El documento describe la regulación del ciclo celular y la apoptosis. El ciclo celular está regulado por la actividad de cuatro cdk y cuatro ciclinas asociadas, las cuales fosforilan proteínas específicas en cada fase del ciclo a través de su actividad quinasa. La apoptosis es un proceso natural de muerte celular regulado por señales intrínsecas y extrínsecas, las cuales activan una cascada de caspasas iniciadoras y ejecutoras que degradan proteínas y conducen a la muerte cel

1. CELL CYCLE REGULATION APOPTOSIS
Mpf dimero controla M , dimero de cdk1 y ciclina B ,no cubre la totalidad de fase M para que
temrine mitosis este mpf tiene que morir, y lo hace exclusivamente cuando se degrada la
ciclina, el componente estable del dimero es la cdk y el variable es la ciclina. En toda su
extencion es lo mismo. (ciclina contola g2) el ciclo esta regulado en toda su extencion por los
dimeros. Son cdk 4 6 2 y 1 y las ciclinas d e a B, permiten que la célula pase de una activdad a
otra por actividad kinasa que fosforila h1 etc.
El ciclo celular esta regulado en toda la extensión por los dímeros de 4cdk distintas, 4,6,2,1 y 4
ciclinas distintas A,b,d,e . a través de la actividad quinasa, cada dímero fosforila
proteínas distintas, MPF en mitosis.
Una célula en g0 son células que normalmente no se dividen, tiene que experimental un
estimulo, que aparezca la ciclina. Si analizo una célula en g0 sin estimulo lo más probable es
que no este ciclina D, ya que solo aparece cuando aparece el estimulo, es como un domino.
En levadura hay solo 1 cdk, y se llama cdc28(cdk1) las ciclinas tienen el nombre de la fase que
controlan. Supuestamente estamos en la mitad tardia de g1, casi terminándola entonces el
dímero activo es la quinasa unida con la ciclina de g1, luego sigue S , entonces el dimero que
controla la siguiente etapa ya esta listo, antes de que el dimero muera (porque la ciclina se
degrada) el dimero se asegura de dejar activo al gsiguiente dimero, fosforilando a la siguiente
proteína. (se ocme el factor citostatico) , analizando la teoría del domino yo se que la primera
activa la segunda y asi..
quien activa la primera?
La señal, que son los factores de Crecimiento.
Que hacen? Son los que actúan en receptores con con actividad tirosina quinasa. En que se
traduce? En síntesis de ciclinas tipo D.(que es la primera) ->ciclina tipo D se une con cdk 4y 6 y
echa a andar el domino.
El mitogeno o factor de crecimiento que induce mitosis , actúa con activad tirosina quinasa, se
dimerisa, se autofosfotriza, regluta un conjunto de proteínas y activan a RAS, cuando este se
activa activa a RAF Y MEK Y ERC (via de la map kinasas) cuando el factor de crecimiento actue
sobre el resector se activa de la via de las map quinasas el blanco final de la cascada en ese
caso Un factor de transcripción, que se une al dna y hace que un gen se exprese. En ese caso el
gen se llama myc que codifica a ese gen. (si la primera es mayúscula es la proteína) el myc es
otro factor de transcripción. Que hace? El se encarga de inducir como factor de trasnxuccion la
síntesis de ciclina tipo D , induce factor citostatico para que la segunda quinasa se active, y
además induce el E2F
//aclarar concepto// oncogen, gen que induce cáncer, un protoncogen es un gen normal que
controla proliferación celular, y cuando se descontrola se convierte en un oncogen. Si myc
pierde sus mecanismos de regulación se hace oncogen.
Myc induce a E2f (factor de transcipcion) que comanda la entrada en fase S, myc que fue
activado por el mitogeno, myc es capas de hacer cilicna d y al mismo tiempo la proteína para la
fase S.
La proteína del retinoblastoma es una familia de 3 proteinas que suprimen proteínas,
controlan el ciclo ,inhibiendo las hormonas. (Rb) se fosfotila y incrimenta la activdad de E2F
entrando en fase S.
