ALTERACIONES CELULARES EN EL CÁNCER
Dra. Amparo Cano
20 Enero 1998
Introducción

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mecanismos que controlan los procesos de proliferación y homeostasis tisular de las
células normales.

      Los genes imp...
1.   Mutaciones en protooncogenes: Pueden afectar a cualquiera de los elementos
     de la vía, que dan lugar a una activa...
proceso, así como por agentes externos. Mutaciones que inactivan a estos
       genes dan lugar a la acumulación de mutaci...
ribuXen de forma activa a la proliferación celular . Así, estas interacciones estimulan
la síntesis de ciclinas y disminuy...
2. Degradación de la matriz
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Alteraciones celulares del cáncer

  1. 1. ALTERACIONES CELULARES EN EL CÁNCER Dra. Amparo Cano 20 Enero 1998 Introducción Con el término de cáncer se agrupan actualmente más de 100 formas de enfermedad, que pueden afectar a los distintos tejidos del organismo. Cada tipo de cáncer presenta unas características distintas, a pesar de lo cual los procesos básicos que los originan son similares, y así las células cancerosas o tumorales presentan una serie de características comunes. La característica común, quizás más obvia, a todos los tumores es la capacidad de crecimiento desordenado y descontrolado de las células tumorales. En un tejido normal, los procesos de proliferación están estrictamente controlados por las relaciones entre las células que los constituyen y su entorno, lo que determina además las características histológicas y funcionales de los diferentes tejidos. Las células tumorales escapan de los controles externos, proliferando de forma autónoma y eventualmente adquieren otras propiedades más perjudiciales, la capacidad de emigrar desde el tejido de origen y formar tumores secundarios en otros tejidos y órganos (metástasis). La generación del cáncer es un proceso de naturaleza multisecuencial originado por la acumulación de mutaciones en una serie de genes decisivos para el mantenimiento de la función normal de la célula en su entorno tisular. El cáncer se origina a partir de una célula ancestral que en algún momento inicia un programa de proliferación inadecuado, pero es necesario la acumulación de mutaciones en al menos 6 genes para la generación de un cáncer maligno. Es decir, se trata de un proceso de progresión por el que las células afectadas van adquiriendo progresivamente el conjunto de propiedades que las caracteriza como células tumorales malignas. Estas características se pueden observar fácilmente en cultivos celulares: Características comunes de las células tumorales: - Proliferación continua y descontrolada, independiente de factores y nutrientes externos. - Independencia de anclaje para la proliferación. - Cambio de forma celular: pérdida de las características fenotípicas de la célula original. - Pérdida de la inhibición por contacto. - Producción de tumores cuando se inyectan en animales de experimentación. El conjunto de estas características da lugar a que las células tumorales proliferen en cultivo en "multicapas" pudiendo llegar a formar agregados celulares, o "focos". Tipos de genes implicados en la generación del cáncer El conocimiento de los genes cuyas mutaciones dan lugar al desarrollo del cáncer y a las características de las células tumorales ha venido del estudio de los
  2. 2. mecanismos que controlan los procesos de proliferación y homeostasis tisular de las células normales. Los genes implicados pertenecen a tres grandes categorías: a. Protooncoqenes: Genes implicados en la activación de la proliferación celular. b. Genes supresores de tumores: Genes que controlan negativamente la proliferación celular y genes implicados en procesos de diferenciación. c. Genes de reparación del DNA: Impiden la acumulación de mutaciones en el DNA. Por la distinta función de estos tres tipos de genes las mutaciones que les afectan y que inciden en el fenotipo tumoral son genéticamente distintas: a. Dominantes: La mutación de sólo uno de los alelos del gen es suficiente para alterar la función dando