1. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA Dra. Mercè Torra Farmacología i Toxicología Servei de Bioquímica i Genètica Molecular. Facultad de Medicina Hospital Clínic Barcelona

2. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Conjunto de acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas necesarias para alcanzar una respuesta farmacoterapéutica segura y eficaz. Efecto máximo en el menor tiempo posible. Reducir al mínimo los efectos tóxicos. Conseguir el efecto farmacológico deseado.

3. ANALÍSIS DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DEL FÁRMACO Estrategia mediante la cual se modifica la dosis de un fármaco, en función de su concentración sanguínea, para mantener el margen terapéutico óptimo. Se basa en la premisa de que existe correlación entre concentración y efecto

4. Concepto estadístico poblacional que solo debe utilizarse como guía. Efectos tóxicos MARGEN TERAPÉUTICO Rango de concentraciones con elevada probabilidad de eficacia terapéutica y mínima probabilidad de toxicidad. % respuesta Concentración sérica margen terapéutico Efectos terapéuticos

6. INDICACIONES DE TDM -Sospecha de no cumplimiento/control cumplimiento. -Ausencia/insuficiente respuesta clínica - Toxicidad a dosis terapéuticas - Interacciones medicamentosas - Programas de farmacovigilancia - Prevención de recaídas -Factores genéticos - Factores fisiopatológicos

7. Normas para una correcta monitorización ESTADO ESTACIONARIO . ( Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos y órganos) SITUACIÓN DE PRE- DOSIS. Tiempo de extracción El tiempo necesario para conseguir el estado estacionario depende de la vida media de eliminación t1/2 ( a efectos prácticos se corresponde con un periodo de tiempo de 4 - 5 vidas medias)

8. Cmin

9. METODOLOGÍA ANALÍTICA ESPECÍFICIFIDAD SENSIBILIDAD EXACTITUD PRECISIÓN inmunoanálisis potenciometría cromatografía absorción atómica

10. Determinación de la concentración sérica de un fármaco Variabilidad farmacodinámica Concentración + Situación clínica: Orientación terapéutica Controlar variabilidad farmacocinética suficiente Interpretación del resultado en el contexto de la patología del paciente.

11. Es útil la monitorización terapéutica en fármacos estabilizadores del humor ?? Que fármacos podemos considerar como estabilizadores del humor??

12. Definición extensa Eficacia en el tratamiento de los síntomas efectivos agudos. Eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos. Eficacia en el tratamiento de los síntomas conductuales. Eficacia en el tratamiento de los síntomas cognoscitivos. Eficacia en la prevención de los episodios maníacos, mixtos y depresivos. Unifásicos Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad sin que se exacerben los síntomas de otra de las fases. Tomando el litio como referente (Lithium-inspired) Eficacia en el tratamiento de la manía aguda. Eficacia en el tratamiento de la depresión aguda. Eficacia en la prevención de episodios maniacos y depresivos . Estabilizadores del humor: Definiciones propuestas

13. Fármacos estabilizadores del humor Fármacos estabilizadores del humor clásicos: LITIO, VALPROATO y carbamacepina Aportaciones relevantes al arsenal terapéutico Antipsicóticos atípicos Nuevos anticomiciales

14. Es útil la monitorización terapéutica en fármacos estabilizadores del humor ?? 5 niveles de recomendación: 1. Fuertemente recomendada 2. Recomendada 3. Útil 4. Probablemente útil 5. No recomendada CONSENSO TDM en Psiquiatría Baumann et al. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265

15. 1. Fuertemente recomendada Rango terapéutico establecido Nivel de evidencia: Ensayos clínicos controlados muestran el beneficio de la TDM. Consecuencias clínicas: Concentraciones terapéuticas -> Aumenta la probabilidad de respuesta. Concentraciones subterapéuticas -> respuesta similar al placebo. Concentraciones elevadas -> riesgo toxicidad.

16. 2. Recomendada Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Hay por lo menos un estudio prospectivo bien diseñado que reporta toxicidad a concentraciones supraterapéuticas. Consecuencias clínicas: TDM probablemente optimiza la respuesta en los no respondedores. Concentraciones subterapéuticas: riesgo de pobre respuesta. Concentraciones supraterapéuticas: riesgo de efectos adversos i/o disminución de respuesta.

17. 3. Útil Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Datos obtenidos a partir de “case reports” o experiencia clínica no sistemática. Consecuencias clínicas: TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

18. 4. Probablemente útil Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Los datos obtenidos están lejos de ser pobres o inconsistentes. Consecuencias clínicas: TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

19. 5. No recomendada Dosis flexibles de acuerdo a la sintomatología clínica (no rango terapéutico) Nivel de evidencia: Bibliografía, farmacología básica. Consecuencias clínicas: TDM no debería aplicarse.

