Descripción detallada y precisa de las principales enfermedades causadas por priones; enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Kuru, enf. de Gerstmann-Straussler e Insomnio familiar fatal.

1. ENFERMEDAD
POR PRIONES

2. INTRODUCCION



E E M DADE P P IONE :
NF R E
S OR R
S
Pueden definirse como entidades neurodegenerativas que afectan
a humanos y animales, producidas por el metabolismo aberrante
de una proteína priónica (PrP), que presentan un período de
incubación prolongado, transmisibilidad y evolución clínica fatal.
Se ha utilizado el término de prionpatías para nombrarlas y debido
a la espongiosis que producen en el sistema nervioso, también se
les conoce con el nombre de encefalopatías espongiformes
subagudas.

3. HISTORIA


Siglo XVIII: ganaderos europeos describen una enfermedad
neurodegenerativa total en ovejas y cabras, denominadas
“tembladera” (scrapie, en inglés). Cerebro con aspecto de esponja
(espongiforme).
Siglo XX principios: Creutzfeldt y Jakob describen primeros casos de
encefalopatía espongiforme en el hombre (enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob).

1960: Gajdusek demostró su transmisibilidad

1982: S
tanley P
rusiner descubrió el agente
patógeno, el prión (partículas puramente
proteicas sin ácido nucleico), Premio Nobel
de Medicina en 1997.

5. 


Estos trabajos descubren la
existencia de dos proteínas PrP
distintas, una de ellas causa la
enfermedad.
Ambas poseen igual secuencia,
pero distinta conformación
tridimensional.
Además, las P anorm
rP
ales o
patógenas parecen ser capaces de
inducir el replegamiento de las P
rP
norm
ales.

6. 

Estos hallazgos causaron gran desconcierto en la
comunidad científica debido a su clara contradicción con el
dogma central de la biología: ADN --------- ARN
-----------PROTEINAS
La teoría de los priones supone la existencia de dos
plegamientos para una única secuencia de aminoácidos y lo
que resulta más interesante e inquietante, el replegamiento
de la PrP normal por acción de la PrP patológica, sugiere un
flujo de información de una proteína a otra a nivel de
estructura terciaria.
Por tal motivo los priones constituyen las únicas
partículas vivas que contradicen el dogma central
de la biología.

8. PROPIEDADES DEL PRIÓN O PROTEÍNA
PRIÓNICA







No contiene ADN ni ARN.
Carece de cuerpos de inclusión.
No ocasiona respuesta inflamatoria.
No genera respuesta antigénica
Período de incubación prolongado (meses,
años, décadas).
Curso crónico progresivo.
Invisible al microscopio electrónico.

9. EL GEN PRNP




Prion codificado por gen PRNP
(autosómico dominante)
Localizado en cromosoma 20; p12 –
pter, el locus es pter – PRP –
SCG1.
Contiene 15 000 pares de bases.
Ha sido identificado en más de trece
especies de mamíferos.

10. PROTEINAS PRIONICAS


P ION NOR AL(P c):
R
M
rP
Glicoproteína anclada a membrana
neuronal. Peso: 30-35kD

P ION ANOR AL(P sc):
R
M
rP

H
élices beta (45%)

253 aminoácidos: hombre


H
élices alfa (43%), hélices beta
Se forma por replegamiento de
PrPc en AA 90-140 (más laminas
beta).
(3%).



231 aminoácidos
Susceptible a proteasas.

Formación de fibrillas am
iloides.
Expresada en cerebro, bazo,
músculo esquelético, pulmones y
epitelios secretores.

Insolubles

Resistencia a proteasas (por hélices
beta)

Se produce intracelularmente, es
vacuolizada y expulsada.

11. CONVE S
R ION DEP c en P sc
rP
rP
a) TEORIA DE PRUSINER: PrPsc induce la conversión de PrPc en una
segunda molécula PrPsc.

12. CONVE S
R ION DEP c en P sc
rP
rP
b) El modelo de semilla o núcleo: propone que la transformación
podría ser el resultado de una polim
erización en cadena, iniciada a
partir de la inoculación de PrPsc. La semilla consta de 6 unidades
de PrP.