La proteína Rb tiene por función mantener unido y secuestrado a la proteína E2F que lleva
adelante la fase S , se sintetisa e2f, x mitogeno y cuando lo secuestra rb no deja que se lleve
acavo la síntesis S. entonces lo sienta cuando el Rb se fosforila por el cimero cdk4 y ciclina D y

2. asi suelta E2F, en los niños con tumor anda suelto y lleva la fase S , S ,S. una vez que pasa S
queda comprometida a hacer mitosis. Hay algunos tumores que solo se producen por la
mutacion de 1 sola proteína.
Myc induce ciclina tipoD, se une con su respectiva Cdk, tambvien la síntesis del factor e2f, que
es blokeado por la Rb .ese es la pausa , solo cuando RB seafosforilda soltara al e2f. Sic1 en
levadura, tenemos proteínas que blokean las cdk ,en humanos P21 y p27.
Primero por un factor de crecimiento, factor de transcriopcion,. Ciclina tipo D, -> mas
cdk,fosforilina Rb , ciclo S. ahora bien ese cilco celular tiene check points. Son 3. Aunque hoy
se discuten que sean 4, se supone que hay 1 en fase S. ( uno al final de g1, coicide con punto
de restriuccio, otro en g2 y otro entre metafase y anafase en la mitosis) 2 de 3 evaluan el
grado de salud del dna. En el checkpoint de mitosis o checkpoint del uso, se evalua si todos los
cromosomas están correctamente en matafase. Significa que si tengo un cromosoma que no
esta en el ecuadorel checkpoint se activa y por ende la fase para. Hasta que llegue. Como no
llega la celula termina muriendo.
Los otros checkpoint de G1 y G2 evaluan si el dna esta intacto o no. Si esta intacto seguimos si
no, se activa el checkpoint hasta que se repare. Si dejo que la cel con dna dañado haga mitosis
queda la caga. CHECKPOINT DE USO TAREA.
P53 factor de transcripción , guardian del genoma. Es una proteína citosolica, pero cuando hay
daño a nivel del dna se activa y es translocada al nucleo (es un factor de transcripción) por
ende se une al dna , la activación de p53 hace que los checkpoints se activen. El checkpoint
avisa al p53. Todo checkpoint tiene 3 componentes elementales. SENSOR (RECONOCE) VIAS DE
TRADUCCION( SENSOR A EFECTOR) el efector p53. Hace que se detenga el ciclo y se active el
sicuidio celular. P53 podria no actuar si el sensor no reconoce el daño o la via no manda , o si la
proteína esta mutada.
Hay muchos factores como ven que puede activar a la proteína p53. Sabesmos que detendrá el
ciclo, p21 para el ciclo en g1 y g2 impoidiendo que haga mitosis. Pero además p53 es capas de
activadar mecanismos de reparación del daño. Activando genes que reparan, si lo reparan
quitan el freno, y el ciclo sigue. Si no se repara induce apoptosis.
El papel de p53 es sumamente importante, porque si tengo una cel con p53 normal, esta se
activa y si el daño no es reparable se manda apoptosis. Si esta mutada , y se mantiene inactiva
la cel proliferara con dna dañado, generando un tumor.
En mas del 50% de las personas la p53 esta mutada.
Checkpoint del uso actúan las condencinas ahí.,
Que cosas hacen al turmor? Proceso multifactorial, en el cual a lo largo de años se producen
una serie de mutaciones, en la mayoría de los casos 1 mutacion no sirve. Esa mutacion tiene
que caer en un lugar importante, pero si la mutacion cae en p53 cagamos.
El tumor se genera atravez de los años y multiples mutacions.
Cual es la diferencia? La cel tumural se hace inmortal (se auto estimula a dividirse (propias
señales de partida) override “stop” signal. Le hace el quite a checkpoint. Resist cell death.
Escapan al mecanismo, es diferente a la inmortalidad. Son capaces de hacer sus propios vasos
sanguíneos (angiogenesis) y son capaces de hacer metástasis.(diseminarce por el organismo
por la sangre) hígado riñon cerebro.
P53 Activa genes que activan la antiangiogenesis, es fundamental en el blokeo del tiumor, hace
antimestasticos. El problema es que la p53 esta ubicada como único gen en el brazo corto en el
cromsoma 17. Tenemos 1 gen en cada cromosoma 17.

