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1. 5ta UNIDAD DE FARMACOLOGIA
FARMACOTERAPIA INDIVIDUALIZADA
REACCIONES ADVERSAS DE LOS
MEDICAMENTOS (RAM)
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Dr. Gonzalo Rojas del Pozo

2. Farmacoterapia individualizada
• Es la mejor manera de medicar a un paciente
• El medico debe conocer la historia de patologías
que tiene o tuvo su paciente y el uso de fármacos
que utilizo hasta ese momento.
• Debe conocer si tiene o ha tenido alergias a
medicamentos.
•Debe investigar alteraciones génicas que
pudieran alterar la FC o la FD de los nuevos
fármacos a prescribir

3. Universo de Factores que modifican
la respuesta a los fármacos
•

4. Factores que modifican los efectos de los fármacos

5. • Peso corporal
• Ambientales ( dieta, tabaco, alcohol)
• Étnicos
• Sexuales (genero)
• Genéticos
• Ritmos biológicos
• Enfermedades o patologias
• Edad
Niñez- Ancianos
• Estados fisiológicos
Embarazo- Lactancia
• Presencia de otros fármacos
Factores seleccionados que modifican los efectos de las
drogas o causan variación en la repuesta a los fármacos

6. Peso corporal

7. • El peso esta relacionado con el tamaño de los
órganos y éstos con la capacidad metabolizadora
de los fármacos, con el número de receptores ,
aclaramiento, etc, etc
• Los volúmenes de distribución son diferentes en
obesos o muy delgados y la respuesta obviamente
esta en función a la concentración del fármaco
•Dosis deben ser proporcionales al peso corporal
•Formula: Dosis media/70 Kg x peso corporal
Peso corporal

8. •Muchos fármacos deben ajustarse al peso de los
pacientes ( anestésicos)
•Otros pueden producir variaciones en el peso de los
pacientes, por ejemplo:
Peso corporal
•El ácido valproico y gabapentina
pueden producir alza de peso en cerca de
la mitad de los pacientes.
•La carbamazepina lleva alza de peso en
hasta un cuarto de los pacientes
•La pregabalina en aproximadamente un
15%.

9. •Cortisona. aumenta el peso y se debe a incremento del
porcentaje de agua y a su efecto anabolizante. Redistribuye la
grasa corporal en tratamientos prolongados.
•Los betabloqueantes provocan aumento de peso al frenar la
lipólisis y provocar hiperglucemia e hiperinsulinismo.
•Antidepresivos triciclicos inducen una ganancia en el peso
corporal
•Neurolepticos, provocan aumento del apetito.
•Litio, puede provocar aumento de peso pues aumenta el riesgo
de hipotiroidismo.
•Las sulfonilureas y la insulina provocan aumento de peso por
hiperinsulinemia.
•Algunos antialérgicos provocan aumento del apetito.
•Los antiinflamatorios provocan un aumento de peso
transitorio por ligera ganancia de agua.
Peso corporal

10. Factores ambientales o de entorno
(dieta, tabaco, alcohol,
contaminantes externos)

11. Factor
DIETA
•La nutrición puede afectar al metabolismo de los
fármacos
• No obstante depende de la naturaleza de la dieta, así:
Dieta hiperproteica aumenta el metabolismo de
teofilina.
Dieta hipecalorica disminuye metabolismo de..
Dieta hipoproteica e hipocalorica disminuyen el
metabolismo del oxacepan .
Dieta hipoproteica reduce flujo renal plasmático por
disminuir el aclaramiento de creatinina y excreción
renal del fármaco.

12. Factor
DIETA II
•Jugo o zumo de pomelo, brocoli, crustaceas inhiben
citocromos (p450 3A4, 1A2, 2E1) y reducen el
fenómeno del primer paso. Afectan a fármacos:
inhibidores de la HMG CoA reductasa,
inhibidores de canales de calcio e inhibidores de
proteasas (Saquinavir)
•El jugo de pomelo también inhibe a la Glucoproteina P
o MDR1 lo que disminuye la biodisponibilidad de
Digoxina , Midazolan y Terfenadina
• La pimienta negra inhibe a la p450 3A4