lugar a su activación y a la estimulación excesiva de la proliferación celular. Afecta a los protooncoqenes, la mutación los transforma en oncogenes. b. Recesivas: Se requiere la mutación de los dos alelos del gen, que origina la inactivación, para que se deje de ejercer la función. Afecta a genes supresores y a genes de realícación/reparación de DNA. Control de la proliferación celular. Efecto de oncogenes y genes supresores de tumores. La proliferación celular está regulada internamente en la célula a través del control del ciclo celular, lo que se lleva a cabo a través de una serie de complejos moleculares constituidos por las ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) que hacen progresar las distintas fases del ciclo celular. Un elemento fundamental del ciclo está representado por la proteína Rb (retinoblastoma) cuyo estado de fosforilación, regulado por los complejos ciclina- CDK, determina la expresión de genes necesarios para la replicación del DNA (fase S dei ciclo). La actividad de los complejos ciclina-CDK está, además, regulada por una serie de inhibidores, proteínas de bajo tamaño (como p21, p27, pl 5, etc) En las células normales la proliferación celular está regulada por señales externas, emitidas por las células vecinas, existiendo los denominados factores de crecimiento que actúan: a. como activadores de la proliferación, desencadenando una serie de señales a partir de su unión a receptores de membrana que se traducen finalmente en la síntesis de proteínas implicadas en la progresión del ciclo (de fase G1 a S) b. como inhibidores de la proliferación, al desencadenar señales que se traducen en la síntesis de proteínas que bloquean la progresión del ciclo. Por tanto, las mutaciones en alguno de los elementos de estas vías puede conducir a un incremento de la proliferación: a. Mutaciones en las vías de factores de crecimiento activadores afectan, en general, a los protooncogenes. b. Mutaciones en vías de factores de crecimiento inhibidores afectan, en general, a los genes supresores.
  3. 3. 1. Mutaciones en protooncogenes: Pueden afectar a cualquiera de los elementos de la vía, que dan lugar a una activación de la misma: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas citoplásmicas de la cascada de señalización (ej. Ras), o factores de transcripción. Las mutaciones originan una independencia de los factores exógenos para la progresión del ciclo. Así, mutaciones en receptores que les hace independientes de su unión al ligando transmiten continuamente la señal aún en ausencia de factores de crecimiento. De igual forma, mutaciones en la proteína Ras que la mantienen continuamente en su estado activo (Ras-GTP) transmiten la señal en ausencia de estímulos externos, es decir, de forma constitutiva. 2. Mutaciones en genes supresores: De los genes supresores que afectan al ciclo celular, los mejor caracterizados son: 1. pRb: proteína de retinoblastoma. La inactivación o ausencia de pRb por mutación en los dos alelos, origina el mismo efecto que la hiperfosforilación: la liberación de factores de transcripción y la expresión de los genes necesarios para la replicación del DNA y la progresión del ciclo celular. En otras palabras, proliferación celular en ausencia de factores externos 2. p53 “el guardian del genoma”: codifica para una proteína de 53.000 daltons de masa molecular. Se encuentra mutado (inactivado) en más del 50% de todos los tipos de cánceres. Tiene una función esencial en mantener la integridad del DNA y en la progresión del ciclo celular. Así, en respuesta a un daño en el DNA por agentes externos (ej. radiaciones), p53 detiene el ciclo celular, impidiendo que el DNA se replique antes de que se haya reparado correctamente el DNA. El mecanismo de parada lo ejerce p53 a través de la inducción de la síntesis de un inhibidor del ciclo, p21, que bloquea a los complejos ciclina-CDK. Adicionalmente, p53 puede dirigir a la célula con el DNA dañado hacia un programa de muerte celular programada (apoptosis), si no es capaz de reparar su DNA correctamente. Por tanto, las mutaciones en el gen de p53 que inactivan su función inducen la acumulación de mutaciones en las células, a la vez que impiden la eliminación de las células con el DNA dañado por determinados estímulos. 