El documento describe las diferentes tipos de insulina, incluyendo insulina regular, NPH, ultralenta, análogos, y nuevos desarrollos como insulina glargina y detemir. Explica que las nuevas insulinas como los análogos lispro y aspart tratan de imitar más de cerca la secreción fisiológica de insulina para mejorar el control de la glucemia. También discute las fuentes de variabilidad en la acción de la insulina debido a factores farmacéuticos y fisiológicos.

1. Insulinoterapia y Nuevas Insulinas Dr. Carlos A. Markmann Doctor en Medicina Médico Especialista en Nutrición y Diabetes Docente Autorizado de Nutrición UBA Presidente de la Asociación Defensa del Diabético “Julio C. Brigante”

2. Qué se necesita para un mejor tratamiento del paciente diabético? 1.- Tratamiento que se aproxime más al efecto insulínico normal 2.- Tratamiento que mejore la calidad de vida del paciente diabético.

3. Objetivos terapéuticos: buen control D.C.C.T. (DM tipo 1) 9,1 7,2 0 2 4 6 8 10 N= 1441 pacientes Media de HbA1c (%) Tratamiento convencional Tratamiento intensivo 0 25 50 75 100 % Reducción del riesgo DCCT : complicaciones del tratamiento intensificado vs convencional Retinopatía -63 -54 Nefropatía -60 Neuropatía

4. Desde los resultados de los estudios DCCT, de Kumamoto y UKPDS son pocas las dudas sobre la importancia del control de la glucemia para evitar, retardar o revertir las complicaciones de la DM, particularmente del tipo microvascular y neuropáticas. Así en el DCCT se mostró el descenso del 63% de lesiones retinales, 54 renales y 60% de manifestaciones de neuropatía. Sin embargo, los resultados son menos notables con referencia a la disminución de la enfermedad macrovascular, ya que se estima que el 70% de las personas con DM2 mueren por enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebral vascular o arteriopatía periférica.

5. Hipótesis de la glucosa: su importancia Las arterias y los nervios se complican cuando los niveles de glucosa son elevados. La permanencia de glucosas elevadas se constituye en el mayor peligro pues determinan la aparición de las complicaciones. Control metabólico correcto protege al evitar, retardar o regresar complicaciones de la DM

6. Si bien no curaba a la DM pues no reemplazaba la acción fisiológica de la hormona, “SI” MEJORABA EL CONTROL DE LA DIABETES. Actualmente se busca imitar la función de la célula beta afectada Logros en 85 Años con insulinas La insulina, descubierta en 1921, cambia la vida y el pronóstico de las personas con DM 1

7. Fórmula estructural de la insulina humana

8. Insulinas nativas (existen en especies animales o en el hombre en condiciones naturales): a. Insulinas animales (bovinas o porcinas) b. Insulinas humanas I. Semisintéticas o transpeptidadas II. Por ingeniería genética Insulinas Clasificación

9. Concentración Clasificación de la insulina Bovina Porcina Humana 40 U.I./ml 80 U.I./ml 100 U.I./ml Biosintética Semisintética Origen

10. Acción de la insulina: duración Efecto de la insulina: variabilidad Estabilidad fisicoquímica Bioseguridad Condicionantes: varios Modifican la flexibilidad de su empleo Galénica y formulación de los preparados de insulina. Además del agonista insulínico hay sustancias y principios con distintas e importantes funciones. Preparados insulínicos

11. Insulina clasificación: según su pureza Cromatografía Intercambio Iónico Practicamente 100% de insulina MONOCOMPONENTE (MC) Filtración en Gel 99% de insulina MONOPICO

12. Factores que influyen sobre la absorción de insulina Sitio de inyección Profundidad de la inyección Lipodistrofia Cambios en el flujo sanguíneo ej. Tº, ejercicio, hipoglucemia, cetoacid. Factores del sitio de aplicación Dosis (concentración - volumen) Estado físico (solución o suspensión) Preparado de la insulina Auto asociación Precipitación Unión a la albúmina Mecanismo de prolongación

13. The causes of variability are multifactorial. Some relate to local environmental factors at the injection site, but others relate to the pharmaceutical properties of the insulin itself. There is therefore scope for engineering an insulin analogue that has reduced variability.

