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1. FISIOLOGÍA RENAL

2. Túbulo contorneado proximal El TCP consta de una porción inicial y una terminal. Determinado por los diferentes mecanismos de resorción de Na+ en ambas porciones. Es posible establecer ciertas características del TCP considerado en su totalidad: 1.- El túbulo proximal íntegro resorbe 67% del Na+ filtrado 2.- El túbulo proximal también resorbe 67% del agua filtrada. El estrecho acoplamiento entre resorción de Na+ y agua se conoce como resorción isoosmótica 3.- Esta resorción en masa de Na+ y agua (principales elementos del LEC) tiene importancia decisiva para mantener el volumen del LEC. 4.- El túbulo proximal es el sitio de equilibrio glomerulotubular , un mecanismo para acoplar la resorción a la TFG.

5. Resorción isoosmótica Una característica de la resorción del túbulo proximal es la resorción isoosmótica. Como consecuencia de lo anterior: los valores de [LT/P] Na+ y [LT/P] osm = 1.0 a lo largo de todo el túbulo proximal. La razón de que las relaciones permanezcan con el mismo valor de 1.0 es que la resorción de agua está directamente acoplada a la resorción de Na+ y a la resorción total de solutos Equilibrio glomérulotubular El equlibrio glomérulotubular es el principal mecanismo de regulación en el túbulo proximal. Describe el equilibrio entre filtración (glomérulo) y resorción (túbulo proximal). El equilibrio glomérulotubular asegura la resorción de una fracción constante de la carga filtrada, aunque la carga filtrada aumente o disminuya. Esta fracción (o porcentaje) constante se mantiene en 67% de la carga filtrada.

6. ¿De qué manera se “comunica” el glomérulo con el túbulo proximal para mantener constante la fracción resorbida? El mecanismo del equilibrio glomerulotubular implica la fracción filtrada (TFG/FPR) y las fuerzas de Starling en la sangre capilar peritubular 1 2a 2b 3 Céls del túbulo proximal Capilar peritubular π c La mayor TFG incrementa la fracción filtrada, lo que aumenta la π c y la resorción en el túbulo proximal. Por lo tanto, se mantiene la proporcionalidad entre filtración y resorción en el túbulo proximal

7. Asa de Henle El asa de Henle comprende tres segmentos: rama descendente delgada, rama ascendente delgada y rama ascendente gruesa. En conjunto, las tres secciones se encargan de la multiplicación por contracorriente, indispensable para la concentración y dilución de orina. Ramas descendente y ascendente delgadas La rama descendente delgada del asa de Henle se caracteriza por su elevada permeabilidad al agua y solutos pequeños como NaCl y urea. En la multiplicación por contracorriente, el agua se desplaza hacia fuera y el soluto hacia el interior de dicha rama, con lo cual el líquido tubular de esta rama se hace progresivamente hiperosmótica. La rama ascendente delgada también es permeable a NaCl, pero impermeable al agua. Durante la multiplicación por contracorriente, el soluto se desplaza hacia fuera de la rama ascendente delgada sin acompañarse de agua y el líquido tubular progresivamente se hace hipoosmótico conforme fluye por dicha rama.

8. Rama ascendente gruesa A diferencia de las ramas delgadas, que sólo presentan propiedades de permeabilidad pasiva, la rama ascendente gruesa resorbe una cantidad significativa de Na + mediante un mecanismo activo. En condiciones normales, esta rama resorbe casi 25% de Na + filtrado. El mecanismo de resorción es dependiente de la carga (propiedad compartida con el túbulo distal). Dependiente de la carga significa que cuanto más Na+ llegue a la rama ascendente gruesa, más se resorbe. Dicha propiedad explica la observación de que al inhibir la resorción de Na+ en el túbulo proximal, se genera un incremento menor de lo esperado en la excreción de Na+. Explicación : Por ejemplo, un diurético que actúa en el túbulo proximal sólo produce diuresis leve. El diurético suprime la resorción de Na+ en el túbulo proximal. A continuación, una parte del Na+ “adicional” que llega al asa de Henle y túbulo distal se resorbe mediante el mecanismo dependiente de carga. Así, el asa de Henle y el túbulo distal contrarrestan el efecto diurético proximal.

