Las células cancerosas presentan una serie de alteraciones celulares que les permiten proliferar de forma descontrolada e independiente de factores externos. Estas alteraciones incluyen mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores que desregulan los mecanismos de control del ciclo celular, así como la pérdida de la dependencia del anclaje celular y la inhibición por contacto, permitiendo la proliferación autónoma e invasiva.

1. ALTERACIONES CELULARES EN EL CÁNCER
Dra. Amparo Cano
20 Enero 1998
Introducción
Con el término de cáncer se agrupan actualmente más de 100 formas de
enfermedad, que pueden afectar a los distintos tejidos del organismo. Cada tipo de
cáncer presenta unas características distintas, a pesar de lo cual los procesos básicos
que los originan son similares, y así las células cancerosas o tumorales presentan una
serie de características comunes.
La característica común, quizás más obvia, a todos los tumores es la capacidad
de crecimiento desordenado y descontrolado de las células tumorales. En un tejido
normal, los procesos de proliferación están estrictamente controlados por las
relaciones entre las células que los constituyen y su entorno, lo que determina además
las características histológicas y funcionales de los diferentes tejidos.
Las células tumorales escapan de los controles externos, proliferando de forma
autónoma y eventualmente adquieren otras propiedades más perjudiciales, la
capacidad de emigrar desde el tejido de origen y formar tumores secundarios en otros
tejidos y órganos (metástasis).
La generación del cáncer es un proceso de naturaleza multisecuencial originado
por la acumulación de mutaciones en una serie de genes decisivos para el
mantenimiento de la función normal de la célula en su entorno tisular. El cáncer se
origina a partir de una célula ancestral que en algún momento inicia un programa de
proliferación inadecuado, pero es necesario la acumulación de mutaciones en al menos
6 genes para la generación de un cáncer maligno. Es decir, se trata de un proceso de
progresión por el que las células afectadas van adquiriendo progresivamente el
conjunto de propiedades que las caracteriza como células tumorales malignas. Estas
características se pueden observar fácilmente en cultivos celulares:
Características comunes de las células tumorales:
- Proliferación continua y descontrolada, independiente de factores y nutrientes
externos.
- Independencia de anclaje para la proliferación.
- Cambio de forma celular: pérdida de las características fenotípicas de la célula
original.
- Pérdida de la inhibición por contacto.
- Producción de tumores cuando se inyectan en animales de experimentación.
El conjunto de estas características da lugar a que las células tumorales proliferen en
cultivo en "multicapas" pudiendo llegar a formar agregados celulares, o "focos".
Tipos de genes implicados en la generación del cáncer
El conocimiento de los genes cuyas mutaciones dan lugar al desarrollo del
cáncer y a las características de las células tumorales ha venido del estudio de los

2. mecanismos que controlan los procesos de proliferación y homeostasis tisular de las
células normales.
Los genes implicados pertenecen a tres grandes categorías:
a. Protooncoqenes: Genes implicados en la activación de la proliferación celular.
b. Genes supresores de tumores: Genes que controlan negativamente la
proliferación celular y genes implicados en procesos de diferenciación.
c. Genes de reparación del DNA: Impiden la acumulación de mutaciones en el
DNA.
Por la distinta función de estos tres tipos de genes las mutaciones que les
afectan y que inciden en el fenotipo tumoral son genéticamente distintas:
a. Dominantes: La mutación de sólo uno de los alelos del gen es suficiente para
alterar la función dando lugar a su activación y a la estimulación excesiva de la
proliferación celular. Afecta a los protooncoqenes, la mutación los transforma
en oncogenes.
b. Recesivas: Se requiere la mutación de los dos alelos del gen, que origina la
inactivación, para que se deje de ejercer la función. Afecta a genes supresores y
a genes de realícación/reparación de DNA.
Control de la proliferación celular. Efecto de oncogenes y genes supresores de
tumores.
La proliferación celular está regulada internamente en la célula a través del
control del ciclo celular, lo que se lleva a cabo a través de una serie de complejos
moleculares constituidos por las ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas
(CDKs) que hacen progresar las distintas fases del ciclo celular.