14. 1. Cristalino (aspecto similar a cristales de sal). 2. Amorfo: sin organización cristalina . Insulinoterapia Estados físicos de la insulina Insulina regular (corriente o cristalina) NPH y ultralenta: estado cristalino Insulina lenta: 70% de la hormona en estado cristalino y 30% amorfo.

15. Insulinoterapia Estados de agregación del preparado Solución. Suspensión. Insulina regular: solución de cristales de insulina (llamada "soluble") Insulina NPH: suspensión (microcristalina) de insulina cocristalizada con protaminas. Insulina ultralenta: suspensión de cristales.

16. Saber si es solución o suspensión pues la "resuspensión“ a cargo del paciente, puede ser causa de variabilidad del efecto. Es correcto hacer rodar el envase entre las palmas de las manos. De los preparados de insulinas nativas, sólo la insulina regular es una solución. Todos los análogos (a excepción de los llamados "análogos bifásicos") son soluciones. Preparado - Estados físicos de la insulina

17. Principios retardantes: zinc y protamina (proteína básica, obtenida de salmónidos). Preservantes: Barrera antibacteriana. Acción estabilizante: Fenol, metacresol y metilparabeno. Previenen reacciones de vinculación cruzada (cross-link) intermolecular. Agentes isotónicos: Cloruro de sodio y glicerol. Evitan lesiones del tejido subcutáneo o modificaciones de la absorción vinculadas con alteraciones de la osmolaridad del preparado. Preparado – Otros contenidos

18. Buffers: acetato o fosfato. Modifican la duración de su efecto: Precipitan cuando el pH del medio llega al punto isoeléctrico (normal de ese pH: 5,4). Comportamiento autoasociativo Las preparaciones que contienen glargina con pH neutro por adición de acetato o fosfato (buffers). pH del preparado: valor menor a 5 favorece la deaminación del aminoácido de posición 21 de la cadena A (una asparagina). pH mayor a 8: formación de enlaces disulfuro intermoleculares que inactivan la insulina. Preparado – Otros contenidos

19. Polímeros: por conformación de uniones laxas (de tipo hidrofóbico) entre las moléculas. Concentración de la insulina: zinc y otras proteínas favorecen el comportamiento autoasociativo. La insulina se absorbe con máximo rinde en forma de monómero. La disociación de los hexámeros en el tejido subcutáneo es determinante importante de su constante de absorción (sujeto a variabilidad intraindividual). Variabilidad intraindividual

20. Secuencia: resuspensión – microprecipitación – redisolución – absorción: cambiante aún en las mismas personas. Soluciones: menor coeficiente de variación intraindividual que las suspensiones, y menor en las que no microprecipitan. Variabilidad intraindividual Propiedades de la insulina

21. Insulina: su absorción

22. INSULINA Tiempos de acción Rápida Comienzo de la acción 30 min. Acción máxima 2 hs Duración de la acción: 6 hs Ultrarrápida o corta Comienzo de la acción 5 a 15 min. Acción máxima 30 - 60 min. Duración de la acción: < 5 hs

23. INSULINA Tiempos de acción Intermedias: NPH - Lenta Comienzo de la acción 60 min. Acción máxima 3 - 4 hs Duración de la acción: 24 hs Prolongadas: Ultralenta - ZP Comienzo de la acción 3 - 4 hs Acción máxima 16 hs Duración de la acción: 30 - 36 hs

24. Evolución de las insulinas 24-36 24-36 Mínimo 8-14 Ultralenta (U) 20-24 16-20 8-14 4-6 Lenta (L) 20-24 16-20 8-14 4-6 NPH (N) 6-10 4-6 3-4 0,5-2,0 Rápida (R) Duración Máxima Duración Efectiva Pico Inicio PERFIL DE ACCIÓN (horas) INSULINAS ANIMALES

25. Evolución de las insulinas 20-24 18-20 10-16 6-10 Ultralenta (U) 16-20 12-18 6-12 2-4 Lenta (L) 13-14 10-16 6-10 2-4 NPH (N) 6-8 3-6 2-3 0,5-1,0 Rápida (R) Duración Máxima Duración Efectiva Pico Inicio PERFIL DE ACCIÓN (horas) INSULINAS HUMANAS 24 24 No tiene 4 Glargina ANALOGOS DE INSULINAS 4-6 3-4 0,5-1,5 < 0,25 Ultra-Rápida (UR) 24 20 No tiene 4 Detemir