9. Mecanismo de transporte celular en la rama ascendente gruesa del asa Henle. En la rama ascendente gruesa del asa de Henle, la membrana luminal, contiene un cotransportador de Na+/K+/2Cl- (un cotransportador triónico). La energía para el cotransportador se deriva del gradiente de Na+ mantenido por la Na+/K+ ATPasa de las membranas basolaterales. Los tres iones se transportan hacia el interior de la célula sobre el cotransportador; el Na+ es expulsado de la célula por la Na+/K+ ATPasa y el Cl- y K+ se difunden a través de canales en la membrana basolateral siguiendo sus respectivos gradientes electroquímicos. Sin embargo, no todo el K+ que ingresa a la célula la abandona a través de la membrana basolateral, si no que una parte del K+ se difunde devuelta a la luz tubular. De acuerdo, a lo anterior el cotransportador es electrogénico. Lleva al interior de la célula un poco más de cargas negativas que positivas. La propiedad electrogénica del cotransportador triónico produce una diferencia de potencial con la luz tubular positiva a través de las células de la rama ascendente gruesa. (lo anterior es importante para la resorción de cationes bivalentes como el Ca +2 y Mg +2 )

11. La rama ascendente gruesa es el sitio de acción de los diuréticos más potentes, los diuréticos de curva (p. ej., furosemida, bumetanida, y ácido etacrínico). Los diuréticos de curva son ácido orgánicos relacionados con PAH. A pH fisiológico, los diuréticos de curva son aniones que se unen al sitio de unión del Cl- del cotransportador Na+/K+/2Cl. Debido a lo anterior el cotransportador triónico es incapaz de efectuar el ciclo y el transporte cesa. Esto puede causar excreción hasta el 25% de Na+ filtrado. A la rama ascendente gruesa (al ser impermeable al agua) se le conoce como segmento diluyente : se resorbe soluto, pero el agua permanece y diluye el líquido tubular. El líquido tubular que abandona la rama ascendente gruesa muestra concentración más baja de Na+ y menor osmolaridad que la sanguínea y en consecuencia [LT/P] Na+ y [LT/P] osm < 1.0

12. Porción inicial del túbulo distal La parte inicial del túbulo distal resorbe 5% del Na+ filtrado. A nivel celular, el mecanismo es un cotransportador de Na+/Cl- en la membrana luminal cuya energía se deriva del gradiente de Na+. Hay resorción neta de Na+ y Cl- en la parte inicial del túbulo distal. Ambos ingresan a la sangre, el Na+ por la Na+/K+ATPasa y el Cl- difunde fuera de la célula a través de los canales de Cl- en la membrana basolateral. El cotransportador de Na+/Cl- de la parte inicial del túbulo distal difiere del cotransportador triónico (Na+/K+/2Cl-) de la rama ascendente gruesa de la manera siguiente: transporta dos iones (no tres), es electroneutro (no electrogénico) y es suprimido por un tipo diferente de diurético, los diuréticos tiacídicos (p. ej., clorotiacida, hidroclorotiacida, y metolazona). Las tiacidas son ácidos orgánicos que a pH fisiológico son aniones. Dichos diuréticos se unen al sitio del Cl- de cotransportador Na+/Cl- e nhiben la resorción de NaCl en la porción inicial del túbulo distal. Al segmento inicial del túbulo distal se denomina segmento cortical diluyente , ya que es impermeable al agua .