Un elemento fundamental del ciclo está representado por la proteína Rb
(retinoblastoma) cuyo estado de fosforilación, regulado por los complejos ciclina-
CDK, determina la expresión de genes necesarios para la replicación del DNA (fase S
dei ciclo). La actividad de los complejos ciclina-CDK está, además, regulada por una
serie de inhibidores, proteínas de bajo tamaño (como p21, p27, pl 5, etc)
En las células normales la proliferación celular está regulada por señales
externas, emitidas por las células vecinas, existiendo los denominados factores de
crecimiento que actúan:
a. como activadores de la proliferación, desencadenando una serie de señales a
partir de su unión a receptores de membrana que se traducen finalmente en la
síntesis de proteínas implicadas en la progresión del ciclo (de fase G1 a S)
b. como inhibidores de la proliferación, al desencadenar señales que se traducen
en la síntesis de proteínas que bloquean la progresión del ciclo.
Por tanto, las mutaciones en alguno de los elementos de estas vías puede conducir
a un incremento de la proliferación:
a. Mutaciones en las vías de factores de crecimiento activadores afectan, en
general, a los protooncogenes.
b. Mutaciones en vías de factores de crecimiento inhibidores afectan, en general,
a los genes supresores.

3. 1. Mutaciones en protooncogenes: Pueden afectar a cualquiera de los elementos
de la vía, que dan lugar a una activación de la misma: factores de crecimiento,
receptores de factores de crecimiento, proteínas citoplásmicas de la cascada de
señalización (ej. Ras), o factores de transcripción. Las mutaciones originan una
independencia de los factores exógenos para la progresión del ciclo. Así,
mutaciones en receptores que les hace independientes de su unión al ligando
transmiten continuamente la señal aún en ausencia de factores de crecimiento.
De igual forma, mutaciones en la proteína Ras que la mantienen continuamente
en su estado activo (Ras-GTP) transmiten la señal en ausencia de estímulos
externos, es decir, de forma constitutiva.
2. Mutaciones en genes supresores: De los genes supresores que afectan al ciclo
celular, los mejor caracterizados son:
1. pRb: proteína de retinoblastoma. La inactivación o ausencia de pRb
por mutación en los dos alelos, origina el mismo efecto que la
hiperfosforilación: la liberación de factores de transcripción y la
expresión de los genes necesarios para la replicación del DNA y la
progresión del ciclo celular. En otras palabras, proliferación celular en
ausencia de factores externos
2. p53 “el guardian del genoma”: codifica para una proteína de 53.000
daltons de masa molecular. Se encuentra mutado (inactivado) en más del
50% de todos los tipos de cánceres. Tiene una función esencial en
mantener la integridad del DNA y en la progresión del ciclo celular. Así,
en respuesta a un daño en el DNA por agentes externos (ej. radiaciones),
p53 detiene el ciclo celular, impidiendo que el DNA se replique antes de
que se haya reparado correctamente el DNA. El mecanismo de parada lo
ejerce p53 a través de la inducción de la síntesis de un inhibidor del
ciclo, p21, que bloquea a los complejos ciclina-CDK. Adicionalmente,
p53 puede dirigir a la célula con el DNA dañado hacia un programa de
muerte celular programada (apoptosis), si no es capaz de reparar su
DNA correctamente. Por tanto, las mutaciones en el gen de p53 que
inactivan su función inducen la acumulación de mutaciones en las
células, a la vez que impiden la eliminación de las células con el DNA
dañado por determinados estímulos.
3. Inhibidores de complejos ciclina-CDK: Otros inhibidores del ciclo
celular son inducidos por cascadas de señales de factores inhibidores
del crecimiento (ej. p15), o por señales no bien caracterizadas de las
células vecinas (ej., p27). Mutaciones en alguno de los componentes de
las vías de señalización o en los genes que codifican para los
inhibidores que originan su inactivación originan por tanto el mismo
efecto: la progresión del ciclo celular, sin ningún tipo de restricción o
control externo.