13. Factores ambientales
(tabaco)
• El tabaco influye en el aclaramiento de fármacos
metabolizados por CYP1A2
•Induce a la formación de Hidrocarburos Policiclicos
Aromáticos ( carcinogenos)
•Reduce dosis de teofilina e insulina
•Disminuye efectos de Benzodiacepinas
•Disminuye efectos de Betabloqueantes
•Disminuye efecto de Opioides

14. Factores ambientales
(alcohol)
• El alcohol afecta en la medida de si su consumo
es agudo o crónico y de la cantidad de ingestión
• Si la ingesta es aguda inhibe citocromos,
aumenta concentración de diazepam, amitriptilina,
warfarina y fenobarbital
• Si el consumo es crónico disminuye
concentración de warfarina y fenitoina
•Aumenta hepatotoxicidad del paracetamol

15. Factores ambientales que inducen
a la carcinogénesis por
fármacos
• Agentes químicos derivados del benceno o HAP dañan
al DNA , pues producen uniones covalentes con el DNA,
alteran la replicación e impiden la reparación adecuada, lo
que ocasiona mutaciones irreversibles
•Antineoplasicos pueden inducir a leucemia mieloide
aguda o a sarcomas a largo plazo

16. Factores ambientales que inducen
a la carcinogénesis por
fármacos
•Tamoxifeno antagonista y agonista (útil en cáncer de
mama, puede ocasionar cáncer de endometrio)
 Omeprazol da lugar a tumores en células
enterocromafines en ratones por aumento de gastrina y
produce aumento de osteoporosis en adultos humanos

17. Factores étnicos
•La raza constituye un factor clave a la hora de elegir
medicamentos y dosis de fármacos
•Existen Polimorfismos en muchos genes (p 450 2D6,
etc) en 8 % de los caucasicos.
• En asiáticos la actividad de enzimas como Vitamina
K epoxido reductasa tiene polimorfismos que hace
que un individuo sea mas o menos sensible a la
warfarina
•El isorbide de nitrato e hidralacina (vasodilat) en
afroamericanos reduce la mortalidad en 43 %

18. Factores étnicos
•Aumento de sensibilidad a fármacos específicos
(propranolol ) en africanos
•Toxicidad aumentada para atropina (africanos)
•Aumento de efectos del Haloperidol en Japoneses
• Acetiladores lentos (asiáticos)
• Metabolismo ultralento (asiáticos por < CYP2D6 )
• Metabolismo ultrarapido
• Deficiencias enzimáticas (europeos G6PDH)

19. Factor sexo (genero)
Existen diferencias en el
metabolismo, la biodisponibilidad y
la distribución de los fármacos.
Los mecanismos no se conocen con
exactitud.

20. Factor sexo (genero)
•En mujeres podría haber diferencias farmacocinéticas:
- < esterasas = aument. biodisponibilidad de ASA
-< acetildeshidrogenasa = > concentracion OH
- >Aclaramiento renal de amantadina
Mayores riesgos de patología cardiaca (torce de points)
por exposición al estrógeno ya que aumenta canales de po
tasio en el corazón.
•Menor Enf. coronaria por que aumenta la HDL

21. Factor sexo (genero)
También en mujeres:
- Menor oxidación del etanol, BDZ y salicilatos
- Aumento del efecto de Amlodipino
- Aumento del efecto de Morfina y Fentanilo
- Aumento de riesgo de sangrado con Aspirina
-Reduce el Vd de F poco solubles (Metronidazol)
- Aumenta Vd de Diazepam, Nitracepam
-Aumenta reducción de Lorazepam
Aumenta metabolismo de ACO (> glucuronidasa)

22. Factores genéticos

23. Función orgánica y Enfermedad
Hígado Renal
GI Endocrino
Cardiovascular
Paciente
Edad
Sexo
Embarazo
Ritmo circadiano
Ambiente / Estilo de vida
Ocupación Ejercicio
Dieta Cigarros
Alcohol0
Enfermedad y drogas
Infecciones
Tumores
Inductores e inhibidores
metabólicos
Constitución
genética

24. Factores genéticos que influyen
en respuesta a fármacos
•Diferencias genéticas entre los individuos
(diferencias en metabolismo del fármaco
,transporte y numero o acción de los receptores)
• Diferencias en sensibilidad o resistencia
• Diferencias en concentración plasmática
• Mucho polimorfismo génico
Farmacogenomia : Busca identificar
variaciones en respuestas, de origen genético