3. Inhibidores de complejos ciclina-CDK: Otros inhibidores del ciclo celular son inducidos por cascadas de señales de factores inhibidores del crecimiento (ej. p15), o por señales no bien caracterizadas de las células vecinas (ej., p27). Mutaciones en alguno de los componentes de las vías de señalización o en los genes que codifican para los inhibidores que originan su inactivación originan por tanto el mismo efecto: la progresión del ciclo celular, sin ningún tipo de restricción o control externo. 4. Otros tipos de moléculas: Algunos genes supresores afectan indirectamente a la actividad de algunos componentes de las cascadas de señalización, contribuyendo a mantener activa constitutivamente a la proteína Ras. 3. Mutaciones en genes de reparación del DNA: La replicación del DNA es un proceso finamente regulado en los organismos superiores, donde intervienen los enzimas necesarios para la síntesis del DNA y varias actividades encargadas de eliminar los posibles errores que se introduzcan durante el
  4. 4. proceso, así como por agentes externos. Mutaciones que inactivan a estos genes dan lugar a la acumulación de mutaciones en diferentes genes, lo que se denomina como un "fenotipo mutador". Estos mutaciones pueden afectar a proto-oncogenes y genes supresores, contribuyendo así a la adquisición del fenotipo tumoral. En conjunto, estas alteraciones contribuyen al mantenimiento de un estado de proliferación activo de las células tumorales a través de una desregulación de tos mecanismos de control normales del ciclo celular. Existen otros genes que también contribuyen a la proliferación celular por otros mecanismos: por una desregulación de los mecanismos que controlan el proceso de muerte celular programada o apoptosis. Además del papel mencionado de la proteína p53 en este proceso, existen inhibidores naturales del proceso de apoptosis, y por tanto, mutaciones que inactiven estos genes impidirán la eliminación de las células. Es decir, la pérdida del equilibrio entre proliferación y muerte celular en las células tumorales también contribuye de forma notable a incrementar la capacidad de proliferación celular aún en presencia de estímulos de muerte celular, o agentes apoptóticos. Independencia de anclaje de las células tumorales. Las células normales de los tejidos sólidos necesitan estar ancladas al entorno exterior para poder proliferar, propiedad que se pierde en las células tumorales siendo capaces de proliferar en ausencia de anclaje a un sustrato exterior. En los tejidos, las células se encuentran ancladas a la matriz extracelular, constituida por un entramado de moléculas de tipo proteico (colágenos, laminina, fibronectina, etc.) y por una gran variedad de glúcidos complejos. La matriz extracelular proporciona el soporte físico, pero además es esencial para la funcionalidad de los tejidos en su conjunto. La proliferación dependiente de anclaje de las células normales se basa en las interacciones que éstas establecen con la matriz extracelular a través de unos receptores celulares específicos: interacciones célula-matriz extracelular. Por otra parte, en un tejido sólido las células establecen interacciones entre sí también a través de receptores: interacciones célula-célula. Estos receptores, denominados en conjunto receptores de adhesión, tienen la propiedad de asociarse en el interior celular con componentes del citoesqueleto, con lo que contribuyen de manera importante a la forma celular específica de cada tejido. Los receptores de adhesión implicados en las interacciones célula-matriz extracelular son fundamentalmente del tipo denominado integrinas , constituidos por dos subunidades distintas, que por su parte extracelular interaccionan con sus ligandos (diferentes componentes de la matriz extracelular) y por la parte citoplásmica con varias proteínas que finalmente les anclan al citoesqueleto de filamentos de actina. La asociación con el citoesqueleto de manera firme se establece en respuesta a la unión de la integrina con sus ligandos de la matriz, dando lugar a unas estructuras celulares típicas. Además, esta interacción desencadena una cascada de señalización intracelular que implica la activación de proteínas con actividad tirosina quinasa y la fosforilación de una serie de proteínas citoplásmicas, que finalmente convergen en la activación de la proteína Ras y de las subsiguientes cascadas de señalización hasta el núcleo. Por tanto, las interacciones célula-matriz extracelular, a través de integrinas también