4. Otros tipos de moléculas: Algunos genes supresores afectan
indirectamente a la actividad de algunos componentes de las cascadas
de señalización, contribuyendo a mantener activa constitutivamente a
la proteína Ras.
3. Mutaciones en genes de reparación del DNA: La replicación del DNA es un
proceso finamente regulado en los organismos superiores, donde intervienen
los enzimas necesarios para la síntesis del DNA y varias actividades
encargadas de eliminar los posibles errores que se introduzcan durante el

4. proceso, así como por agentes externos. Mutaciones que inactivan a estos
genes dan lugar a la acumulación de mutaciones en diferentes genes, lo que se
denomina como un "fenotipo mutador". Estos mutaciones pueden afectar a
proto-oncogenes y genes supresores, contribuyendo así a la adquisición del
fenotipo tumoral.
En conjunto, estas alteraciones contribuyen al mantenimiento de un
estado de proliferación activo de las células tumorales a través de una
desregulación de tos mecanismos de control normales del ciclo celular.
Existen otros genes que también contribuyen a la proliferación celular por
otros mecanismos: por una desregulación de los mecanismos que controlan el
proceso de muerte celular programada o apoptosis. Además del papel
mencionado de la proteína p53 en este proceso, existen inhibidores naturales
del proceso de apoptosis, y por tanto, mutaciones que inactiven estos genes
impidirán la eliminación de las células. Es decir, la pérdida del equilibrio
entre proliferación y muerte celular en las células tumorales también
contribuye de forma notable a incrementar la capacidad de proliferación
celular aún en presencia de estímulos de muerte celular, o agentes
apoptóticos.
Independencia de anclaje de las células tumorales.
Las células normales de los tejidos sólidos necesitan estar ancladas al entorno
exterior para poder proliferar, propiedad que se pierde en las células tumorales
siendo capaces de proliferar en ausencia de anclaje a un sustrato exterior. En los
tejidos, las células se encuentran ancladas a la matriz extracelular, constituida por un
entramado de moléculas de tipo proteico (colágenos, laminina, fibronectina, etc.) y
por una gran variedad de glúcidos complejos. La matriz extracelular proporciona el
soporte físico, pero además es esencial para la funcionalidad de los tejidos en su
conjunto. La proliferación dependiente de anclaje de las células normales se basa en
las interacciones que éstas establecen con la matriz extracelular a través de unos
receptores celulares específicos: interacciones célula-matriz extracelular. Por otra
parte, en un tejido sólido las células establecen interacciones entre sí también a
través de receptores: interacciones célula-célula. Estos receptores, denominados en
conjunto receptores de adhesión, tienen la propiedad de asociarse en el interior
celular con componentes del citoesqueleto, con lo que contribuyen de manera
importante a la forma celular específica de cada tejido. Los receptores de adhesión
implicados en las interacciones célula-matriz extracelular son fundamentalmente del
tipo denominado integrinas , constituidos por dos subunidades distintas, que por su
parte extracelular interaccionan con sus ligandos (diferentes componentes de la
matriz extracelular) y por la parte citoplásmica con varias proteínas que finalmente
les anclan al citoesqueleto de filamentos de actina. La asociación con el
citoesqueleto de manera firme se establece en respuesta a la unión de la
integrina con sus ligandos de la matriz, dando lugar a unas estructuras celulares
típicas. Además, esta interacción desencadena una cascada de señalización intracelular
que implica la activación de proteínas con actividad tirosina quinasa y la fosforilación
de una serie de proteínas citoplásmicas, que finalmente convergen en la activación de
la proteína Ras y de las subsiguientes cascadas de señalización hasta el núcleo. Por
tanto, las interacciones célula-matriz extracelular, a través de integrinas también

5. ribuXen de forma activa a la proliferación celular . Así, estas interacciones estimulan
la síntesis de ciclinas y disminuyen la síntesis de algunos de los inhibidores del ciclo
celular, como p27, incidiendo positivamente en la progresión del ciclo celular.