26. Duración de la acción insulínica 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 horas 0 10 20 30 40 50 60 70 Intermedias Glargina Ultrarápida Regular

27. Insulina: sitios para la aplicación Hay muchos lugares (sitios) en el cuerpo en donde se puede inyectar la insulina. Estos lugares tienen suficiente tejido adiposo como para absorber la insulina. Son:

28. Se utilizan jeringas plásticas, descartables. Llevan marcadas las unidades: 50 ó 100. Hacer que el paciente compre: Ejemplo: Para &quot;U-100 de insulina“, &quot;jeringa de U-100&quot;. Insulina: aplicación

29. Insulina: recomendaciones Cuando el frasco está abierto: Guardar a Tº ambiente si no es mayor a 32ºC y fuera de la luz directa del sol. No usar después de la fecha de vencimiento pues disminuye su acción biológica. Cuando el frasco está cerrado: Guardar en refrigerador pero no congelar Al viajar: En avión: llevar consigo la insulina y las jeringas. En auto: no dejar al sol ni colocar en hielo.

30. Sitio y calidad de la inyección Nivel de sensibilidad a la insulina del sujeto en el período en que se verifica el efecto Atribuible específicamente al preparado insulínico Fuentes de variabilidad intraindividual

31. La naturaleza, extensión, seguridad y variabilidad del efecto de la insulina en uso terapéutico, se explica por las propiedades de los preparados, de ahí la importancia de su conocimiento. Conclusión

32. Insulina indicaciones Diabetes Tipo 1 Cetoacidosis diabética Coma hiperosmolar Acidosis láctica Diabetes gestacional Diabetes Tipo 2

33. Esquema sobre las dosis de insulina Para el inicio de una ICI Situación Diabético tipo 1 de reciente diagnóstico Diabético tipo 1 previamente tratado Diabético tipo 1 remisión (luna de miel) Diabetes gestacional Diabético tipo 2 insulinorrequirente U.I.Kg/día 0.3 - 1.0 0.5 - 0.9 0.0 - 0.2 0.2 0.2 - 0.4

34. El control estricto de los niveles de glucemia disminuye la incidencia de complicaciones microvasculares: Retinopatía, Nefropatía, Neuropatía. La insulinoterapia trata de imitar los patrones normales de la secreción pancreática. La insulina basal se segrega continuamente en 24 hs y suprime parcialmente la producción hepática de glucosa pero igual se satisfacen las necesidades cerebrales de glucosa. La insulina estimulada por los alimentos llega al máximo en 30' - 45' luego de la ingesta y regresa a nivel en 2 a 4 horas. DCCT EN DIABETES TIPO 1 UKPDS EN DIABETES TIPO 2

35. Nuevas insulinas: Análogos Similar en estructura o función Pero no en origen o desarrollo

36. Al introducir genoma humano modificado en Escherichia coli o en Saccharomyces cerevisiae, se consigue la cadena aminoacídica que ya contiene la secuencia propia del análogo (Ej.: E. coli para los análogos lispro y glulisina, y S. cerevisiae para análogo aspártico). Análogo detemir: requiere un proceso posterior de acilación con el agregado de ácido mirístico en el aminoácido terminal de la cadena B. Análogos: Síntesis

37. Secreción de insulina ante el ingreso de comida: en relación con magnitud y tiempo del estímulo, principalmente de la glucosa y los aminoácidos. Evita que los alimentos provoquen la elevación de la glucemia por encima de niveles determinados. Análogos: Clasificación Acción Rápida

38. Insulina: secreción en la vena porta, primero pasa por el hígado donde se utiliza el 50% y el 50% restante queda para otros tejidos insulinodependientes. Se han desarrollado análogos de la insulina que actúan con un inicio más temprano, un pico más precoz y una actividad más corta. Análogos: Clasificación Acción Rápida