  5. 5. ribuXen de forma activa a la proliferación celular . Así, estas interacciones estimulan la síntesis de ciclinas y disminuyen la síntesis de algunos de los inhibidores del ciclo celular, como p27, incidiendo positivamente en la progresión del ciclo celular. Actualmente, se sabe que la proliferación normal está controlada tanto por los factores de crecimiento como por el anclaje de las células a un sustraro exterior. En las células tumorales, la independencia del anclaje para la proliferación puede estar proporcionada por alteraciones en sus propiedades de adhesión a la matriz extracelular o en algunos de los elementos de la señalización, que originan la presencia de complejos ciclina-CDK activos y el mantenimiento del ciclo celular en ausencia de anclaje. La confluencia de alteraciones en las vías de señalización mediadas por factores de crecimiento y en las mediadas a través de la adhesión a la matriz extracelular, explican las características de proliferación independiente de factores y de anclaje de las células tumorales. Otro papel importante de las interacciones célula-matriz extracelular es la regulación del proceso de apoptosis. Las células normales entran en apoptosis en ausencia de anclaje al exterior, proceso que también está mediado por receptores tipo integrinas. Sin embargo, las células tumorales escapan de la muerte celular tras su desprendimiento del sustrato, pudiendo bien proliferar en suspensión, o lo que puede ser determinante para la progresión tumorai: anclarse a lugares que no les corresponden. Pérdida de la inhibición por contacto. A pesar de ser una de las primeras características identificadas de las células tumorales, todavía se desconocen los mecanismos que controlan este proceso. Las células normales dejan de proliferar en cultivo cuando establecen firmes contactos entre sí, y ocupan la superficie disponible, mientras que las células tumorales escapan a esa restricción y empiezan a crecer unas sobre otras en forma de multicapas. El control negativo de la proliferación por contacto celular puede implicar la falta de disponibilidad de nutrientes, así como la síntesis de inhibidores del ciclo celular (ej. inhibidor p27). Este control también puede ejercerse a través de las interacciones célula-célula y de los receptores específicos que intervienen. No obstante, su implicación o no en la proliferación celular, este tipo de receptores juega un papel esencial en otros aspectos de la progresión tumoral, como es en el proceso de invasión de las células tumorales a tejidos adyacentes. Alteraciones de las células tumorales para la invasión y la metástasis. La metástasis es el proceso por el cual las células tumorales son capaces de emigrar desde el tumor original, y tras una serie de etapas colonizar un tejido u órgano distante y formar en él una nueva masa tumoral. Dentro de este proceso, la invasión local de las células tumorales en el tejido adyacente constituye la primera etapa de la metástasis y determina el cáracter de malignidad de un tumor. En general, los genes afectados en el proceso de metástasis son diferentes de los implicados en la generación de un tumor primario. En este último caso, y como hemos visto, los genes fundamentales son los que participan en el control de la proliferación celular. Los genes implicados en la metástasis se conocen menos en general, a excepción del proceso de invasión que empieza a ser más conocido. El proceso de invasión implica a su vez una serie de etapas: 1 . Pérdida de la adhesión intercelular.
