2. curacion mediante reparacion, formación de cicatrices y fibrosis eq # 2
1. UNIVERSIDA AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA
Escuela Ciencias de la Salud
• Campas Sánchez Carolina
• Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
• Jerónimo Hernández Abilene
• Reyes García Itai Beelia
• Suarez Bravo Gabriel Alberto
INTEGRANTES:
PATOLOGIA BASICA
Dra. Wendolyn Flores
Ensenada Baja California a 26 de Marzo 2014
4. ANGIOGENIA
Jerónimo Hernández Abilene
A partir de vasos preexistentes
Reclutamiento
de las células
periendoteliales
Degradación de
la membrana
basal
Migración de las
células
endoteliales
Proliferación de
las células
endoteliales
Maduración de
las células
endoteliales
Vasodilatación
5. A partir de las células precursoras endoteliales (CPE)
CPE
Reclutada de la
médula ósea a los
tejidos
Expresan
marcadores:
VEGFR-2 y
VE-cadherina
Contribuye a la
Reendotelilización y
neovascularización
Aumenta durante
procesos
isquémicos
Jerónimo Hernández Abilene
ANGIOGENIA
7. Factores de crecimiento y sus receptores
Jerónimo Hernández Abilene
Angiogenia a partir de CPE de la
médula ósea:
Induce la migración de las CPE
Fomenta la proliferación
Diferenciación
Angiogenia a partir de vasos
preexistentes:
Estimula la supervivencia de las CE
Proliferación
Motilidad
VEGF
VEGFR-2
VEGF121
VEGF165
Factor más importante
Receptor más importante
8. Jerónimo Hernández Abilene
Vía Notch
Los ligandos y receptores son
moléculas transmembrana5 Ligandos:
• Jagged 1
• Jagged 2
• Ligando parecido a delta (Dll) 1
• Ligando parecido a delta (Dll) 3
• Ligando parecido a delta (Dll) 4
4 Receptores:
• Notch 1
• Notch 2
• Notch 3
• Notch 4
9. • VEGF induce el Dll4 en las células
de la punta.
• Notch 1 y Notch 4 se expresan en
las células del tallo.
Jerónimo Hernández Abilene
12. Estabilización de vasos recién formados:
Reclutamiento de:
• Pericitos
• Células musculares lisas (periendoteliales)
Depósito de proteínas en la MEC
Participan:
• Angiopoyetina 1 (Ang1)
• Angiopoyetina 2 (Ang2)
• PDGF
• TGF-β
Jerónimo Hernández Abilene
13. Ang1 Tie2
TGF-β
PDGFCélulas musculares
lisas (periendoteliales)
Estimula la producción de proteínas de la MEC
Influye en la maduración de vasos
Mantener la quiescencia endotelial
• TGF-β
• PDGF
• TGF-α
• Hipoxia tisular
Estimulan la expresión de VEGF
Jerónimo Hernández Abilene
14. Proteínas de la MEC como reguladoras de la
angiogenia
Proceso Controlado por proteinas
integrinas
Proteínas de la
matriz celular
proteinasas
Formación de neovasos
Componente clave angiogenia
Motilidad Migración dirigida
Células
endoteliales
Carolina Campas Sánchez
15. Proteínas de la MEC como reguladoras de la angiogenia
integrinas Α y β
Formación y
mantenimiento
vasos
neoformados
Proteínas de
matriz celular
trombospondi
na 1,
SPARC y
tenascina C,
Desestabilizan
interacciones
entre celulas y
Matriz
Potencian
angiogenia
proteinasas
activadores del
plasminógeno y
las MMP
Remodelado
tisular,
lesion
endotelial
Carolina Campas Sánchez
16. Proteinasas
Degradan proteínas
extracelulares
Liberando factores
de crecimiento
VEGF y FGF-2,
Estimulan
angiogenia
liberan inhibidores
endostatina
Fragmento colageno
Inhibe
Proliferacion endotelial
y angiogenia
expresión integrinas
Α y β
células endoteliales
Estimuladas por
hipoxia
Efectos angiogenia
Carolina Campas Sánchez
17. fases
Inflamación
adherencia de las plaquetas con agregación
formación de un coágulo sobre la superficie de la
herida
proliferación
forma tejido de granulación
proliferación y migración de células TC
reepitelización de la superficie de la herida.
maduración
depósito de MEC, el remodelado tisular y
la contracción de la herida.