Actualmente, se sabe que la proliferación normal está controlada tanto por los factores
de crecimiento como por el anclaje de las células a un sustraro exterior. En las células
tumorales, la independencia del anclaje para la proliferación puede estar
proporcionada por alteraciones en sus propiedades de adhesión a la matriz extracelular
o en algunos de los elementos de la señalización, que originan la presencia de
complejos ciclina-CDK activos y el mantenimiento del ciclo celular en ausencia de
anclaje. La confluencia de alteraciones en las vías de señalización mediadas por
factores de crecimiento y en las mediadas a través de la adhesión a la matriz
extracelular, explican las características de proliferación independiente de factores y
de anclaje de las células tumorales.
Otro papel importante de las interacciones célula-matriz extracelular es la
regulación del proceso de apoptosis. Las células normales entran en apoptosis en
ausencia de anclaje al exterior, proceso que también está mediado por receptores tipo
integrinas. Sin embargo, las células tumorales escapan de la muerte celular tras su
desprendimiento del sustrato, pudiendo bien proliferar en suspensión, o lo que puede
ser determinante para la progresión tumorai: anclarse a lugares que no les
corresponden.
Pérdida de la inhibición por contacto.
A pesar de ser una de las primeras características identificadas de las células
tumorales, todavía se desconocen los mecanismos que controlan este proceso. Las
células normales dejan de proliferar en cultivo cuando establecen firmes contactos
entre sí, y ocupan la superficie disponible, mientras que las células tumorales escapan
a esa restricción y empiezan a crecer unas sobre otras en forma de multicapas. El
control negativo de la proliferación por contacto celular puede implicar la falta de
disponibilidad de nutrientes, así como la síntesis de inhibidores del ciclo celular (ej.
inhibidor p27). Este control también puede ejercerse a través de las interacciones
célula-célula y de los receptores específicos que intervienen. No obstante, su
implicación o no en la proliferación celular, este tipo de receptores juega un papel
esencial en otros aspectos de la progresión tumoral, como es en el proceso de invasión
de las células tumorales a tejidos adyacentes.
Alteraciones de las células tumorales para la invasión y la metástasis.
La metástasis es el proceso por el cual las células tumorales son capaces de
emigrar desde el tumor original, y tras una serie de etapas colonizar un tejido u órgano
distante y formar en él una nueva masa tumoral. Dentro de este proceso, la invasión
local de las células tumorales en el tejido adyacente constituye la primera etapa de la
metástasis y determina el cáracter de malignidad de un tumor. En general, los genes
afectados en el proceso de metástasis son diferentes de los implicados en la
generación de un tumor primario. En este último caso, y como hemos visto, los genes
fundamentales son los que participan en el control de la proliferación celular. Los
genes implicados en la metástasis se conocen menos en general, a excepción del
proceso de invasión que empieza a ser más conocido.
El proceso de invasión implica a su vez una serie de
etapas: 1 . Pérdida de la adhesión intercelular.

6. 2. Degradación de la matriz
extracelular. 3. Motilidad celular.
La adquisición de estas propiedades determina la invasión local de las células
tumorales.
1. Adhesión intercelular:
La pérdida de la adhesión intercelular es un requesito para la adquisición de la
invasión en los tumores sólidos, especialmente relevante en los epitelios que originan
más del 80% de todos los tumores (carcinomas). La adhesión intercelular en los
epitelios está mantenida fundamentalmente por unos receptores de adehsión llamados
cadherinas (moléculas de adhesión dependientes de calcio), y mayoritariamente por la
cadherina E. Estas moléculas también interaccionan con el citoesqueleto de actina por
su asociación con proteínas citoplásmicas. La adquisición de la invasividad local está
acompañada de la pérdida o disminución de la expresión de cadherina E en un gran
número de carcinomas humanos: mama, próstata, gástricos, cabeza y cuello, etc.