  6. 6. 2. Degradación de la matriz extracelular. 3. Motilidad celular. La adquisición de estas propiedades determina la invasión local de las células tumorales. 1. Adhesión intercelular: La pérdida de la adhesión intercelular es un requesito para la adquisición de la invasión en los tumores sólidos, especialmente relevante en los epitelios que originan más del 80% de todos los tumores (carcinomas). La adhesión intercelular en los epitelios está mantenida fundamentalmente por unos receptores de adehsión llamados cadherinas (moléculas de adhesión dependientes de calcio), y mayoritariamente por la cadherina E. Estas moléculas también interaccionan con el citoesqueleto de actina por su asociación con proteínas citoplásmicas. La adquisición de la invasividad local está acompañada de la pérdida o disminución de la expresión de cadherina E en un gran número de carcinomas humanos: mama, próstata, gástricos, cabeza y cuello, etc. Estudios de invasión in vitro con una variedad de líneas tumorales muestran un papel anti-invasivo para la cadherina E. Por tanto, la pérdida de esta molécula o de las proteínas con las que interacciona que den lugar a una pérdida de función, contribyen de forma importante a la invasión de las células tumorales. La pérdida de cadherina E también está relacionada con un cambio en la forma celular de las células tumorales. 2. Degradación de la matriz extracelular : La degradación de la membrana basa¡ (forma especializada de matriz extracelular) que rodea a los epitelios es imprescindible para la invasión local de los carcinomas, y es consecuencia de actividades proteolíticas que degradan a los componentes de la matriz. Para degradar la membrana basal las células tumorales tienen que adherirse a la misma, a través de receptores de la familia de las integrinas. El proceso de degradación de la membrana basa¡ depende de unas actividades proteolíticas específicas, producidas por las células tumorales o por el tejido que invaden. Las actividades proteolíticas implicadas en invasión tumoral pertenecen a diferentes familias, destacando: - Activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) - Metaloproteasas (MMP). Una característica fundamental del proceso de degradación de la matriz extracelular es que se trata de un proceso restringido a la zona de invasión tumoral, es decir, es una proteolisis focalizada . Ello es debido a la presencia de receptores de proteasas en la superficie celular, como el receptor de uPA o de alguna MMP. La interacción de estas proteasas con sus receptores es un requisito para su activación desde la forma inactiva a la forma activa. 3. Motilidad celular: La tercera etapa de la invasión local es la adquisición de la capacidad migratoria de las células tumorales. El movimiento celular es generalmente direccional tanto por quimiotaxis (gradientes de moléculas solubles) como por haptctaxis (moléculas insolubles de la matriz extracelular). Existen una serie de factores de motilidad celular, secretados bien por las propias células tumorales o por células del entorno del tumor y que contribuyen de forma positiva a la motilidad celular. Es de destacar, que algunos de estos factores son a su vez factores de crecimiento, es decir que también contribuyen a la proliferación de las células durante
  7. 7. el proceso de invasión. Por otra parte, el proceso de migración celular implica interacciones dinámicas de las células con su sustrato, así como una reorganización dinámica del citoesqueleto de actina, donde intervienen integrinas, moléculas de matriz extracelular y una serie de proteínas intracelulares, del mismo tipo de la proteína Ras, con capacidad de unión de GTP. Algunos de los factores de motilidad contribuyen a la activación de estas proteínas, que conducen a la reorganización del citoesqueleto de actina y de la membrana celular. El resultado es un movimiento celular de tipo ameboide con extensión de pseudópodos y protusiones de la membrana plasmática necesarias para la migración celular. En conjunto, todas estas alteraciones van a contribuir a las diferentes propiedades de las células tumorales. El conocimiento de los genes y los mecanismos implicados en la adquisición del fenotipo tumoral está dando lugar al diseño de nuevas terapias anti-tumorales dirigidas a controlar específicamente los diferentes aspectos. Por ej., drogas que bloqueen la adquisición de proteínas "maduras - de Ras a través del bloqueo de su asociación a la membrana; terapias de reparación de genes supresores, como Rb o p53; inhibidores de metaloproteasas; etc. Bibliografía - "Biología Molecular de la Célula". B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts y J. D. Watson. 3° Edición (1994). Ed. Omega. Cap. 24: Cáncer. - "Cáncer". A. Muñoz. Ed. Hélice. Madrid. 1997. Cap. 1 : Origen y causas del cáncer. - Investigación y Ciencia. Monografía "Cerco al Cáncer". Noviembre i 996. Artículos específicos: -- "Así se produce el cáncer". R. A. Weinberg, pag. 10--1 8, Obra citada. -- "Así se propoga el cáncer". E. Ruoslahti, pag. 20-26, Obra citada. -- "Nuevos objetivos moleculares de la oncoterapia". A. Oliff, J. B. Gibbs y F. McCormick, pag. 94-100. Obra citada.

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