13. PORCIÓN INICIAL DEL TÚBULO DISTAL Célula de la porción inicial del túbulo distal SANGRE 0 mV LUZ TUBULAR -10 mV ATP Na+ Cl- Diuréticos tiacídicos Na+ K+ Cl-

14. Porción terminal del túbulo distal y conducto colector Anatómicamente y funcionalmente la porción terminal del túbulo distal y el conducto colector son similares. Hay dos tipos principales de células interpuestas a lo largo de estos segmentos: las células principales y las células intercaladas α . Las células principales participan en la resorción de Na+ y secreción de K+ y las células intercaladas α en la resorción de K+ y la secreción de H+. La porción terminal del túbulo distal y el conducto colector sólo resorben 3% del Na+ filtrado. La parte terminal del túbulo distal y los conductos colectores son los últimos segmentos de la nefrona donde se puede influir la cantidad de Na+ que es excretada; esto es, realiza los ajustes finos de la resorción de Na+. Para la resorción de Na+ en las células principales de la porción terminal del túbulo distal y el conducto colector se dispone de canales de Na+, en la membrana luminal, en lugar de los mecanismos de transporte acoplado observados en otros segmentos de la nefrona.

15. Se debe destacar que la aldosterona, hormona esteroide, actúa directamente sobre las células principales para incrementar la resorción de Na+. La aldosterona difunde al interior de las células a tarvés de las membranas celulares basolaterales. Dentro de la célula, la hormona se transfiere al núcleo donde coordina la síntesis de mensajeros específicos ARN (ARNm). Estos ARNm controlan la síntesis de nuevas proteínas que participan en la resorción de Na+ en las células principales. Las proteínas inducidas por aldosterona incluyen el propio canal de Na+ de la membrana luminal, Na+/K+ATPasa y enzimas del ciclo del ácido cítrico (ej., sintasa de citrato). Los diuréticos conservadores de K+ (amilorida, triamtereno y espironolactona) suprimen la resorción de Na+ en las células principales. La espironolactona , un esteroide antagonista de la aldosterona, evita la entrada de aldosterona al núcleo de las células rincipales y por lo tanto impide la síntesis de ARNm y de nuevas proteínas. Amilorida y triamtereno se unen a los canales de Na+ de la membrana luminal e inhiben el incremento de la resosrción de Na+ inducido por aldosterona. La resorción de agua en la porción terminal del túbulo distal y conductos colectores varía. La permeabilidad al agua de las células principales es alta en presencia de una elevada concentración ADH y se resorbe agua junto con NaCl

17. Equilibrio de Potasio La conservación del equilibrio de K+ es fundamental para la función normal de los tejidos excitables (p. ej., nervio, músculo esquelético, músculo cardíaco). Cambios de la concentración intra o extracelular de K+ alteran el potencial de memb. rep. y con ello la excitabilidad de los tejidos. La mayor parte del K+ total del cuerpo se localiza en el LIC: 98% (140 mEq/l) del contenido total de K+ se halla en el compartimiento intracelular y 2 % (4 mEq/l) en el compartimiento extracelular. Este enorme gradiente de concentración para K+ se conserva gracias a la Na+/K+ATPasa presente en todas las membranas celulares. La distribución de K+ a través de las membranas celulares se denomina equilibrio interno de K+ . Las hormonas, fármacos y estados patológicos alteran esta distribución y como resultado, pueden alterar la concentración extracelular de K+. Otra dificultad para mantener baja la concentración extracelular de K+ está representada por los cambios por la ingestión dietética de K+: el K+ de la dieta puede variar desde cifras tan pequeñas como 50 mEq/día hasta otras tan elevadas como 150 mEq/día. Para conservar el equilibrio de K+, la excreción urinaria de este ion debe ser igual al ingreso del mismo. Por lo tanto, en un solo día, la excreción urinaria de K+ debe ser capaz de variar de 50 a 150 mEq/día. Los mecanismos renales que permiten esta variabiliad se conocen como equilibrio externo de K+ .

18. Equilibrio interno de K+ El equilibrio interno de K+ es la distribución de K+ a través de las membranas celulares. Un desplazamiento de K+ hacia fuera de las células genera un incremento de la concentración sanguínea de K+ denominado hiperpotasemia . Un desplazamiento de K+ hacia el interior de las células produce una disminución de la concentración sanguínea de K+ llamada hipopotasemia . Agentes que afectan el equilibrio interno de K+ H+ K+ Acidobásico LIC LEC Insulina Agonistas β Hiperosmolaridad Ejercicio Lisis celular

19. Insulina La insulina estimula la captación de K+ hacia el interior de las células, lo que puede provocar hipopotasemia. Desde el punto de vista fisiológico, este efecto de la insulina se encarga de la captación del K+ de la dieta al interior de las células después de una comida. La deficiencia de insulina, según ocurre en la diabetes mellitus tipo I , da lugar al efecto opuesto: reducción de la captación de K+ hacia el interior de las células e hiperpotasemia . Cuando una persona con diabetes mellitus tipo I no tratada ingiere una comida que contiene K+, éste permanece en el LEC debido a la falta de insulina disponible para promover su captación al interior de las células.

