCIO
ENDOTELIO
SANO

44. Inhibidor de la vía extrínseca
• IVE o TFPI
• Molécula con carga negativa, presente en el
plasma ( 50% asociado a lipoproteinas) y
endotelio.
• Es expuesto en endotelio al producirse trombina
• Es secretado por plaquetas
• Se libera ante mínimas lesiones endoteliales
• Dependiente del Xa y FT/VIIa

45. Inhibición de FT/VIIa en 2 etapas:
IVE se une a F Xa en presencia de calcio
IVE/FXa se una a FVIIa/FT
Primer complejo se une al VIIa/FT se inhibe al FVIIa
Complejo cuaternario