Clase 5 de Fisiología de la Sangre. Facultad de Medicina, UBA, UAI 1. Este material no me pertenece y sólo lo difundo con fines informativos.

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SEMINARIO Nº 5
HEMOSTASIA
Dr. Guillermo Moscatelli
SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
Formado por zimógenos, serín proteasas vitamina K dependientes y
cofactores que se ensamblan sobra una membrana.
Los factores K dependientes son: II, VII, IX y X, más las proteínas C y S
(inhibidores de la coagulación).
Los factores de la coagulación son sintetizados en su mayoría a nivel
hepático. Adicionalmente las células endoteliales participan en la
síntesis de VIIIc y los megacariocitos en la de la cadena alfa del XIII.
La enzima principal de la cascada es la trombina (factor IIa).
Es un conjunto de reacciones proteolíticas en cascada
que conduce a la formación de una malla de fibrina que
refuerza el tapón hemostático plaquetario.

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Todas las proteínas participantes tienen una forma
inactiva no clivada de 1 cadena y una forma activa clivada
proteolíticamente de 2 cadenas.
Las reacciones de coagulación requieren la unión de los
factores a superficies fosfolipídicas presentes en las
células a fin de aumentar la interacción enzima-sustrato y
liberarlos temporalmente de los inhibidores plasmáticos.
El producto final, la fibrina, no es una enzima y proviene
del clivaje del sustrato último de la coagulación: el
fibrinógeno.
NOMBRE PROENZIMA FORMA ACTIVA
Factor II Protrombina Trombina
Factor V V Va
Factor VII VII VIIa
Factor VIII (antihemofílico A) VIII VIIIa
Factor IX (antihemofílico B) IX Ixa
Factor X X Xa
Factor XI (antihemofílico C) XI XIa
Factor XII (contacto o Hageman) XII XIIa
Factor XIII (estabilizador) XIII XIIIa
Sustrato Fibrinógeno Fibrina

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VITAMINA K
• Sustancia liposoluble que se encuentra en forma de
vitamina K1 (filoquinona) y vitamina K 2
(menaquinona).
• La K1 se encuentra en vegetales verdes como
espinaca, lechuga, brócoli, tomate y repollo. Se
absorbe en el intestino delgado junto a sales biliares
y ácidos grasos.
• La K2 se encuentra en alimentos fermentados como
el yogurt y es producida por la flora bacteriana del
colon.
• Requerimiento diario: 1 a 2 mg/kg de peso.
DEFICIENCIA DE VITAMINA K
• Ingesta insuficiente: rara, se ve en nutrición
parenteral sin vitamina K. Generalmente sin
coagulopatía.
• Malabsorción intestinal: celiaquía, enteritis regional,
colitis ulcerosa, disentería, resección extensa de
intestino delgado, ictericias obstructivas (que debe
ser total), drenaje de vías biliares al exterior (Kerr).
• Disbacteriosis espontánea ó por ATB de amplio
espectro.
• Dicumarínicos.

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FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES
Son factores de la coagulación que requieren la carboxilación de sus residuos
gamma glutámicos para poder unirse a superficies. Esta carboxilación utiliza la
vitamina K para ser llevada a cabo.
Los factores vitamina K dependientes son el II, VII, IX y X más las proteínas C y
S (inhibidores de la coagulación).
FactorFactor FactorFactor
CH2CH2 CH2CH2
CH2CH2 CH COOHCH COOH
COOHCOOH COOHCOOH
carboxilasacarboxilasa
GluGlu GammaGamma carboxicarboxi glutámicoglutámico
epoxidasaepoxidasa
Vitamina K reducida Vitamina K epóxVitamina K reducida Vitamina K epóxidoido
reductasareductasa reductasareductasa
Vitamina KVitamina K
Anticoagulante oral Anticoagulante oralAnticoagulante oral Anticoagulante oral
INICIACION AMPLIFICACIÓN
FT + VIIa
X
Xa + Va
TFPI
(-)
II IIa
I Ia soluble
IX
IXa + VIIIa
XIa
Ia insoluble
XIIIa
XIII
V
VIII
IIa
IIa
IIa
IIa
XIIa XI
¿Qué pasa
si falta un
factor?

