EPIGENETICA DE LA DIABETES

1. ÉPIGENÉTICA Y GENÉTICA DE LA DIABETESÉPIGENÉTICA Y GENÉTICA DE LA DIABETES
DRA. MIRIAM BERENICE GONZÁLEZ IBARRA
Médico Cirujano Especialista en Diabetes
Educador en Diabetes
Biomedicina Molecular, Genética de la DT2
AGOSTO 2014
FB: Dra Zucaritas Ibarra
Twitter: @draibarrazucar
www.find.org.mx

2. EPI- GENÉTICA
Proviene del griego
EPI: en o sobre
GENETICA: origen
Proviene del griego
EPI: en o sobre
GENETICA: origen
Estudio de todos aquellos factores no genéticos que
intervienen en la determinación del desarrollo de un
organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia
Estudio de todos aquellos factores no genéticos que
intervienen en la determinación del desarrollo de un
organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia
Cuando hablamos de epigenética nos referimos a
fenómenos que no afectan la secuencia de ADN de los
genes pero que sí varían su expresión.

3. Un poco de historia….
EPIGÈNESIS
El desarrollo de la forma orgánica del
individuo a partir de materia amorfa
”La epigenética siempre ha sido todas las cosas extrañas y
maravillosas que no pueden ser explicadas por la genética.”
Denise Barlow (Viena, Austria)
“El ADN no es más que una cinta que almacena
información, pero no hay manera de sacar provecho de
esta información sin un aparato para su reproducción. La
epigenética se interesa por el reproductor de cintas.”
Bryan Turner (Birmingham, RU)

4. Se está encontrando evidencia, de que el medio ambiente, la nutrición, hábitos y
el estilo de vida y factores psico-sociales podrían potencialmente modificar
nuestro epigenoma
Se está encontrando evidencia, de que el medio ambiente, la nutrición, hábitos y
el estilo de vida y factores psico-sociales podrían potencialmente modificar
nuestro epigenoma

5. Programación Metabólica
Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro
mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.
Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro
mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.
En la década de los setenta  determinaba que las madres debían alimentar
adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que ganaran peso y
talla.
En la década de los setenta  determinaba que las madres debían alimentar
adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que ganaran peso y
talla.

6. Programación?¿?..
• Acción y efecto de programar.
– Este verbo tiene varios usos: se refiere a idear y
ordenar las acciones que se realizarán y que tendrán
impacto en estas.

7. Programación…
• La inducción, detección o alteración del desarrollo de
una estructura.
• El establecimiento de un sistema fisiológico por medio
de la estimulación o la agresión precoz actuando en un
periodo sensible.
En 1991 Alan LucasEn 1991 Alan Lucas
“Programación”“Programación”

8. Periodos sensibles en el ser humano…
• Se considera a la etapa intrauterina neonatal,
lactancia y periodos críticos del desarrollo.

9. • Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la
restricción de nutrientes
• Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la
restricción de nutrientes
R= CATABOLISMOR= CATABOLISMO
Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitalesOcurre optimizando los nutrientes en órganos vitales

10. Gluckman et al
Los cambios en el crecimiento y en el
metabolismo que se originan en la vida fetal
• una información en función del ambiente materno que le
preparará para la vida postnatal
Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de
abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades
Crónicas
Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de
abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades
Crónicas
Si el ambiente con el que se encuentre coincide con la
información recibida nos encontramos  adaptación.
Barker DPJ. Fetal programming: influences on development and disease in later life. NIH Monograph Series. New
York. Marcel Dekker, 2000.

11. Es una adaptación funcional o estructural
permanente.
Ejemplo:-
El desarrollo de un volumen torácico mayor en los
nacidos a gran altitud para facilitar un mejor
intercambio de gases en una localización con bajas
concentraciones de oxígeno.
Gluckman PD, Cutfield W, Hofman P, Hanson MA. The fetal, neonatal, and infant environments. The long-term consequences
for disease risk. Early Hum Dev 2005; 81: 51-9.