3. APOPTOSIS: proceso natural por la cual la celula se muere, existe desde que la celula exsite.
El proceso fue incorporado por jhon kerr en 1972, porque en ese año Singer y nicholson
propucieron el mosaico fluido, este lo pescaron, y a kerr nadie lo pesco. Nadie le importo a
una cel que se muere. Apoptosis rol indescutible en la regulación epitelial. Hace el equilibrio
de mitosis y apoptosis. Para que el tejido se mantenga con un numero estable. Lo que
tenemos que entender es que regula opuesto a la mitosis a las cel del tejido. Y el nexo es la
via de la proteína p53.
1996 recien se gano la portada de Science, ahí recién le dieron importancia. Podría hacer
regrecion de los tumores. Que es una metástasis. Lo que lleva que el ciclo celular se estudie
profundo, para compreder como la cel se divide, de modo de impedir una celula tumoral. 70
años de ciclo. Solo una pequeña parte, sin embargo no somos capaces de frenar el tumor.
Que tratamiento hay? Cirugía , después quimio y radio –mata a la población labil-
“apoptosis plays a crucial role in organ development organ homeostasis muration of the
inmune system and shit”
Hay algunos libros incluido al alberts que confunden la apoptosis con la muerte cellular
programada. No es lo mismo para jara, (jara es el dios el dice que no hay que estudiar para la
prueba hay que estudiar porque si) , el concepto de muerte celular programa fue generado
por embriologos, que en el dearollo embrionario hay ciertas poblaciones de cel que están
programadas a morir en un momento determinado. De 1900 siempre 131 se mueren.
Entonces se dijo que hay ciertas células que estaban programadas a morir., ocurre en la
morfología de renacuajo a rana. Entre dia 48 a 56 , desaparece la membrana entre los dedos.
Eso es muerte celular programada. El mecanismo por el cual se ejecuta el proceso es
apoptosis, en dedos se llama autofagia(intervienen lysosome). No es apoptosis.
El año 1972, estudiando cortes histológicos definió que la muerte que tenia muchos nombres
era solamente 2 tipos, necrosis y apoptosis. El año 2005 se tubo que crear una comicion
internacional para definir la muerte. Hoy solo hay 4 tipos de muerte celular programada , de
los cuales 1 es apoptosis, cornificacion autofagia cratastrofe mitótica. Se demoro 9 años
haciendo el documento mostrando los tipos de muerte y si son variables de uno o de otro.
La cromatina se pega hacia envoltura nuclear, en cambio en necrosis el patrón de
condensación es irregular.
Se produce inchazon en organelos (edema celular) mitosis echas bolsas, segeneran
roturas en la membrana
En apoptosis no hay edema , se reconoce mitocondrias. Nunca se rompe la membrana.
La necrosis se asocia con inflamación, en apoptosis es mas limpia. Durante ese proceso esta
el blebbling (se burbugea) se sueltan formando los cuerpos apoptoticos, que son pedasos de
cel con solo citoplasma o fragmento de nucleo rodeados por membrana. El contenido nunca
se libera al exterior. El resto de celula es fagocitado.
Durante apoptosis se genera una translocacion de un fosfolipido que solo existe por la oja
interna, fosfatidilserina. Eso se sabe que tiene por principio ser la señal para la fagocitosis.
No todos los tejidos tienen macrófagos. Hay lugares donde el sist inmune no puede llegar.
Entonces si los macrófagos no pueden llegar se hace canibalismo cuando la celula que se esta
muriendo se hace apetesible para la que de al lado se la coma. La señal es la fosfatilserina
afuera. Esa es la señal .
Regulación del proceso apoptotico
Tiene que ser comandado por una señal. No se muere de pena, sino que tiene que recibir un
estimulo (señal de muerte) . la señal puede ser weas que dañan a la cel.. todo es es la señal.
Una vez que llega a la cel tiene que interactual con las proteínas que regulan ewlproceso.p53
kinasa fosfatasa citocromo C, fosfatasa.. luego de la integración de la señal esta puede
sobirbir o se muere. Para que muera tiene que efectuarse egfectores de muerte.

4. Señal de muerte: puede venir del medio externo e interno, por eso hablamos de 2 vias. La
intrincica (dentro de la cel) y la extrincica(cuando la señal es de afuera) también esas 2 vias
tienen nombres particulares como la de afuera tiene que hacerlo por un repcertor en
superficie (via del receptor) y la otra como es de adentro es la via mitocondrial.