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COAGULACION: FASE DE INICIACION
FACTOR VII:
• Factor vitamina K dependiente de corta vida media (6 hs)
• Aumenta su actividad proteolítica en presencia de factor
tisular (TF)
• Trazas de VIIa parecen circular normalmente
• El VIIa sufre autoactivación y además activación vía Xa y
Iia.
FACTOR TISULAR:
• Glucoproteína de 47kd unida a superficies celulares
como fibroblastos, células musculares lisas y
queratinocitos.
FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA
Fase de iniciación
TF
VIIa
VaXa
VII
X
FSAP
IX IXa

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FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA
Fase de amplificación
TF VaXa
II
IIa
Plaqueta
en reposo
Activación plaquetaria
Vía GpIbVIX y PAR-1
V
VIII
Plaqueta
activada
XI
GpIbVIX VIIIaIX
IXa
Va
FORMACION DEL COAGULO DE FIBRINA
EE
D
EE
FibrinógenoFibrinógeno XIIIXIII
FPAFPA TrombinaTrombina
FP B XIIIaXIIIa
Monómero de fibrinaMonómero de fibrina
Fibrina solubleFibrina soluble
Fibrina insolubleFibrina insoluble

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COAGULACION E INFLAMACION
COAGULACION INFLAMACION
RESPUESTA INMUNE INNATA
CITOQUINASCITOQUINAS
PROINFLAMATORIAS:PROINFLAMATORIAS: ILIL--6, IL6, IL--1,IL81,IL8
TNFTNF--αα,MCP,MCP--22
ANTIANTI--INFLAMATORIAS:INFLAMATORIAS: ILIL--1010
Inhibidores de la coagulación
α2 macroglobulina
Antitrombina III
Inhibidor de la vía
del factor tisular
(TFPI)
Inhibe varias enzimas,
como trombina, plasmina,
tripsina, etc.
Actúa por impedimento
estérico
Inhibe IIa, VIIa, IXa, Xa,
XIa, calicreína y plasmina
Su potencia aumenta 1000
veces con heparina
Se une al Xa y, juntos, se
unen al VIIa-factor tisular
(IVFT-Xa-VIIa-FT)
Se sintetiza en el endotelio.
Hay depósitos endoteliales,
de donde se libera al plasma
en presencia de heparina.
Proteína C
Inactiva IIa, Va y, junto con
V, VIIIa, aumenta la
fibrinólisis
Es K dependiente, requiere
Ca++, fosfolípidos, trombina,
trombomodulina (receptor)
para su activación
Proteína S Cofactor de la proteína C Es K dependiente
Función Particularidades

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ANTITROMBINA Y MECANISMO DE ACCION
Heparina Heparina de bajo P.M.
Sitio ArgininaSitio Arginina
SitioSitio SerinaSerina
ATIIIATIII
ATIII
IIaIIa
ATIII
ATIII
XaXa
XaXa
INHIBIDORES DE LA COAGULACION
Redirigiendo a la trombina
IIa
Fibrinógeno
Fibrina
V
Va
VIII
VIIIa
+
+
PC
PS
-

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“Proceso fisiológico responsable de la eliminación de fibrina
cuando ésta ha realizado su función hemostática.”
FIBRINÓLISIS
En la sangre la fibrinólisis resulta de la conversión de una proenzima
inerte, el plasminógeno, en una serinoproteasa activa, la plasmina.
Ambos, junto con los activadores e inhibidores constituyen el sistema
fibrinolítico.
La función del sistema fibrinolítico es diametralmente opuesta a la
formación del tapón hemostático. Mientras se inicia la coagulación
también lo hace la fibrinólisis para mantener de esta manera el balance
entre ambos sistemas.
Ante las lesiones del endotelio, el sistema de coagulación formaría
continuamente tapones de fibrina obstruyendo los vasos sanguíneos,
pero el sistema fibrinolítico asegura la permeabilidad de dichos vasos.
Existen en el plasma humano otros mecanismos con relevancia en la
fibrinólisis, como ciertas proteasas leucocitarias entre ellas la elastasa
y la catepsina G, que degradan fibrina y podrían tener un papel
preponderante en la fibrinólisis no mediada por plasmina.
BALANCE HEMOSTÁTICO ENTRE COAGULACIÓN
Y FIBRINÓLISIS
Vaso sanguíneo lesionado Vaso sanguíneo lesionado
Protrombina Plasminógeno
Trombina Plasmina
Fibrinógeno Fibrina PDFs