20. Anomalías ácido-básicas Las anolmalías ácido-básicas se acompañan de trastornos del K+. Uno de los mecansimos subyacentes al equilibrio interno de K+ implica el intercambio de iones H+ y K+ a través de las membranas celulares. Este intercambio es útil debido a que el LIC tiene una capacidad amortiguadora considerable para H+. Para obtener ventaja de estos amortiguadores, el H+ debe entrar o salir de la célula. Sin embargo, para preservar la electroneutralidad, el H+ no puede entrar o salir de las células por sí solo, sinoacompañado de un anión o intercambiado por otro catión. Cuando el H+ es sustituido por otro catión, este catión es K+. En la alcalemia , la concentración sanguínea de H+ disminuye: el H+ sale de las células y el K+ penetra en ellas causando hipopotasemia . Por otra parte, en la acidemia la concentración de H+ aumenta:el H+ entra a las células y el K+ sale de ellas produciendo hiperpotasemia . Sin embargo, los trastornos ácido-básicos no siempre producen desplazamiento de K+ a través de las membranas celulares. En los trastornos primarios del CO2 (acidosis y alcalosis) el CO2 se desplaza (liposoluble) sin requerir intercambio con K+. Además, varias formas de acidosis metabólica se deben a exceso de ácidos orgánicos (ácido láctico, ácido salicílico) que no requieren desplazamiento de K+.

21. Agonistas y antagonistas adrenérgicos Las catecolaminas alteran la distribución de K+ a través de dos receptores y mecanismos separados. La activación de receptores adrenérgicos β 2 por agonistas β 2 (ej. Albuterol) lleva al desplazamiento de K+ hacia el interior de las células y puede causar hipopotasemia. Por otro lado, la activación de receptores adrenérgicos α da lugar al desplazamientos de K+ fuera de las células y puede causar hiperpotasemia. Los efectos de los antagonistas adrenérgicos sobre la concentración sanguínea de K+ también son predecibles; los antagonistas adrenérgicos β 2 (ej. Propanolol) genera un desplazamiento de K+ fuera de las células y los antagonistas adrenérgicos α un desplazamiento de K+ hacia el interior de las células.

22. Osmolaridad La hiperosmolaridad (aumento de la osmolaridad del LEC) produce deplazamiento de K+ hacia fuera de las células. El mecanismo implica flujo de agua a través de las membranas celulares como respuesta a un cambio de la osmolaridad del LEC. Por ejemplo, cuando la osmolaridad del LEC aumenta, el agua fluye del LIC al LEC debido al gradiente osmótico. A medida que el agua abandona las células, la concentración intracelular de K+ aumenta, lo cual favorece la difusión de K+ del LIC al LEC. Lisis celular La lisis celular (ruptura de las membranas celulares) libera gran cantidad de K+ procedente del LIC y produce hiperpotasemia. Ejemplos de lisis celular incluyen quemaduras, rabdomiólisis (desgarros del músculo esquelético) y células malignas destruidas durante la quimiotrerapia para cáncer.

23. Ejercicio El ejercicio provoca un desplazamiento de K+ hacia fura de las células. Habitualmente, el desplazamiento es pequeño y sólo provoca un ligero incremento en la concentración sanguínea de K+ revertido durante un periodo subsecuente de reposo. Sin embargo, en una persona tratatada con antagonistas adrenérgicos β 2 (los cuales desplazan el K+ hacia fuera de las células de manera independiente) o con función renal deficiente (quienes no excretan K+ de manera adecuada), el ejercicio extremo puede causar hiperpotasemia. Además, un desplazamiento K+ fuera de las células ayuda al control local del flujo sanguíneo durante la actividad del músculo esquelético. Esto es, en el músculo activo el flujo de sangre es controlado por metabolitos vasodilatadores, uno de los cuales es K+. Conforme se libera K+ de las células durante el ejercicio, actúa directamente sobre las arteriolas del músculo esquelético, dilatando o incrementando el flujo sanguíneo local.