Para que la muerte se active por cualquiera de las 2 vias, se requiere que se activen ezimas
especificas. Las que llevan acabo la muerte son las CASPASAS (cistein aspartato proteasas)
Cortan todo entre aspartico y cisteína.
Iniciadoras: 8,9,2,10,12/ efectoras: 3,6,7/ inflamatorias : 1,4,5,11
Toda cel tiene caspasas, inactivas que se llaman procaspasas. Caspasas iniciadoras y
ejecutoras 8y9 iniciadora y 3 como ejecutora.
Procaspasa 8, iniciadora inactiva, cuando es reclutada a receptor es caspasa 8, se activan pro
PROTEOLISIS (como lo hacen las enxzimas pranqueaticas) se le corta un pedazo y se activa.
Que enzima le corta un pedazo? Proteasa perro, la procaspasa 3 es ejecutora esta como
procaspasa inactiva, se activa porque le corto un pedazo, queda como un pacman. Proteasa
le corta la wea, la caspa iniciadora es una proteasa. Entonces el rol de la caspaza incoiadora
corta a caspasa ejecutura. Pero la iniciadora estaba como procaspasa = entonces quien la
activa? Hay varias familias de muerte RECEPTORES DE MUERTE SON TRIMERICOS. No hay
celula que no tenga almenos 1 tipo de receptor para morirse. Lo que pasa esque los
receptores esos están aislados y no señalizan,. Tiene que trimerizar. Se requiere del ligando
(receptores tirosina quinasa) , aquí es lo m9ismo, el ligando obliga al receptor a trimerizar. Y
cuando este trimeriza, recluta hacia el lado intracelular un conjunto de proteínas, ese
conjutno de poroteina asociada dorma el DISC (complejo de señizacion inductor de death)
Y a ese complejo de señlizacion inductor de muerte va la caspasa 8y10,, la caspasa iniciadora
es reclutada como procaspasa, y en el disc se activa de manera crusada, deja de ser pro y se
activa. Se hace solo cuando esta recluda en disc no en el citoplasma.
La caspaca iniciadora es reclutada como procaspasa en el disc y ahí es activa. Y asi puede
activar a caspasa ejecutora.
En la via mitocondrial, interviene una familia de proteína de la familia p53 bcl2. Dentor de
aui hay antiapoptoticos como bl2 anti apoptotico y bax proapoptoticos. Expresada por p53
que se expresa en daño genoimico. Generalmente expresa a bax que se une a otras
proteínas en la membrana mitocondrial para formar un poro/ajugero en la mitocondria.y
cual es la contribuicion? La salida de una proteína de la cadena de lelectrones .CITOCROMO
C.
Lo interesante esque de la mitocondria sale citocromo c+paf 1 con procascpaasa 9 inactiva
iniciadora = apoptosoma. Equivalente citplasmatico del disc. Y dentro del apoptosoma la
procaspasa 9 deja de ser procaspasa y es caspasa 9 activa. Asi activa caspasa 3 y se lleva
acabo la apoptosis.
Las caspasas son activadas, iniciadoras dentreo del disc en la via extrincica o de receptor y en
el apoptosoma en la via intricincica o mitocondrial. El aporte de la mitocondria es el
citocromo C. cuando hablamos de proteínas relacionadas con muerte tienen nombres malos.
Hay una mas que sale de la mitocondria, le an llamdo diamo/smac.
La proteína bcl2, es anti apoptotica. Pero bcl2 significa linfoma de células b en sangre.
(cáncer a la sangre) es mala entonces po wn! . porque el linfosito tiene una vida media, y
para morirse tiene que pasar por el vaso, pero la cel produce gran cantidad de bcl2 con
propiedad antiapoptotica, entonces cuando recibe la señal no se muere. Lo que es bueno
para uno es malo para otro. Oezy.
Para que un tejido mantenga homeostasis la apoptosis tiene que ser igual a la proliferación.
Cáncer es cuando hay mas proliferación. Cuando crecen 10 y muere 1
Pro apoptotic (bax) pivote y bl2,mcl1 bclx anti apoptitoco.
Hay patologías asoicadas con apoptosis. Cáncer, desorden autoinmune. Infecciones virales.