Estudios de invasión in vitro con una variedad de líneas tumorales muestran un papel
anti-invasivo para la cadherina E. Por tanto, la pérdida de esta molécula o de las
proteínas con las que interacciona que den lugar a una pérdida de función, contribyen
de forma importante a la invasión de las células tumorales. La pérdida de cadherina E
también está relacionada con un cambio en la forma celular de las células tumorales.
2. Degradación de la matriz extracelular :
La degradación de la membrana basa¡ (forma especializada de matriz
extracelular) que rodea a los epitelios es imprescindible para la invasión local de los
carcinomas, y es consecuencia de actividades proteolíticas que degradan a los
componentes de la matriz. Para degradar la membrana basal las células tumorales
tienen que adherirse a la misma, a través de receptores de la familia de las integrinas.
El proceso de degradación de la membrana basa¡ depende de unas actividades
proteolíticas específicas, producidas por las células tumorales o por el tejido que
invaden. Las actividades proteolíticas implicadas en invasión tumoral pertenecen a
diferentes familias, destacando:
- Activador del plasminógeno tipo uroquinasa
(uPA) - Metaloproteasas (MMP).
Una característica fundamental del proceso de degradación de la matriz
extracelular es que se trata de un proceso restringido a la zona de invasión tumoral, es
decir, es una proteolisis focalizada . Ello es debido a la presencia de receptores de
proteasas en la superficie celular, como el receptor de uPA o de alguna MMP. La
interacción de estas proteasas con sus receptores es un requisito para su activación
desde la forma inactiva a la forma activa.
3. Motilidad celular:
La tercera etapa de la invasión local es la adquisición de la capacidad
migratoria de las células tumorales. El movimiento celular es generalmente
direccional tanto por quimiotaxis (gradientes de moléculas solubles) como por
haptctaxis (moléculas insolubles de la matriz extracelular). Existen una serie de
factores de motilidad celular, secretados bien por las propias células tumorales o por
células del entorno del tumor y que contribuyen de forma positiva a la motilidad
celular. Es de destacar, que algunos de estos factores son a su vez factores de
crecimiento, es decir que también contribuyen a la proliferación de las células durante

7. el proceso de invasión. Por otra parte, el proceso de migración celular implica
interacciones dinámicas de las células con su sustrato, así como una reorganización
dinámica del citoesqueleto de actina, donde intervienen integrinas, moléculas de
matriz extracelular y una serie de proteínas intracelulares, del mismo tipo de la
proteína Ras, con capacidad de unión de GTP. Algunos de los factores de motilidad
contribuyen a la activación de estas proteínas, que conducen a la reorganización del
citoesqueleto de actina y de la membrana celular. El resultado es un movimiento
celular de tipo ameboide con extensión de pseudópodos y protusiones de la membrana
plasmática necesarias para la migración celular.
En conjunto, todas estas alteraciones van a contribuir a las diferentes
propiedades de las células tumorales. El conocimiento de los genes y los
mecanismos implicados en la adquisición del fenotipo tumoral está dando lugar al
diseño de nuevas terapias anti-tumorales dirigidas a controlar específicamente los
diferentes aspectos. Por ej., drogas que bloqueen la adquisición de proteínas
"maduras - de Ras a través del bloqueo de su asociación a la membrana; terapias de
reparación de genes supresores, como Rb o p53; inhibidores de metaloproteasas; etc.
Bibliografía
- "Biología Molecular de la Célula". B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K.
Roberts y J. D. Watson. 3° Edición (1994). Ed. Omega. Cap. 24: Cáncer.
- "Cáncer". A. Muñoz. Ed. Hélice. Madrid. 1997. Cap. 1 : Origen y causas del
cáncer.
- Investigación y Ciencia. Monografía "Cerco al Cáncer". Noviembre i 996.
Artículos específicos:
-- "Así se produce el cáncer". R. A. Weinberg, pag. 10--1 8, Obra
citada. -- "Así se propoga el cáncer". E. Ruoslahti, pag. 20-26,
Obra citada.
-- "Nuevos objetivos moleculares de la oncoterapia". A. Oliff, J. B. Gibbs y F.
McCormick, pag. 94-100. Obra citada.