25. Enfermedades o patologías

26. Enfermedades que
afectan la prescripción de fármacos
 Hepatopatías (hepatitis, cirrosis, cáncer
hemocromatosis, infiltración grasa del hígado)
incapacitan al sistema de la P450, ya que enlentecen el
metabolismo. Hay que bajar las dosis.
 Cardiopatías afectan también la FC de los fármacos
pues alteran la distribución de ellos por no dar un aporte
sanguino adecuado. En ICC las concentraciones llegan a
ser supraterapéuticas.
La Hipertensión reduce flujo hepático

27. Enfermedades que
afectan la prescripción de fármacos
El hipertiroidismo
aumenta la velocidad del metabolismo de algunos
Fármacos
 El hipotiroidismo hace lo contrario

28. EDAD

29. Factor edad en la utilización de fármacos
•Fetos y lactantes prematuros carecen de enzimas
metabolizadoras .
Su Farmacoterapia es difícil, además su funcionamiento
renal no esta plenamente desarrollado y la eliminación
renal es mas difícil (ej.furosemida)
•Los niños a los 2 años de edad, pueden metabolizar
fármacos con mas rapidez que los adultos.

30. Factor edad en la utilización de fármacos
•Los adultos a mayor edad toman mas drogas y tienen
aumento de
Enfermedades crónicas
Disminuye la concentración de albumina
Dismiuye la masa corporal muscular
Disminuye el peso del hígado
Disminuye la expresión del sistema microsomal
p 450

31. FARMACOS EN LA NIÑEZ

32. Utilización de fármacos en niños
•La edad influye sobre características FC y FD
Los cambios son mayores en edades extremas
(recién nacidos o prematuros)
•La dosis deben calcularse además de mg/Kg por
superficie corporal
•Dosis habituales en prematuros producen síndrome
de niño gris con cloranfenicol y kernicterus por
sulfamidas
•Toxicidad de zidobudina es muy alta

33. Utilización de fármacos en niños
• Fármacos ocasionan daños en la vida fetal
(la placenta juega un rol importante)
• Un gran problema es el tratar a prematuros antes de las
36 semanas (inmadurez de sistemas. enzimáticos)
•Incluso neonatos (primer mes de vida) tienen
inmadurez hepática y renal
•Lactante (del primer mes al primer año) ya tienen
madurez completa
•Niño (2 a 12 años) El aclaramiento hepático es mayor
que en adulto
•Adolecente (12 a 18 años) FC y FD idem. adulto

34. Factores farmacocinéticos
Absorción en niños
El transito GI puede estar incrementado en los niños
•La superficie de absorción relacionada con la superficie
corporal es mayor en infantes y niños que en adultos
La excreción de enzimas pancreáticas es menor en
recién nacidos pero no ocurre sindrome de mala
absorción y no se observan efectos en la absorción de
fármacos
Aumenta el fenómeno del primer paso

35. Factores farmacocinéticos
Absorción en niños
El intestino del recién nacido es colonizado con
bacterias días después del nacimiento, pero el
espectro de la flora puede cambiar en el primer año
de vida.
Via Percutanea mayor en neonato y lactantes (iodo,
litio, hidantoina)
.
Puede haber sordera con aminoglucocidos y
Metahemoglobinemia con sulfamidas

36. Factores farmacocinéticos
Distribucion en niños
La albúmina serica y la concentración total de proteínas
están disminuidas después del nacimiento y durante la
infancia, llegando a niveles de adulto al año de edad
Disminución de la unión con proteínas aumenta la
concentración de droga libre, también influye en la
interpretación de las concentraciones plasmáticas y los
rangos terapéuticos definidos en adultos.
Vd depende del agua, grasa y unión a proteínas.
Edemas reducen concentración del fármaco

37. Distribución
Cambios comparados con adultos
Recién nacido Niño
Proteína total
Albúmina
Alfa1 –
glucoproteina ácida
Albúmina fetal
globulina
Menos
Menos
Menos
Presente
menos
Igual
Igual
Igual
Ausente
Igual

38. Factores farmacocinéticos
Metabolismo en niños
La capacidad hepática para metabolizar drogas es baja al
nacer y el desarrollo de varias vías metabólicas es variable y
puede ser influenciado por la exposición a drogas en el útero y
el periodo posnatal.
Por lo general es diferente al de los adultos.
La conjugación con Ac.glucoronido es baja al nacer
pero con el sulfato es normal.
La glucoronidacion alcanza niveles de adulto a los tres años
La oxidación esta reducida en el neonato, en la infancia
sobrepasa a la capacidad de los adultos.