39. Insulina regular: forma hexámeros en el tejido adiposo subcutáneo. Luego se desagrega a dímero y monómero atravesando los capilares y actúa sobre su receptor. Se determinaron los aminoácidos que favorecen la formación de hexámeros. Se disminuye esa propiedad modificando estructura y reemplazando o cambiando de posición esos aminoácidos. Análogos rápidos en Argentina: Lispro, Aspártico y Glulisina. Análogos: Clasificación Acción Rápida

40. Análogos rápidos: Lispro y Aspártico Comienzo más rápido, pico más temprano y menor duración que insulina cristalina Favorece el control de la diabetes sin aumento de las hipoglucemias Mayor flexibilidad y comodidad Actividad más previsible Mejora la glucemia de las comidas Insulina en sangre Análogo Rápido Insulina Regular 0 1 3 6 Horas Insulina en sangre Insulina en sangre Análogo Rápido Análogo Rápido Insulina Regular Insulina Regular 0 1 3 6 Horas

41. 1. Simular un perfil más fisiológico de la insulina en relación con las comidas (comparado con insulina regular). 2. Actividad más previsible. 3. Administrar con menor diferencia de tiempo respecto a las comidas. 4. Mejorar las glucemias posprandiales y con ello la hemoglobina glicosilada. 5. Disminuir el riesgo de hipoglucemias. Los análogos rápidos se inyectan por vía subcutánea, desde 15 minutos antes hasta inmediatamente después de finalizada la comida. Objetivos del uso de los análogos rápidos

42. Ahora se acepta el uso de análogos rápidos en el embarazo (posibilidad de malformaciones). Aprobó FDA el uso de análogo aspártico No se ha demostrado la teratogenicidad de estos preparados. Se usan análogos rápidos en diabetes gestacional, preferentemente después del período de embriogénesis. Análogos rápidos y embarazo

43. La insulina y los análogos no atraviesan la placenta, pero sí los anticuerpos originados por estos preparados. El nivel de anticuerpos producidos por los análogos = insulina regular, ambos tipos de anticuerpos son similares y se producen como respuesta a la porción antigénica de estos preparados, la misma en ambos casos. Análogos rápidos y embarazo

44. Fundamento: necesidad de contar con un recurso para la insulinización basal. Las insulinas de acción intermedia y lenta disponibles, no siempre alcanzan a cubrir las 24 horas del día sin que existan variaciones importantes en los niveles de insulina sérica. La variabilidad intrasujeto se acentúa con: Técnica de inyección Lugar de inyección Actividad física Temperatura ambiente . Análogos de acción prolongada

45. Los análogos de acción prolongada permitirían: Actividad 24 horas. Buen control metabólico: Perfil estable y baja variabilidad inter e intrasujetos Menos hipoglucemias. Mayor seguridad: Sin efectos mitogénicos - Sin inmunogenicidad Estabilidad. Mejor calidad de vida: Satisfacción Aceptación Facilidad en su manejo Análogos de acción prolongada

46. Comparación: Glargina o Lantus / NPH La insulina NPH produce un pico en 4-6 hs y comienza a desaparecer en 8-9 hs Lantus asciende lenta y progresivamente sin picos La actividad de Lantus en el tejido subcutáneo permanece alrededor de 24 horas Owens et al. 2000

47. Análogo Glargina Tejido adiposo subcutáneo pH 7.4 Solución clara pH 4 Inyección de una solución ácida Precipitación de Glargina en la grasa bajo la piel Precipitación 10 -5 M Dímero Membrana Capilar Monómero 10 -8 M Disolución lenta del Glargina Disolución 10 -3 M Hexámero Acción prolongada

48. Esquemas de Insulinoterapia

49. Convencional 2 dosis diarias, antes del desayuno y cena. Insulina de acción intermedia Dosis entre 0,3 a 0,7 unidades por kilo. Debe hacerse automonitoreo glucémico, es importante para determinar los ajustes a realizar.

50. Insulina diaria: 100% 25% insulina de acción intermedia precena o antes de dormir. 75% en tres dosis antes del desayuno, almuerzo y cena.

51. Mezcla de Análogos Lispro + NPL (Mix 25-50-75) Aspártica + NPA (Novomix 30)

52. Objetivos de la Insulinoterapia Obtener perfiles insulinémicos más fisiológicos. Obtener el mejor control glucémico posible sin incrementar los riesgos de hipoglucemia.