Carolina Campas Sánchez
18. Forma de reparación de heridas cutáneas
Cierre primario /
curación por
primera intención
incisión
quirúrgica
Pequeña cantidad
de tejido de
granulación, cicatriz
delgada contracción
mínima.
Cierre secundario
/curación por
segunda intención
Herida
escicional
gran cantidad
tejido de
granulación,
cicatricial
contracción de la
herida
Carolina Campas Sánchez
19. Formación del coagulo de sangre
Aparición de
heridas
Activa vía
coagulación
Formación
coagulo
superficie
herida
Carolina Campas Sánchez
Componentes
Eritrocitos, fibrina,
fibronectina,
componentes del
complemento
Formación
coagulo superficie
herida
Función
Detener
hemorragia
Andamiaje
células
migrantes
20. Formación de tejido de granulación
Fibroblastos
Células
endoteliales
Proliferación
Tejido de
Granulación
Reparación tisularEdematoso
Fugas
21. Formación de tejido de granulación
HERIDA
Blando
Granular
Rosado
5-7 días
Proceso completo
Neovascularización
máxima
Tejido de
Granulación
Invasión
Cantidad
dependiente
23. Proliferación celular y depósito de
colágeno
Neutrófilos Sustitución Macrófagos
Fibrina
Cuerpos
extraños
Angiogenia Depósito de MEC
Restos
estracelulares
25. Proliferación celular y depósito de
colágeno
A las 24-48 h, células epiteliales se desplazan desde el
margen de la herida siguiendo los márgenes cortados de
la dermis, y depositan componentes de la membrana
basal conforme avanzan.
Se fusionan en la línea media por debajo de
la costra superficial, produciendo una capa
epitelial continua delgada que cierra la
herida.
29. esqueleto de tejido
de granulación original
cicatriz pálida avascular
fibroblastos fusiformes colágeno denso tejido elástico elementos de la MEC
1er Mes Cicatriz
Tejido Conjuntivo acelular
Inflamacion
Epidermis intacta
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
30. Contracción de la herida
Red de
Miofibroblastos
ContracciónCaracterísticas Producción
Músculo liso Tejido de la herida
Colágeno
tipo I
SPARC Fibronectina
extradominio
Tenascina C
α-actina
VimentinaCélulas epiteliales
Fibrocitos
PDGF, TGFβ y FGF2
31. Remodelación del tejido conjuntivo
Granulación Cicatrización
Remodelado de
tejido conjuntivo
Reparación tisular
32. Remodelación del tejido conjuntivo
• DEGRADACIÓN
Familia de enzimas que incluye más de
20 miembros que comparten un
dominio protasa de cinc de 180 residuos
34. Remodelación del tejido conjuntivo
Macrófagos, fibroblastos,
neutrófilos, células sinoviales y
algunas células epiteliales.
TNF
IL-1
FGF
PDGF
35. Remodelación del tejido conjuntivo
Procolagenasa
Radicales libres
LeucicitosProteinasas
Inhibidores de las
metaloproteinasas
Células
mesenquimatosas
Las colagenasas y sus inhibidores
resultan esenciales para el
desbridamiento de los tejidos
lesionados y el remodelado de tejido
conjuntivo necesario para la reparación
del defecto.
37. Fundamentales para la recuperación
Recuperación de la fuerza tensil.
•Colágeno de tipo 1
¿Cuánto tarda una herida cutánea en recuperar la máxima resistencia?