13. INDIVIDUOS CON
GENOTIPO AHORRADOR
INDIVIDUOS CON
GENOTIPO AHORRADOR
SOCIEDAD
TRADICIONAL
SOCIEDAD
MODERNA
http://mono_obeso.typepad.com/photos/sedentarismo_evolucin_y_p/imagen18.png
-Pocas grasas saturadas
-Actividad física elevada
- Alta ingesta de HC
-Sedentarismo
ALTERACIONES METABÓLICAS
MÁXIMA EFICACIA METABOLICAMÁXIMA EFICACIA METABOLICA
-Reducción de tamaño y fuerza muscular
-Menor capacidad muscular de oxidar
glucosa y ácidos grasos
-Insulinoresistencia
-Disbalance energético
ENFERMEDAD
EXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA CORRECTAEXPRESIÓN GENETICA CORRECTA
-Aumento de tamaño y fuerza muscular
-Mayor capacidad muscular de oxidar
glucosa y ácidos grasos
-Mejor sensibilidad a la insulina
-Balance energético
FENOTIPO
QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD
FENOTIPO
QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD
SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

14. A lo largo de la evolución…

15. RecombinaciónRecombinación
Crecimiento de la poblaciónCrecimiento de la población
Flujo de genes
Selección naturalSelección natural
MutacionesMutaciones
1. Fraga MF, et al. 2005Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (30): 10604-9.

16. • Mecanismos:
1) alteración en las proteínas de la cromatina que
intervienen en el plegamiento del DNA durante
la transcripción.
2 )modificación en el grado de metilación de las
bases nucleótidicas del DNA.
• el estudio de los cambios
heredables en la función de los
genes

17. -Alteraciones cardiovasculares
- Obesidad
- Diabetes
- Dislipidemias

18. • Disminuye la cantidad de elastina en los vasos
sanguíneos
• Menor producción de miocitos
• Alteraciones genéticas:
• KCNJ1

20. Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG, et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008; 300:
2886-97.

21. DIABETES
• Menor cantidad de células beta
• La asociación con el bajo peso es independiente de las influencias
del estilo de vida posterior
insuficiencia uteroplacentaria :
- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia
insuficiencia uteroplacentaria :
- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia
producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de
determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de
padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.
producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de
determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de
padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.

24. • 1962  James Neel  Gene ahorrativo
“thrifty gene”
• 1962  James Neel  Gene ahorrativo
“thrifty gene”

25. INDIOS PIMA
Prevalence of type 2 diabetes among Pima Indian adults, Arizona, aged 20 to 24, by diabetes status of the mother
during pregnancy. A prediabetic mother is one who develops diabetes after delivery. Data from Pettitt et al, 1988
Porcentajedediabetesentrelos
adultosde20-24años

26. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD A DT2

27. Localización:
locus 2q37.3
Función:
Codifica una proteasa de cisteína no lisosómica que
tiene que ver con las cascadas de señalización intracelular y
apoptosis
GEN CALPAÍNA 10
Apoptosis en la célula b pancreática
(Jonhson y colaboradores, 2004)
Proceso de secreción de insulina mediado por glucosa a través de la
acumulación de Ca 2+ intracelular y la fusión de gránulos de insulina a la
membrana
(Marshall y colaboradores, 2004)
ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONALACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL

28. La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A)
se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer
diabetes en México-Americanos y un incremento en
el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte
de Europa.(1)
La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A)
se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer
diabetes en México-Americanos y un incremento en
el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte
de Europa.(1)
(1)Evans et al, . Am J Hum Genet. 2001 Sep;69(3):544-52, Fullerton et al, Am J Hum Genet. 2002 May;70(5):1096-106, Garant et
al, 2002, Fingerlin et al, Diabetes 2002, 51:1644-1648, Cassell et al, Diabetes 2002, 51:1622-1628, Horikawa et al,. J Clin
Endocrinol Metab 2003, 88:244-247 ).
CAPN-10 y Diabetes Tipo 2CAPN-10 y Diabetes Tipo 2
Los polimorfismos más relevantes son las variantes
en los sitios 43, 19 y 63.
Los polimorfismos más relevantes son las variantes
en los sitios 43, 19 y 63.
Asociación de CALP10 como un marcador de
asociación para DT2 en pacientes mexico
americanos
(NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137)
Asociación de CALP10 como un marcador de
asociación para DT2 en pacientes mexico
americanos
(NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137) ANALISIS DE LIGAMIENTO: DT2 14%
MEXICO- AMERICANOS
6% OTROS GRUPOS ÉTNICOS