20. Niveles de recomendación en fármacos estabilizadores del humor (consenso) NIVEL 1 (fuertemente recomendada): *Litio *Clozapina + Norclozapina *Olanzapina + Desmetilolanzapina NIVEL 2 (recomendada): *Risperidona + 9- hidroxirisperidona *Carbamacepina *Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina *Valproato *Lamotrigina NIVEL 3 (útil): *Quetiapina

21. NIVEL 1 MONITORIZACIÓN FUERTEMENTE RECOMENDADA *LITIO *OLANZAPINA *CLOZAPINA

23. * Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta, irregular (t max 30 min -4 hr ) * Distribución: Unión a proteínas plasmáticas <10% Vd:0,8 L/Kg * Metabolismo: No se biotransforma * Eliminación: Via renal, inalterado. t 1/2 >24h Sales de Litio. Toxicocinética

24. -Nivel sérico efectivo : 1- 1,5 meq/L -Primera Litemia: 5 vidas medias (5 días) -12 horas después de la última toma nocturna y antes de la toma de la mañana. -2 veces /semana hasta estabilización Litemia mínima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L Manía aguda Terapia de mantenimiento

25. Métodos de determinación Posibilidad de analizar matrices diferentes (suero, orina, líquido dialisis..) Potenciometría Espectrofotometría de absorción atómica en llama Valores bajos <0,2 mEq/L

26. Clozapina 50-700 ng/mL 20-350 ng/mL ??? 350-700 ng/mL 175-350 ng/mL ??? t ½ : 12 horas Norclozapina no establecido Derivado benzodiacepínico

27. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3 días (t1/2: 12 horas) Muestra: suero Metodología: Cromatografía líquida HPLC Clozapina Norclozapina

28. Clozapina: 350 – 700 ng/mL Norclozapina: 175- 350 ng/mL

29. Olanzapina t ½: 30 horas (21- 54 ) N-desmetil olanzapina (no establecido) 20- 80 ng/mL 6- 25 ng/mL ????

30. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 9 días (t1/2: 30 horas) Muestra: suero Metodología: Cromatografía líquida HPLC Olanzapina N-desmetil olanzapina

31. Olanzapina: 20- 80 ng/mL N- desmetil olanzapina: 6- 25 ng/mL

32. NIVEL 2 MONITORIZACIÓN RECOMENDADA *CARBAMACEPINA *VALPROATO *RISPERIDONA *OXCARBACEPINA *LAMOTRIGINA

34. *Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta. *Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 70%. Vd:0,8-1,9 L/Kg *Metabolismo: hepático vía epóxido  derivado 10,11-transdiol. * Eliminación: Via renal 72%. Heces: 28%. Carbamacepina: t 1/2 17 h Carbamacepina 10,11 epóxido: t 1/2 6h Carbamacepina. Farmacocinética

35. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 4 días (t1/2: 17 horas) Muestra: suero Metodología: Inmunoanálisis Cromatografía líquida HPLC Carbamacepina Carbamacepina 10, 11, epóxido Carbamacepina

36. Carbamacepina: 4- 12  g/mL Carbamacepina 10, 11 epóxido: 1,2-3,6  g/mL

37. *Absorción (VO): rápida y completa a través del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es de casi el 100% . * Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg *Metabolismo: hepático conjugación *Eliminación: Via renal t 1/2 15 h Valproico. Farmacocinética

38. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3 días ( t 1/2 15 h) Muestra: suero Metodología: Automatización Inmunoanálisis

39. t ½: 9 h 10-35  g/mL 0-1  g/mL 0,5-14  g/mL t ½: 30 h LAMOTRIGINA OXCARBACEPINA 10-hidroxicarbacepina OH t ½: 1-2 horas

40. Determinación en pre dosis Estado estacionario: Lamotrigina: 6 días ( t 1/2 30 h) 10- Hidroxicarbacepina: 2 días ( t 1/2 9 h) Muestra: suero Metodología: Cromatografía líquida HPLC Oxcarbacepina 10- hidroxicarbacepina Lamotrigina

41. Lamotrigina: 0,5- 14  g/mL 10- hidroxicarbacepina:10- 35  g/mL Oxcarbacepina: 0- 1  g/mL

42. 0.5-10 ng/mL 13-85 ng/mL t ½: 17 h t ½ < 1 h Risperidona Derivado benzoisoxazólico 9- hidroxirisperidona

43. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3-4 días ( t 1/2 17 h) Muestra: suero Metodología: Cromatografía líquida HPLC Risperidona 9- hidroxirisperidona

44. Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona Blanco IS IS Risperidona: 0- 10 ng/mL Risperidona 9-Hidroxirisperidona 9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL

45. NIVEL 3 MONITORIZACIÓN ÚTIL VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN : 7 horas BIODISPONIBILIDAD: 9% (metabolismo de primer paso) 70-170 ng/mL * QUETIAPINA

46. Determinación en pre dosis Estado estacionario: 2 días (t1/2: 7 horas) Muestra: suero Metodología: Cromatografía líquida HPLC

47. Quetiapina: 12- 129 ng/mL

50. CONCLUSIONES A pesar de las obvias ventajas de la monitorización terapéutica de fármacos, en psiquiatría y en concreto para los fármacos estabilizadores del humor sigue estando lejos de ser óptima. Fuertemente recomendada: litio clozapina olanzapina

51. CONCLUSIONES En los fármacos estabilizadores del humor en los que la monitorización no está recomendada, el análisis de su concentración sanguínea puede ser útil para establecer un nivel de referencia individual que permita controlar el cumplimiento reajustar la dosis en presencia de factores que alteren su farmacocinética.