Acumulación
Aumento
de Producción
Disminución de
la degradación
Final de la 1ra sem. 3er. Mes
10% 70-80%
Resistencia de la herida
Suarez Bravo Gabriel Alberto
38. Factores
Sistémicos
Nutrición
Estado
Metabólico
Estado
Circulatorio
Hormonas
FACTORES LOCALES Y SISTÉMICOS QUE CONDICIONAN LA
CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS
Falta de proteínas y Vitamina C = Inhibición de colágeno
Ej. Diabetes retrasa la cicatrización debido a la microangiopatía
Una irrigación inadecuada, que retrasa el retorno venoso
Los glucocorticoides , tienen un efecto antiinflamatorio
Suarez Bravo Gabriel Alberto
39. Factores
Locales
Infección
Mecánicos
Cuerpos
Extraños
Tipo de
Herida
FACTORES LOCALES Y SISTÉMICOS QUE CONDICIONAN LA
CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS
Caracteriza lesiones tisulares persistentes e inflamación
Pueden retrasar la cicatrización al comprimir los vasos
Los fragmentos de acero, cristal e incluso hueso
Heridas de regiones muy vascularizadas, como la cara, se curan
antes que las de zonas menos irrigadas, como los pies.
Suarez Bravo Gabriel Alberto
40. • La dehiscencia; frecuente tras la
cirugía abdominal y se debe al
aumento de la presión
abdominal.
• La ulceración se da porque hay
una vascularización inadecuada
durante la cicatrización.
Formación
deficiente
de la
cicatriz
ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN
Suarez Bravo Gabriel Alberto
41. • Cicatrices hipertróficas. Acumulación
de una excesiva cantidad de colágeno
• Queloides. Tejido cicatricial se
extiende más allá de los márgenes de
la herida original y no vuelve.
Formación
excesiva de
componentes
de la
reparación
ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN
Suarez Bravo Gabriel Alberto
42. • Una contracción exagerada en el tamaño de la
herida da lugar a la contractura y provoca
deformidades en las heridas y los tejidos
alrededores.
Formación
deficiente de
la cicatriz
formación de
contracturas.
ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN
Suarez Bravo Gabriel Alberto
44. Frente a invasores externos y daño tisular
Macrófagos
Vía clásica Vía alternativa
Destrucción de
microbios y tejido
muerto
Suprime actividades
microbicida
Remodelación tisular
Inducir Angiogenia y
formación de
cicatrices
Linfocitos TH2
Mastocitos
Eosinofilos
Activados Función
Il-4 e IL-13
Función Activados
Linfocitos TH1
INF-γ y TNF
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
45. TGF-B
Agente fibrogenico
Células de granulación
Induce migración y
proliferación de
fibroblastos
Aumento en síntesis de
colágeno y fibronectina
Inhibición de las
metaloproteinas
Activados
Apoptosis
Necrosis
Especies reactivas de
oxigeno
Funciones
Degradacion MEC
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Producido
es
46. Las células que producen el colágeno tras ser estimuladas por TGF-B varían según el
tejido
Miofibroblastos
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran parte durante la segunda semana. Empieza el blanqueamiento, que se debe al aumento de la cantidad de colágeno dentro de la zona de la herida y la regresión de los canales vasculares.
el esqueleto de tejido de granulación original queda convertido en una cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos de la MEC. Los apéndices dérmicos que se han destruido en la línea de la incisión se pierden de forma permanente, aunque en las ratas se pueden desarrollar nuevos folículos pilosos en las grandes heridas en cicatrización bajo la estimulación de Wnt. Esto sugiere que cuando se aplican los tratamientos adecuados podría conseguirse un recrecimiento de los apéndices cutáneos en humanos cuando se cicatriza una herida. Al final del primer mes, la cicatriz está constituida por tejido conjuntivo acelular sin inflamación y recubierto de epidermis intacta.
El depósito de colágeno forma parte de la cicatrización normal de las heridas. Sin embargo, el término fibrosis se aplica de forma más amplia para aludir al depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido. Como se ha comentado antes, los términos cicatriz y fibrosis se usan como sinónimos, pero fibrosis suele aludir al depósito de colágeno en las enfermedades crónicas. Los mecanismos básicos asociados al desarrollo de fibrosis en las enfermedades inflamatorias crónicas se parecen, en general, a los mecanismos de cicatrización de las heridas cutáneas descritos en este capítulo. Sin embargo, a diferencia de los estímulos de corta duración que activan la secuencia ordenada de pasos implicados en la cicatrización de las heridas cutáneas, los estímulos lesivos ocasionados por infecciones, reacciones autoinmunitarias, traumatismos y otros tipos de daños tisulares persisten en las enfermedades crónicas, provocando disfunción y, con frecuencia, insuficiencia orgánica. La persistencia de una lesión se asocia a inflamación crónica, que se caracteriza por la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos, y la producción de abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrogénicos y citocinas, que se han comentado antes y se resumen en la figura 3-25 .