24. Equilibrio externo de K+: mecanismos renales La excreción urinaria diaria de K+ es exactamente igual al ingreso dietético de K+ (menos pequeñas cantidades perdidas a través de rutas extrarrenales como el tubo digestivo o el sudor). Una persona se encuentra en equilibrio de K+ cuando la excreción de K+ es igual al ingreso de K+. Si la excreción de K+ es menor que el ingreso, entonces el individuo se encuentra en equilibrio de K+ positivo y puede ocurrir hiperpotasemia. En caso de una excreción de K+ mayor que el ingreso, entonces padece un equilibrio de K+ negativo y puede aparecer hipopotasemia. La conservación del equilibrio de K+ es un desafío particular puesto que la ingestión dietética de K+ es muy variable (50-150 mEq/día), de una persona a otra, de un día a otro e incluso en el mismo sujeto. Así, los mecanismos renales encargados del equilibrio externo de K+ deben ser lo bastante flexible para garantizar que la excreción de K+ coincida con el ingreso de K+ en un intervalo muy amplio. Para lograr esto, los riñones controlan el K+ mediante una combinación de mecanismos, como filtración , resorción y secreción .

25. Filtración El K+ se filtra libremente a través de los capilares glomerulares, no está unido a proteínas plasmáticas. Túbulo contorneado proximal Resorbe casi el 67% dela carga filtrada de K+ como parte de la resorción de líquido isoosmótico Rama ascendente gruesa Resorbe un 20% adicional de la carga filtrada de K+.este ultimo ingresa a las células de dicho segmento a través de un cotransportador trionico. Además, tiene lugar la secreción de K+ (el cual genera una diferencia de potencial con la luz tubular positiva a través de las células de rama ascendente gruesa))

26. El túbulo distal y los conductos colectores Están encargados de los ajustes de la excreción de K+ que ocurre cuando el K+ de la dieta varía. Dichos segmentos pueden resorber o secretar K+, de acuerdo, a los requerimientos de equilibrio de K+. En dietas escasa de K+ hay una resorción adicional de K+ en las células intercaladas a de la porción terminal del túbulo distal y colector. La excreción urinaria, ante dicha dieta, puede ser el 1% de a carga filtrada. En una dieta normal o rica en K+ es más común secretar K+ por las células principales en la porción terminal del túbulo distal y conductos colectores. La excreción urinaria de K+ puede elevarse hasta 110% de la carga filtrada.

27. Debe prestarse la mayor atención al control del K+ en la porción terminal del túbulo distal y los conductos colectores puesto que estos segmentos realizan el ajuste fino de la excreción de K + para mantener el equilibrio de K+ . Resorción de K+ por las células intercaladas α Secreción de K+ por las células principales - K+ dietético - Aldosterona - Trastornos ácido-básicos - Diuréticos - diuréticos conservadores de K+ - Aniones luminales

28. Gradiente osmótico corticopapilar Para entender por qué los riñones alteran la tasa de resorción de agua, es necesario apreciar primero el origen y función del gradiente osmótico cortical . Se lo puede describir como un gradiente de osmolaridad en el líquido intersticial el riñón desde la corteza hasta la papila. La osmolaridad de la corteza es de aproximadamente 300 mosm/L, similar a la osmolaridad de los otros líquidos del cuerpo. Desde la corteza y en dirección de la médula exterior, médula interior y papila, la osmolaridad del líquido intersticial aumenta progresivamente. En el extremo de la papila la osmolaridad puede alcanzar hasta 1200 mosm/L. En relación al origen del gradiente osmótico corticopapilar. ¿Qué solutos contribuyen al gradiente osmótico y por qué mecanismo se depositan estos solutos en líquido intersticial? Lo anterior puede involucrar dos procesos: multiplicación por contracorriente , una función de las asas de Henle que depositan NaCl en las regiones más profundas del riñón; y reciclamiento de urea , una función de los conductos colectores medulares internos, que depositan urea.