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SISTEMA FIBRINOLITICO PERICELULAR: SU IMPORTANCIA
Vitronectina
t-PA Plasminógeno
PLASMINA
IL-4
γγγγ−−−−IFN
LPS
Anexina II
Macrófago
+
Activación

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DEGRADACION PROTEOLITICA DE FIBRINOGENO Y FIBRINA
FibrinógenoFibrinógeno
Monómero FibrinaMonómero Fibrina
de fibrina insolublede fibrina insoluble
Fragmento XFragmento X PlasminaPlasmina
Fragmento D Trímero DDEFragmento D Trímero DDE
Fragmento YFragmento Y
Fragmento D Dímero DDFragmento D Dímero DD
Fragmento EFragmento E
Inhibidores de la Fibrinólisis
Los que inhiben a la plasmina:
•α2-antiplasmina
•α2-macroglobulina
•α1-antitripsina
•C1-inhibidor
Los que inhiben a los activadores del plasminógeno:
•PAI-1
•PAI-2
•PAI-3
•TAFI

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DROGAS ANTICOAGULANTES
CARACTERISTICAS DE UN ANTICOAGULANTE IDEAL
1. Alto índice de eficacia-seguridad
2. Dosis-respuesta predecible que permita no uso
de laboratorio
3. Administración por vías parenteral y oral
4. Rápido desarrollo de acción
5. Disponibilidad de un antídoto seguro
6. No efectos colaterales no-anticoagulantes
7. Mínima interacción con otras drogas
HEPARINA: MECANISMO DE ACCION
Acelera la formación de complejos moleculares entre la ATIII y los
factores II (trombina) y Xa
La trombina y Xa unidos a fibrina son resistentes a la acción de ATIII
Heparina Heparina de bajo P.M.
Sitio ArgininaSitio Arginina
SitioSitio SerinaSerina
ATIIIATIII
ATIII
IIaIIa
ATIII
ATIII
XaXa
XaXa

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HNF
(alto peso molecular)
HBPM
(bajo peso molecular)
Depuración rápida Depuración lenta
Puede inducir trombocitopenia Muy baja trombocitopenia
Unión a proteínas plasmáticas
neutralizantes
NO se une a proteínas plasmáticas
neutralizantes
Efecto variable Efecto más predecible
Se controla con KPTT NO se controla con KPTT
Neutralizada por protamina La neutralización por protamina no
es tan lineal
Inhibe más a la trombina que al Xa Inhibe más al Xa que a la trombina
(Relación de inactivación Xa: trombina
de 4:1 a 2:1)
DROGAS ANTICOAGULANTES ORALES
1. Absorción variable en estómago yeyuno. Pico plasmático 90 a 120
minutos
2. Metabolismo hepático (RE)
3. Requiere que transcurran 72 a 96 hs para su efecto (por la vida
media de los factores
4. Es conveniente no comenzar con altas dosis por la Proteína C
5. Control con el tiempo de QUICK y el RIN
6. Los anticoagulantes más utilizados son la warfarina y el
acenocoumarol
7. Riesgo principal: hemorragia mayor (1.2 a 7 episodios/100
pacientes/año)
Sustancias que interfieren en el metabolismo de la vitamina K inhibiendo
la vitamina K epóxido reductasa y posiblemente la vitamina K reductasa
disminuyendo la g-carboxilación de los factores K dependientes.

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RIN (Rango Internacional Normatizado)
RIN =
Tiempo de Protrombina del paciente
Tiempo de Protrombina Normal
Intervalo de referencia: el intervalo terapéutico para un
tratamiento anticoagulante oral es de 2.0 a 4.5.
Los rangos terapéuticos representa los intervalos en los que
el tratamiento anticoagulante es eficaz sin un excesivo riesgo
de sangrado
No debe utilizarse en pacientes con enfermedades
hepáticas.