53. Se busca mejorar la adhesión del paciente. 1971 Wigley: primeras experiencias en inhalación de insulina en aerosol. Para lograr mejor biodisponibilidad Optimizar el tamaño de la partícula, Regular el efecto de la aspiración, Aumentar la absorción Mejorar la respuesta biológica. Insulina inhalada

54. Epitelio alveolar (500 millones de alvéolos): excelente medio de absorción debido a su gran superficie (100-140 m2). Muy permeable y vascularizado, barrera 1 µ m de espesor con escasas proteasas, no requiere reforzadores. Las sustancias que ingresan por absorción alveolar no experimentan aclaramiento hepático. Insulina inhalada

55. Formulaciones en estudio en la actualidad: a. Exubera ® (Pfizer/Aventis/Nektar). b. Aerodose (Aerogen). c. AerX IDMs (Aradigm/Novo Nordisk). d. AIR system (Alkermes/ EIi-Lilly) e. Spiros (Dura Pharmaceuticals). f. Tecnosphere (Pharmaceutical Discovery Corporation). Insulina inhalada

56. Exubera ® : aerosol de insulina rápida, en polvo ( Ø 1 a 3 µ m), sistema Pulmo Sol Powder Technology. Blísters de 1 mg (3 UI de insulina rápida) y 3 mg (9 UI de insulina rápida). Conservación a Tº ambiente por 2 años. El paciente debe utilizar un basal de insulina NPH o glargina y aspirar antes de cada ingesta. Insulina inhalada

57. AerX IDMs: insulina líquida, el dispositivo presenta un microprocesador que determina rango y profundidad de respiración, adecuando la inhalación a la frecuencia respiratoria. Tamaño de la partícula: es fundamental y se buscan sistemas que optimicen el depósito alveolar y minimizar el depósito en boca y vías aéreas superiores. Insulina inhalada

58. Insulina por inhalación (Exubera TM) o insulina aerosolizada Aspira una nube de insulina en polvo de un blister con 1 o 3 mg en 5 mg de polvo colocado en el aerosol Provee la dosis en las comidas Respuesta más rápida que por v.s.c. Buen control metabólico (GP, AMGC y A 1c ) Alta aceptación y tolerancia respiratoria Escasas hipoglucemias y efectos secundarios (tos leve o moderada) Se necesita insulina o pastillas de base Tiene una cámara (tipo máscara) y se logra el equivalente a 3-9 UI de insulina sc, por cada aspiración profunda que se hace 10 minutos antes de comer

59. Biodisponibilidad: entre 10 y 20% (50% se deposita en el dispositivo inhalador y 30% en pulmones). Eficacia clínica: buena (la baja biodisponibilidad no es incompatible con el buen control glucémico). Farmacocinética: inicio igual análogos rápidos, duración similar a insulina regular (comienzo 15 minutos, dura entre 4 y 6 horas). Principal efecto adverso detectado: tos . Se asocia al momento de la inhalación, disminuye aproximadamente en dos semanas, no está vinculado a alteraciones de las pruebas funcionales respiratorias. Abandono de tratamiento por tos: menor 1 %. Insulina inhalada

60. Incidencia de disnea: 2,9% vs. 0,8% en insulina subcutánea, sin asociación con alteración de volumen espiratorio o capacidad vital respiratoria. Frecuencia de hipoglucemias: similar a insulina subcutánea, mayor en tipo 1 que en tipo 2. Asociada a importante producción de anticuerpos tipo IgG, más en DM tipo 1, y en menor proporción en DM tipo 2 tratados con insulina. Insulina inhalada

61. Producción de anticuerpos: mayor en ptes. expuestos previamente a insulinas menos purificadas (p.ej. de origen animal). Seguridad de la INH: se evaluó volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono. Microangiopatía alveolar: engrosamiento de la membrana basal capilar y epitelial, fibrosis nodular intraseptal y proteinosis focal en los diabéticos de larga evolución y mal control metabólico. Insulina inhalada

62. Modificación de la difusión alveolar en la hiperglucemia, reversible con la normoglucemia. Fumadores: la absorción de insulina es 200 veces mayor que en no fumadores, asociado a la congestión pulmonar crónica, a la hipervascularización y a la ausencia de clearance mucociliar. Pacientes con: EPOC, asmáticos o con intercurrencias infecciosas de vías aéreas superiores: disminuye absorción de la insulina. Insulina inhalada