29. HALLAZGOS RECIENTES:
SNP 43  499 SUJETOS
218 DT2
114 SANOS CON AHF
90 SIN AHF
SNP 43  499 SUJETOS
218 DT2
114 SANOS CON AHF
90 SIN AHF
ac
Eduardo López-Orduña, a
Adan Valladares, c
Jaime García-Mena.,b
Niels Wacher-Rodarte, d
Jesús Kumate y a
Miguel Cruz.
20% RIESGO A PADECER DT2 GENOTIPO G/G
ASOCIADO CON LA DISMINUCIÓN DE LOS MENSAJEROS
20% RIESGO A PADECER DT2 GENOTIPO G/G
ASOCIADO CON LA DISMINUCIÓN DE LOS MENSAJEROS

30. FRECUENCIAS ALÉLICAS EN OTRAS POBLACIONES
Table 5. Comparison of allele frequencies of SNP-43 (G→A) polymorphism in the CAPN10 in diverse populations
Allele G Freq Allele A Freq
Population T2D/Controls T2D Controls T2D Controls Reference
British 444/424 0.73 0.72 NA NA Song et al 2004
Pima Indians 298/677 0.63 0.62 NA NA Song et al 2004
Afro Americans 166/993 0.89 0.87 NA NA Song et al 2004
Mexican Americans 233/101 0.80 0.75 NA NA Song et al 2004
Mexicans 264/224 0.68 0.67 0.31 0.32 Del Bosque-Plata et al 2004
Mexicans 218*/90 0.65 0.58 0.35 0.42 This work

31. N = 89 mujeres MEDIA / DS
EDAD ( años) 42..7 años ( +
14.5)
PESO ( kgs) 62.2 kgs ( +
12.1)
TALLA ( cms) 1.48 cms ( +
.0753)
PA SISTOLICA (mmHg) 116.9 mmHg ( +
16.5)
PA DIASTOLICA (mmHg) 73.98 mmHg ( +
10.4)
ICC ( cms) 95.56 cms ( +
14.5)
IMC ( kg/m2
) 28.05 cms ( +
4.75)
COLESTEROL ( mg/dL) 157.4 mg/dL ( +
39.6)
HDL ( mg/dL) 35.83 mg/dL ( +
16.8)
LDL (mg/dL) 114.9 mg/dL( +
50.3)
GLUCOSA (mg/dL) 148.6 mg/dL( +
93.5)
TRIGLICERIDOS(mg/dL) 190.82 mg/dL( +
113.3)
HBA1C (%) 7.71 %( +
14.5)
INSULINA mUI/ml 6.84 mUI/m ( +
7.67)
HOMA - IR 2.27 ( +
1.5)
DATOS GENERALESDATOS GENERALES
PESO AL NACER: promedio: 2.750
42 mujeres: Diabetes Gestacional

32. CONCLUSIONES
El crecimiento fetal de la propia madre y su dieta y composición corporal antes y durante el
embarazo juegan un papel clave en la programación de la salud futura de sus hijos.
Pero todavía carecemos de suficientes datos clínicos para recomendar cambios en las
recomendaciones alimentarias a las embarazadas.
Es preciso avanzar en el conocimiento del crecimiento fetal y los factores que en él intervienen.
Estudios epigenéticos en poblaciones indígenas y mestizas mexicanas
Alimentación balanceada .- CALIDAD Y CANTIDAD .- PILAR para los procesos regulatorios del
metabolismo.

33. GRACIAS
DRA. MIRIAM BERENICE GONZALEZ IBARRA
FB: Dra Zucaritas Ibarra
Twitter: @draibarrazucar
www.find.org.mx