39. Factores farmacocinéticos
Excreción renal en niños
•-En los RN la función renal es limitada debido a que los
riñones son anatómica y funcionalmente inmaduros.
-El flujo sanguíneo renal es de 40 ml/ min /kg en recién
nacidos, 16 % del gasto cardiaco y alcanza valores normales
al año de vida (20-25%).
-En RN a termino la FG es solo de 5-10 ml/min/m2, se
duplica a la semana de vida al disminuir la resistencia
vascular renal.
•-La función secretoria tubular esta alterada al nacimiento y
alcanza valores normales al año de vida.

40. Utilización de fármacos en niños.
Factores farmacodinamicos
•Niños con déficit de G6PDH hacen anemia hemolitica y
tienen un aumento de riesgo de hiperbilirrubinemia y
kernicterus, con ASA, Sulfas y primaquina .
• Hipertermia maligna con anestésicos generales
• Sangrados con warfarina
• Excitación paradojica con antihistaminicos
• Alteración del crecimiento con corticoides
• Alteraciones dentales con tetraciclinas

41. Criterios de utilización de
fármacos en niños
•70 % de medicamentos con beneficio dudoso
• La elección del fármaco debe ser basada en su
eficacia, seguridad y riesgo - beneficio
•Se debe evitar uso de:
Antibióticos en procesos virales,
Descongestionantes nasales por efectos colaterales
Antidepresivos por intoxicación,
Sedantes por excitación paradójica
Espasmolíticos por dolor abdominal
Inmunoglobulinas son innecesarias

42. Diseños de pautas de administración de
fármacos en niños
•Solo 50% cumplen ordenes medicas
• Vía oral es la de elección
• Vía inhaladora es buena
• Vía intramuscular poco usada por dolor
• En neonato Vd es mayor y la concentración baja
• Aclaramiento hepático y renal es mayor
• Hay que modificar dosis si hay enfermedad renal,
hepática o endocrina

43. Riesgo de intoxicación en niños
•Niños expuestos a intoxicación medicamentosa (30 %)
•Toxicidad mas importante es dada por antidepresivos,
antihistamínicos, benzodiacepinas, hipoglicemiantes
• No utilizar tetraciclina ni cloranfenicol
• Riesgo de utilización de quinolonas (discutible)
• Evitar medicamentos innecesarios
• Evitar acetaminofeno en dosis altas
• Evitar aspirina en proceso viral (Síndrome de Reye)
• Diseñar tratamientos simples
• No dejar medicamentos al alcance de los niños

44. Uso de fármacos en ancianos
•Anciano es una persona de
65 años o mas
La expectativa de vida en
Bolivia es de 65 años
12% de la población en
Bolivia = > 65 años

45. FACTORES QUE PREDISPONEN AL BAJO CUMPLIMIENTO DEL
TRATAMIENTO EN LOS ANCIANOS
- Edad muy avanzada.
- Falta de apoyo familiar (vivir solos).
- Bajo nivel cultural.
- Demencia.
- Poli-medicación.
- Confusión en los nombres de los medicamentos.
- Regímenes de dosificación complejos.
- Aparición de reacciones adversas.
- Tamaño, color y/o sabor de los medicamentos.
- Características del envasado de los medicamentos.
- Déficit visuales y/o auditivos.
- Tamaño de la letra del prospecto.
Consideraciones Fármaco terapéuticas

46. MEDICAMENTOS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS COMO CAUSA
DE
INTERACCIONES ENTRE LOS ANCIANOS
- Analgésicos, antiinflamatorios
- Antiepilépticos
- Antidepresivos
- Antihistamínicos
- Agentes cardiovasculares
(antiarrítmicos, antianginosos)
- Ansiolíticos e hipnóticos (benzodiazepinas)
- Diuréticos
- Antagonistas del calcio
- Inhibidores del enzima convertidor de
Consideraciones Fármaco terapéuticas

47. Consideraciones Fármaco terapéuticas
FACTORES RELACIONADOS CON ELAUMENTO EN LA INCIDENCIA
DE REACCIONES ADVERSAS EN LOS ANCIANOS
- Alteraciones en la farmacocinética y farmacodinamia.
- Frecuente presencia de múltiples enfermedades.
- Poli-medicación.
- Presentación atípica de las enfermedades.
- Errores en el diagnostico y prescripción inadecuada.
- Recibir prescripciones de varios médicos.
- Automedicación.
- Acumular medicamentos de tratamientos anteriores.