29. Multiplicación por contracorriente La multiplicación por contracorriente es una función de las asas de Henle . Su rol en la formación del gradiente osmótico corticopapilar es depositar NaCl en el líquido intersticial de las regiones más profundas del riñón. El asa de Henle inicialmente se muestra sin gradiente corticopapilar; la osmolaridad es de 300 mosm/L a través de la curva y en el líquido intersticial circunvecino. La multiplicación por contracorriente genera un gradiente de osmolaridad en el líquido inersticial a través de un proceso de dos pasos . El primero paso se denomina efecto simple y el segundo flujo de líquido tubular . Efecto simple . El efecto simple describe la función de la rama ascendente gruesa del asa de Henle. En dicha rama se resorbe NaCl por medio del cotransportador de Na+/K+/2Cl-. Dado que la rama ascendente gruesa es impermeable al agua,no se resorbe agua junto con NaCl y por consiguiente, el líquido tubular se diluye en la rama ascendente. El NaCl transportado hacia fuera de rama ascendente gruesa ingresa al líquido intersticial e incrementa su osmolaridad. Como la rama descendente es permeable al agua, esta fluye hacia fuera de esta en tanto aumenta su osmolaridad hasta el nivel del líquido intersticial adyacente. Como resultado del efecto simple, la osmolaridad de la rama ascendente disminuye y la osmolaridad

30. Como resultado del efecto simple , la osmolaridad de la rama ascendente disminuye y las osmolaridades del líquido intersticial y de la rama descendente se incrementan. La ADH aumenta la actividad del cotransportador triónico y por lo tanto incrementa el efecto simple. Por ejemplo, en una deshidratación, donde la concentración de ADH circulante es elevada, el gradiente corticopapilar aumenta. Flujo de líquido tubular El proceso de filtración es un proceso dinámico y por consiguiente el líquido fluye continuamente a lo largo de la nefrona. A medida que entra líquido nuevo a la rama descendente del túbulo proximal, un volumen igual debe abandonar la rama ascendente e ingresar al túbulo distal. El nuevo líquido que entra a la rama ascendente tiene una osmolaridad de 300 mosmol/L ya que proviene del túbulo proximal. Al mismo tiempo, el líquido con elevada osmolaridad (generado por el efecto simple) de la rama descendente es empujado hacia la curvatura del asa de Henle. Estos dos pasos básicos se repiten mientras se establece el gradiente corticopapilar completo. Cada repetición de los dos pasos aumenta (multiplica) el gradiente. La magnitud del gradiente osmótico cortipapilar depende de la longitud del asa de Henle . En humanos, la osmolaridad del líquido intersticial en la curvatura del asa de Henle es de 1200 mosmol/L, pero en especies con curvas de Henle más larga (roedores del desierto) la osmolaridad puede elevarse hasta 3000 mosm/L.

32. Reciclamiento de urea 1.- En los conductos colectores medulares externos y corticales la ADH aumenta la permeabilidad al agua, pero no a la urea y en consecuencia se resorbe agua de los conductos colectores corticales y medulares externos, pero l urea permanece en líquido tubular. 2.- Este efecto diferencial de la ADH sobre la permeabilidad al agua y urea aumenta la concentración de urea en el líquido tubular 3.- En los conductos colectores medulares internos la ADH incrementa la permeabilidad al agua y la urea (al contrario de su efecto sobre el aumento exclusivo de la permeabilidad al agua en los conductos medulares externos y corticales. 4.- La concentración de urea en líquido tubular se eleva por resorción de agua en los conductos colectores medulares externos y corticales. Los conductos colectores medulares internos son ahora permeables a la urea en presencia de ADH y la urea se difunde siguiendo su gradiente de concentración hacia el líquido intersticial. La urea, que de otro modo se hubiese excretado, se recicla en la médula interna, donde se añade al gradiente osmótico corticopapilar.