La respuesta del huésped frente a los estímulos lesivos se organiza para tratar de eliminarlos y luego reparar el daño. Como se comentó en el capítulo 2 (v. fi g. 2-10 ), la onda inicial de respuesta del huésped frente a los invasores externos y el daño tisular genera «macrófagos activados por la vía clásica», que consiguen ingerir y destruir los microbios y tejidos muertos de una forma eficaz. A continuación, se acumulan los «macrófagos activados por vía alternativa», que suprimen las actividades microbicidas e intervienen en la remodelación tisular, al tiempo que inducen la angiogenia y la formación de cicatrices. 93 Las citocinas que inducen la activación de los macrófagos por la vía clásica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden sobre todo a IFN - y TNF, mientras que la activación por vía alternativa de los macrófagos se suele inducir por IL-4 e IL-13, citosinas elaboradas en los linfocitos T H 2 y otras células como los mastocitos y eosinófilos.
Los macrófagos activados por la vía alternativa producen TGF - y otros factores de crecimiento implicados en los procesos de reparación. TGF- casi siempre participa como un importante agente fibrogénico. Se produce por la mayor parte de las células del tejido de granulación e induce la emigración y proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y reduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas. Las concentraciones de TGF - en los tejidos no se regulan principalmente por la transcripción del gen, sino que dependen de la activación tras la transcripción del TGF - latente, la velocidad de secreción de la molécula activa y factores de la MEC que fomentan o reducen la actividad de TGF - . Los mecanismos responsables de la activación del TGF - en la fibrosis no se conocen de forma exacta, pero la muerte celular mediante apoptosis o necrosis y la producción de especies reactivas del oxígeno parecen importantes activadores, independientemente del tejido.
Del mismo modo, las células que producen el colágeno tras ser estimuladas por TGF - varían según el tejido.
. En la mayor parte de los casos, como la fibrosis pulmonar o renal, los miofibroblastos (comentados ya en este capítulo) son la principal fuente del colágeno
mientras que en la cirrosis hepática las principales productoras de colágeno son las células estrelladas.
Estudios recientes han aportado pruebas del importante papel de la osteopontina (OPN) en la cicatrización de las heridas y la fibrosis. 77 La OPN se expresa mucho en la fibrosis a nivel cardíaco, pulmonar, hepático, renal y en algunos tejidos más. En experimentos animales, el bloqueo de la expresión de OPN durante la cicatrización de las heridas reduce la formación de tejido de granulación y cicatrices. 94 Aunque los mecanismos mediante los cuales la OPN estimula la fibrosis no se comprenden bien, los datos recientes demuestran que OPN es un mediador de la diferenciación de los miofi broblastos inducidos por TGF - . A diferencia de las heridas en adultos, las heridas de la piel fetal se curan sin cicatriz. 95,96 Se han planteado varios factores para estimular esta curación sin cicatrices, como la secreción de formas no fibrogénicas de TGF - , carencia de osteopontina o la ausencia de una respuesta T H 2, pero no se han obtenido resultados concretos. Dada la grave disfunción orgánica secundaria a la fibrosis, se están realizando intensos esfuerzos por desarrollar agentes antifi bróticos útiles. Dentro de los agentes que se están estudiando, cabe citar los inhibidores de la unión o transmisión de señales por TGF - , los inhibidores de la angiogenia, los antagonistas de los receptores de tipo señuelo y el receptor de degeneración IL-13R 2, que bloquea la IL-13. Los trastornos fi bróticos incluyen múltiples cuadros, como la cirrosis hepática, la esclerosis sistémica, las enfermedades fi brosantes pulmonares (fi brosis pulmonar idiopática, neumoconiosis y fibrosis pulmonar secundaria a radiación o fármacos), pancreatitis crónica, glomerulonefritis y pericarditis constrictiva