Priones

1. Priones Dr. en C. Erwin Chiquete

3. En busca de un agente infeccioso

4. En busca de un agente infeccioso En 1957 Gajdusek, virólogo e inmunólogo visita Nueva Guinea y conoce una extraña enfermedad que los nativos llamaban “kuru” (temblor). Nota que la enfermedad afectaba al 50% de la población a cualquier edad y más al sexo femenino. Inicialmente Gajdusek piensa que el kuru se trataba de una encefalitis viral, pero no logra cultivar ningún virus. Más tarde, la hipótesis de una enfermedad hereditaria se descartó. Hadlow reconoce que los cambios neuropatológicos son similares a los observados en el “scrapie”. Gajdusek logra transmitir la enfermedad a monos con extractos de cerebros humanos. Concluye que la enfermedad es causada por un virus lento. Klatzo nota que los cambios patológicos son casi indistinguibles de los de la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Prusiner estudia las necropsias de pacientes con ECJ y concluye que se trata del agente más pequeño conocido y sobre todo que este agente carecía de DNA.

5. Las hipótesis heréticas acerca de los priones.

7. ¿Qué es un prión?

8. ¿Qué es un prión? Prusiner acuñó el término prión de “ pro teinaceous in fectious particle”. Se trata de una proteína celular que es expresada constitutivamente en neuronas, tejido linfático y en uniones neuromusculares. Su gen es el PRPN, cuyo locus es 20p12. Evolutivamente es muy conservada, encontrándose también en levaduras. Es una pequeña glucoproteína anclada a la membrana celular en su parte exterior mediante GPI. La proteína normal es denominada PrP c (o proteína priónica) y a la versión patológica es llamada PrP sc (o simplemente prión). La características de patogenicidad las confiere su conformación tridimensional, paticularmente su estructura de orden superior.

9. Características estructurales

10. Características estructurales PM: 30 kD EP: 254 aa ES: 40%  hélices, muy pocas hojas  PrP c PrP sc PM: 30 kD EP: 254 aa ES: 30%  hélices, 45% hojas  PrP c

11. Características estructurales

12. Características estructurales PrP sc

13. Características estructurales PrP sc

14. Características estructurales PrP sc , fibrillas amiloides

15. Características estructurales Sus características estructurales le confieren resistencia a altas temperaturas y a antisépticos y microbicidas utilizados regularmente. Sin embargo, el tratamiento con enzimas proteolíticas (algunas) o fenol produce extractos inofensivos.

16. Características funcionales

17. Características funcionales

18. Priones y enfermedad

19. Priones y enfermedad Encefalopatía espongiforme Hereditaria (mutación germinal de PRPN) Infecciosa Esporádica (mutación somática de PRPN)

20. Priones y enfermedad Enfermedad Huésped Mecanismo Kuru Humano Canibalismo ritual iCJD Humano Yatrogénica vCJD Humano Priones bovinos (?) fCJD Humano Mutaciones germinales GSS Humano Mutaciones germinales FFI Humano Mutaciones somáticas sCJD Humano Mutaciones somáticas o conversión espontánea (?) FSI Humano Mutaciones somáticas o conversión espontánea (?) Scrapie Oveja Infección en ovejas genéticamente susceptibles BSE Vaca Infección con material contaminado TME Mink Infección de vacas u ovejas CWD ciervo, alce ? FSE Gatos Infección con carne contaminada

21. Mecanismo infectivo

22. Mecanismo infectivo La hipótesis que goza de más adeptos es la de “sólo una proteína”, es decir, sólo se requiere de PrP sc para provocar el daño. El hecho de que no ha sido posible la generación de partículas recombimamtes infectivas apoya la hipótesis de “el factor permisivo”.

24. Mecanismo infectivo

26. Mecanismo infectivo

27. Mecanismo infectivo

28. Mecanismo infectivo Normalmente PrP c no es resistente a proteinasa K, pero al incubarla con PrP sc , adquiere resistencia, aunque no ha sido posible crear partículas infectivas con este método.

29. Cepas

30. Cepas Se han identificado 30 “cepas” diferentes causantes de scrapie en ovejas y 4 de ECJ en humanos, que se distinguen por sus diferentes propiedades fisicoquímicas, como resistencia a digestión por proteinasa K, glucosilación y unión a metales.

31. Cepas Se han identificado varias mutaciones del gen PRPN , que ofrecen una versión patológica de PrP c (enfermedad hereditaria), o bien, susceptibilidad al cambio impuesto por PrP sc . También se han detectado polimorfismos que tienen influencia en la progresión de la enfermedad, así como su expresión fenotípica.

32. Mecanismo patológico

33. Mecanismo patológico Encefalopatía espongiforme BSE (vaca) Kuru (humano) Scrapie (oveja) CJD (humano)

36. Manifestaciones clínicas de la disfunción tisular

38. Conclusiones

40. Perspectivas

42. Gracias