63. Su desarrollo ha tenido varios inconvenientes debido a que para lograr esta forma de administración se debe: Evitar la degradación enzimática (se requiere el uso de agentes antiproteolíticos, como la aprotinina). Promover la absorción gastrointestinal a través de mejoradores (enhancers), como ácidos grasos, sales biliares o surfactantes. Promover estabilidad de molécula: con conjugados. Favorecer contacto con la mucosa: transporte bioadhesivo. Mejorar la biodisponibilidad de la insulina a través de sistemas transportadores (carriers), como microesferas, liposomas y nanopartículas. Insulina oral

64. Insulina bucal en spray u Oralin (Generex), no llega al epitelio alveolar y sólo se absorbe en mucosa bucal. Para lograr una eficacia clínica similar a la de la insulina subcutánea se deben realizar 20 puffs precomida (imposible práctica clínica). En comprimidos con absorción entérica: 1. HIM2 (Nobex), (hexil insulina mono-conjugado 2), + desarrollada, se obtiene por el agregado de un compuesto químico derivado del polietilenglicol al aminoácido 29 de la cadena B de la molécula de insulina. Buena tolerancia si se ingiere 30´ antes de la comida, acción dura 2 hs. 2. Emisphere oral insulin. 3. INS 105 (Nobex/Biocon). Insulina oral – Tipos en estudio

65. Bomba de insulina: características La bomba usa únicamente insulina rápida, como el páncreas Sólo mantiene pequeñas dosis cuando no come o trabaja o duerme: provee de 0.1 U/h en adelante Tienen entre 24 y 48 perfiles, según marca y modelo La persona programa y cambia cuando necesita, la infusión basal que no depende del tipo de insulina que se inyectó Es sencilla y segura de operar, pero hay que primero aceptarla, luego aprender y entrenarse

66. Tiene sistemas de seguridad auditivo/visual y por vibración Motor a baterías/resistente al agua Las funciones se ven en una pantalla y se opera con botones (incluso por control remoto) Del reservorio sale un catéter que termina en una aguja, que se coloca debajo de la piel (“subcutánea) No duele ni molesta (en general) Bomba de insulina: características De pequeño tamaño (“tarjeta de crédito”), pesa 100 g Se usa externamente y se “viste” según le agrade

67. Bomba de insulina inteligente: Cálculo del bolo por acción del glucómetro El Monitor envía por ondas la glucemia a la bomba (sin errores) Ingresa la ingesta de carbohidratos a la bomba El cálculo de “Bolus Wizard” sugiere la dosis Rango de valores objetivo, Relación de CH y dosis, Factor de sensibilidad Paradigma Link ™ ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) Paradigma 512 ™

68. DIABETES MELLITUS Trasplante de páncreas entero Trasplante de islotes (células que producen insulina)

69. Trasplante de páncreas Hasta el año 2003 mas de 25.000 Tx realizados en el mundo Mas de 200 Centros que lo realizan Mas de 60 Tx en Argentina Pacientes que llevan 20 años de Tx sin inyectarse insulina.

70. Trasplante de páncreas (Tipo de Injerto) Segmentario Pancreático-duodenal

71. Método simple y seguro para el receptor Un páncreas para varios receptores Manipulación inmunológica Posibilidad de Xenotrasplante (de animales a hombres) Transplante de islotes

72. Trasplante de islotes Ventajas Cirugía mínima (Laparoscopía) o acceso percutáneo Menos complicaciones Posibilidad de aplicar en estadíos precoces Posibilidad de retrasplante Menos del 1% de volumen pancreático Independencia de insulina por períodos prolongados

73. Trasplante de islotes Desventajas Requiere inmunosupresión Vida media de los islotes menor que páncreas

74. Conclusión Como relatara el Prof. Néstor Serantes: “ El médico es el consejero, el guía y el maestro, pero la responsabilidad del cumplimiento de las medidas terapéuticas es del enfermo.” &quot;NO ES EL EQUIPO MEDICO SINO EL ENFERMO EL QUE TRATA SU DIABETES&quot;