13. CONVE S
R ION DEP c en P sc
rP
rP
c) Conversión preventiva por barrera de energía: Esta teoría propone
que bajo ciertas circunstancias PrPc modifica su nivel energético
para lograr estabilidad, lo que provoca un cam en su
bio
configuración tridim
ensional que la hace insoluble y muy resistente
a la degradación por proteasas.

14. B R R DEE P CIE
AR E A
SE



L INF CTIVIDAD depende de la
a
E
barrera de especie: para los agentes
infecciosos radica en la secuencia de
am
inoácidos de la P c norm
rP
al.
Vacas inglesas desarrollaron
encefalopatía espongiforme bovina al
consumir tejidos de ovejas afectadas
de scrapie: las proteínas PrP de estas
especies difieren tan solo en 7
posiciones.
Sin embargo, las proteínas PrP de
vacas y humanos difieren en más de
30.

15. B R R DEE P CIE
AR E A
SE




En la actualidad se acepta que la
enfermedad de Creutzfeldt – Jakob es
el homólogo humano de la
encefalopatía espongiforme bovina
(EEB).
Existe la hipótesis de que esta última
es transmitida al hombre por la
ingestión de animales infectados
(vacas y ovejas).
Se ha demostrado que el agente de la
EEB puede ser transmitido de primate
a primate.
Encefalopatía espongiforme en: gatos
domésticos, tigres y algunos
rumiantes en zoológicos.

16. COM L E
O L GAN ALS
NC

1° Vía oral o percutánea.

2° Epitelio intestinal: captada por células M (macromoléculas).

3° Órganos linfoides: bazo y nódulos linfáticos

4° Diseminación hematógena  Neuroinvasión o

5° Vía nervio vago alcanza el SNC.
R TR AN E INICIO DE
E AS
L
S
INTOM :
AS
E
splenectom
ía
L
infadenectom grandes
ías
S patectom
im
ías

17. DIANAS PARA LA INFECCIÓN POR
PRIONES
Según el grado de infecciosidad de la OMS serían:



De alto riesgo: cerebro, hipófisis, médula espinal, bazo,
duramadre, timo, amígdalas, placenta, ojos, ganglios linfáticos e
intestinos.
De riesgo moderado o bajo: nervios periféricos, líquido
cefalorraquídeo, páncreas, hígado, glándula suprarrenal, pulmón,
médula ósea y músculo esquelético.
No relacionado con infectividad en ninguna especie: leche, saliva,
piel, semen, orina, sangre, heces, riñón y huesos.

18. CL IF
AS ICACIÓN DEL E E M DADE P IÓNICAS
AS NF R E
S R
H ANAS
UM

19. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB


E
nferm
edad neurodegenerativa rápidam
ente
progresiva, con predilección por la sustancia gris
y que causa dem
encia y m
uerte.
Se desarrolla en la edad media y adultos
mayores.

Segunda enfermedad priónica reconocida.

Puede ser:
a) E
sporádica: 90%, d e s c o no c id a , m uta c ió n p o r
e dad? ?
b) F iliar: 10%, m uta c ió n g e n PRN
am
P
c) Iatrogénica: <1%
d) Nueva variante: jóvenes, consum carne vaca
o

20. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
E IDE IOL
P M OGIA:
 Ocurre en todo el mundo, pero es relativamente rara.
 Incidencia mundial: 1 caso/m
illón hab /año.
 Chile: 3 casos/millón hab/años




Inicio: 45-75 años, pico está entre 60-65 años.
P
eriodo de incubación: 10-30 años
No hay tratam
iento.
Fallecen 6-12 meses después del inicio de síntomas
(90%).

21. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB
a) ESPORÁDICA:




Cerca del 85% , m com
ás
ún.
Mayoría de pacientes: 50 y 70 años.
No se conoce causa, posible m
utación som
ática por
edad.
Único factor de riesgo genético conocido:
homocigosidad para la metionina en el gen PRNP.

22. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB
b) F M F IL
OR A AM IAR





10% de todos los casos,
Condición genética dominante: mutaciones del gen
PRNP,
Inicio de la enfermedad es más temprano.
Alrededor del 70% mueren antes de los seis meses.
Demencia multifocal rápidamente progresiva con
mioclonus que llevan al mutismo acinético y la muerte
entre dos a tres meses.

23. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB
c) IATR
OGE
NICA:




< 1% casos.
Qx: Transplante de córnea.
Electrodos contaminados durante cirugía cerebral.
Transfusiones sanguíneas.

24. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB
d) NUEVA VAR
IANTE DE LA ECJ (nvECJ):

<1% casos, 200 casos/año nivel mundial.

Única relacionada a encefalopatía espongiform bovina.
e

Síntomas: antes de los 40 años, varios casos en adolescentes.




Clínica: cambios conductuales, trastornos sensitivos y ataxia.
Movimientos involuntarios y demencia. No mioclonus.
EEG periódico no se encuentra.
Patología: Mínima espongiosis, placas am
iloides difusas e n
c erebelo y cerebro,
Diagnóstico definitivo: Análisis del DNA buscando mutación en
el gen PRNP asociada con la enfermedad.

25. CLÍNICA ECJ
a) F EP ODR ICA: astenia, ansiedad, fatiga, insomnio, vértigo,
AS R
ÓM
depresión, labilidad emocional. Pérdida de la memoria.
b) FASE DE ESTADO:


Dem
encia rápidam
ente progresiva, alteración de conducta,
Alt. Funciones superiores (agnosia, afasia, amnesia, agrafia,
acalculia),

Alt. Cerebelosa (ataxia),

Alt. Visuales (diplopia, ceguera cortical),

Alt. Piramidal (espasticidad, hiperreflexia),

Alt. Extrapiramidal (temblor, rigidez),

Mov. Anormales (mioclonías, atetosis, corea)
c) FASE TERMINAL: deterioro global funciones superiores

Mutismo, rigidez, ceguera cortical, disfagia pseudobulbar,
convulsiones, coma

26. PATOLOGÍA ECJ





Enfermedad degenerativa de sustancia
gris del S
NC, pérdida neuronal, gliosis,
atrofia cerebral.
Desarrollo de vacuolas citoplasmáticas
en neuronas y astrocitos
(espongiosis).
No hay inflam
ación.
En las zonas infectadas se encuentra
placas am
iloides que contienen la
PrP anormal.
Las zonas más afectadas son la
corteza cerebral y los ganglios basales,
pero todo el SNC está comprometido.
DX DE INITIVO: B S CE E R
F
IOP IA R B AL

27. DATOS DE LABORATORIO

Exámenes de sangre y bioquímica: normales.

Examen de LCR: normal, a veces proteína 14-3-3 elevadas.

EEG: patrón típico  complejo de ondas agudas periódicas sobre
ambos hemisferios cerebrales, síncronos y simétricos.

Intervalos: 1 cada 1-2 segundos.

En los estadíos medios y tardíos de la enfermedad.

28. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB

DIAGNÓSTICO SEGÚN OMS - 2002
CASO POSIBLE:
Demencia progresiva+(mioclonías/alt. visual/ataxia/mutismo acinético/alt. Via piramidal) +
No hay EEG o EEG no típico para ECJ.
No hay proteína 14-3-3 en LCR
Supervivencia < 2 años desde inicio sintomas
CASO PROBABLE:
Demencia progresiva+(mioclonías/alt. visual/ataxia/mutismo acinético/alt. Via piramidal) +
EEG típico
Proteína 14-3-3 en LCR
CC < 2 años.
CASO DEFINITIVO:
Confirmación patológica+
Inmunohistoquimica (prión anormal) +
Degeneración fibrilar

29. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB





R
MN/DW
I:
Hiperintensidad cortical: 24%,
Hiperintensidad cortical y subcortical: 68%
Hiperintensidad subcorticales: 5%
TAC cerebral/RMN: atrofia cerebral en etapas tardías.

30. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDTJAKOB

31. ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

M
ANEO: No hay cura, solo tratamiento sintomático.
J


Ansiedad y agitación leve-moderada: BZD (clonazepam) o
antidepresivos.
Agitación o psicosis moderada-severa: antipsicóticos atípicos
(risperidona)

Mioclonías moderada-severa: BZD (clonazepam)

Depresión: ISRS (sertralina)

Insomnio: hipnóticos (trazodona)

Dolor musculo-esquelético: AINES (paracetamol)
 Demencia: memantina, galantamina
Recomendaciones:

Discontinuar medicación que dañe
cognición.

Soporte psiquiátrico: antidepresivos.

Tratamientos paliativos requeridos.


Todos requieren cuidados
especiales
Consejería a familiares.

32. KUR
U
Subtítulo

33. K U
UR
Enfermedad neurodegenerativa e infecciosa causada por
un prión. Inicialmente descrita a comienzos del siglo XX en Nueva
Guinea,
Comenzó a investigarse de manera científica en la década de los 50.
Su desarrollo es lento
P
eríodo de incubación puede durar hasta 30 años.
Una vez que se manifiestan sus síntomas resulta letal, y los pacientes
fallecen en el plazo m
áxim de un año.
o
Sin embargo, el desarrollo normal de la enfermedad suele tomar sólo
entre tres y seis meses, falleciendo la inmensa mayoría de los
pacientes en el curso del tercer mes.

34. K U
UR


Inicialmente se pensó que era una enfermedad
hereditaria, ya que afectaba a los miembros de la tribu
nativa F Ede Nueva Guinea.
OR
Sin embargo, tras las investigaciones, se demostró que
en realidad estaba causada por un prion (que no es
estrictamente un agente infeccioso, aunque sí
transmisible), transmitido por la ingestión de tejidos
cerebrales de personas difuntas con la intención de adquirir
la sabiduría durante los ritos funerarios.

35. K U
UR
Fase ambulatoria: Temblor generalizado, pérdida de la
capacidad para coordinar los movimientos, disartria. Demuestra
afectación cerebral incipiente.
Fase sedentaria: Incapacidad para deambular
independientemente, temblores más severos, ataxia, síntomas
psiquiátricos (labilidad emocional, depresión, bradipsiquia). La
degeneración muscular no es aún patente, y los reflejos tendinosos
están conservados.
Fase terminal: Incapacidad para la sedestación
independiente, ataxia severa, temblores y disartria, incontinencia
urinaria y fecal, disfagia, ulceraciones cutáneas, muerte entre
convulsiones.

36. K U
UR
Cam
bios neuropatológicos:
* Pérdida neuronal, vacuolización neuronal y astrocítica.
*P
lacas am
iloides que contienen la PrPc fueron encontradas
por
primera vez en esta enfermedad y se denominaron placas
de kuru.
* Los cambios más prominentes ocurren en el cerebelo y en
menor grado en el cerebro y tronco encefálico.

37. K U
UR
P
revalencia
Aunque el kuru llegó a alcanzar una prevalencia del 14%
(de los cuales el 80% eran mujeres, las cocineras
encargadas de preparar los cadáveres para su ingesta), al
ser disuadidos los nativos de sus costumbres funerarias, la
frecuencia comenzó a decaer rápidamente.
Actualmente se la considera una enferm
edad
erradicada.

39. ES
HEREDITARIA
S POR
PRIONES

40. E
nferm
edad de Gerstm
ann-S
traussler
S
cheinker




La descripción original fue realizada en 1936
en una familia austriaca que presentaba
disartria, ataxia, demencia y signos
piramidales y extrapiramidales;
Es una enfermedad autosomica dominante
caracterizada por severa ataxia cerebelosa
acompañada de paraparesia espástica.
Asociada con mutaciones en los codones
102, 105, 117 y 198 sobre el gen PRNP.
La mutación más frecuente es en el codón
102, que determina un cambio de prolina a
leucina.

41. E
nferm
edad de Gerstm
ann-S
traussler
S
cheinker





Enfermedad rara, incidencia: 5 en 100 millones de
personas por año.
Inicio a los 20 años, pero puede aparecer hasta los 60
años.
Duración es entre 2 y 10 años.
Según las familias y el tipo de mutación del PRNP
predomina la clínica ataxo espástica o la demencia.
En algunas se producen degeneraciones neuronales
de tipo neurofibrilar similares a las de la enfermedad
de alzheimer.
La evolución de la enfermedad es relativamente lenta.

42. E
nferm
edad de Gerstm
ann-S
traussler
S
cheinker
Signos y síntomas:
Ataxia cerebelosa y disartria seguida de demencia y
síntomas parkinsonianos. El cuadro de mioclonías no
suele ser prominente.
 Caracterizado
por
DISFUNCIÓN
CEREBELOSA
PROGRESIVA:
Inestabilidad, incoordinación, trastorno progresivo para la
deambulación, ataxia, disartria
 DEPENDE DE LA MUTACIÓN.

Mutación sobre el codón 102 predomina la ataxia cerebelosa y
disturbios de marcha (ataxia, espasticidad, rigidez).
A diferencia de la Enfermedad de Creutzfeldt Jakob la
demencia es tardía y el mioclonus es poco común.
Demencia (mutación sobre el codón 117), espasticidad
(mutación sobre el codón 105) y parkinsonismo (mutación
sobre el codón 117 y 198) son características fundamentales.

43. E
nferm
edad de Gerstm
ann-S
traussler
S
cheinker

Anatomía patológica
 Gran atrofia de tronco y cerebelo
 Las lesiones corresponden a una
encefalopatía espongiforme y hay
abundancia de placas am
iloides
multicéntricas positivas en las
tinciones de inmunohistoquímica
para la PrP.
 Degeneración
de
los
tractos
piramidal y espinocerebelosos.
 RM: Atrofia cerebral y cerebelosa.

44. INS NIO F IL
OM
AM IARF
ATAL





Descrito por Lugaresi y su grupo en 1986.
Entidad fam
iliar, de tipo autosómico
dominante, rara que afecta de forma
primaria al núcleo dorsomedial (DM) y al
complejo anterior (A) del tálam .
o
Confirmó una m
utación GAC a AAC en
codón 178 del gen, causando la sustitución
de asparragina para ácido aspártico
(D178N)
R
educción del núm de neuronas, en un
ero
95%, y astrocitosis bilateral en los núcleos
talámicos.
También se observaron signos de
espongiosis tardía en la corteza cerebral,
respetando la corteza occipital.

45. INS NIO F IL
OM
AM IARF
ATAL




Ambos sexos
El inicio es por lo general en
la quinta década , oscila
desde 20 hasta 63 años
Duración promedio de la
enfermedad alrededor de 7
a 36 m
eses.
Se han identificado 28
fam
ilias en el mundo que
portan el gen que provoca la
enfermedad.

46. INS NIO F IL
OM
AM IARF
ATAL
F IOP
IS ATOL
OGÍA



La lesión y disfunción de DM más que de A, es la
,
responsable de la fisiopatología del FFI.
Las conexiones de DM con prosencéfalo basal,
hipotálamo y formación reticular troncoencefálica,
estructuras implicadas en la fisiología del sueño,
corroborarían la importancia de tal núcleo talámico en
estos mecanismos.
Las proyecciones del núcleo supraquiasmático a DM,
reloj biológico esencial en la regulación de los ritmos
circadianos, explican la alteración de los ritmos
biológicos que se dan en el FFI.

47. INS NIO F IL
OM
AM IARF
ATAL
Se manifiesta por :
•Insom
nio
intratable
e
irreversible, de instauración
progresiva, con consecuente
trastorno del sistem nervioso
a
autónom (control del ritmo
o
cardíaco, la presión arterial,
sudoración y el control de los
esfínteres)
•Hipertermia,
sudoración,
miosis y trastornos de los
esfínteres.
De forma progresiva :
•Alteraciones
neurom
usculares:
hipotonía, debilidad y atrofia de las
extremidades,
hiperreflexia
,
espasticidad
•Alteraciones en los m
ovim
ientos de
grado variable: temblores, disartria y
actividad
muscular
involuntaria,
fundamentalmente mioclonías
y
atetosis.
•Alteraciones visuales que pueden
llegar a ceguera completa.
•S agrava el estado confusional y las
e
alucinaciones inducidas por la falta de
sueño
•Después de ocho meses, la fase final
del insomnio lleva a un coma profundo
y sin retorno.

48. • No existe actualm
ente un tratam
iento que cure, m
ejore
o controle las m
anifestaciones clínicas de estas
enferm
edades.
• E insom fam
l
nio
iliar fatal y el síndrom de Gerstm
e
ann
S
traüssler S
cheinker son enferm
edades hereditarias
sum ente raras, que se encuentran sólo en unas
am
cuantas fam de todo el m
ilia
undo.

50. GRACIAS