48. Farmacodinamia geriátrica
MEDICAMENTO EFECTO
Benzodiazepinas Sensibilidad aumentada
Anticoagulantes (warfarina) Sensibilidad aumentada
Antidiabéticos (sulfonilureas) Incremento de las reacciones de
hipoglucemia
Analgésicos narcóticos Sensibilidad aumentada
Bloqueantes beta-adrenérgicos Sensibilidad disminuida
(propranolol)

49. Farmacodinamia geriátrica
Respuesta a baro-receptores alterada y
reducción del tono venoso periférico
• Disminución de la dopamina y Acetilcolina
• Receptores beta adrenergicos menos reactivos
Y segundos mensajeros, con poca respuesta
celular vs alteración en numero
• Disminución de densidad de receptores opioides
y PTH

50. Farmacodinamia geriátrica
Sensibilidad de sistemas orgánicos alterada
Mediciones de respuesta con valor limitado
• Depleción de neurotransmisores
• Enfermedades
• Cambios fisiológicos
• Estado nutricional

51. ENFERMEDADES PRODUCE ALTERACION SOBRE
. Estenosis pilórica ABSORCION
. Ulcera péptica.
. Vagotomía.
. Gastroparesia diabética
. Síndromes de malabsorción
. Resecciones gastrointestinales
. Aclorhidria.
. Insuficiencia cardiaca DISTRIBUCION
. Hipoalbuminemia (insuficiencia hepática o renal)
. Amputaciones (disminución de la masa muscular)
. Hepatitis. Insuficiencia hepática. METABOLISMO
. Insuficiencia cardiaca
(BIOTRANSFORMACION)
. Neuropatías (insuficiencia renal) EXCRECION RENAL
. Insuficiencia cardiaca
Enfermedades que afectan
la Farmacocinética geriátrica

52. Condiciones psiquiátricas
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 Drogas que pueden causar insomnio
 psicoterapéuticos, simpático miméticos
 Drogas que pueden precipitar delirio y
depresión
 alcohol, psicoterapéuticos, antiparkinson
Funciones fisiológicas alteradas

53. Sistema Músculo esquelético
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 Drogas asociadas son alteraciones esqueléticas
(corticoides) y síntomas reumáticos
(procainamida)
 1/3 a ½ son susceptibles a caídas
 Precaución con depresores del SNC,
antihipertensivos y agentes psicoterapéuticos
Funciones fisiológicas alteradas

54. Sistema Genitourinario
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 Drogas que pueden ocasionar incontinencia
 diuréticos, psicoactivos, relajantes
musculares y beta bloqueadores
 Retención urinaria / incontinencia
 Anticolinergicos
 Disfunción sexual
Funciones fisiológicas alteradas

55. Sistema Gastrointestinal
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 algunas drogas pueden empeorar la condición
existente
 agentes que ocasionan constipación
 Precaución con agentes que se asocian con
lesión esofágica
 AINEs, alendronato, KCl, (30 a 60 min.
antes de acostarse y con liquido)
Funciones fisiológicas alteradas

56. Sistema respiratorio
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 precaución para usar agentes que afectan las
funciones pulmonares en pacientes con
compromiso respiratorio
 depresores del SNC, beta adrenergicos.
 Vacunas para pneumococos e influenza
Funciones fisiológicas alteradas

57. Funciones fisiológicas alteradas
Oídos
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 Evaluar la audición antes de usar ototóxicos
 Aminoglucosidos, AINEs. Diuréticos de asa.
 Dar instrucciones verbales y escritas

58. Funciones fisiológicas alteradas
Ojos
 Puntos de atención fármaco terapéuticos
 Uso limitado de agentes que comprometen
la visión
 antidepresivos, antipsicoticos, antimalaricos
 Usar medicamentos diferentes en apariencia
 Prescribir legiblemente, mayúsculas

59. Factores farmacocinéticos
de uso de fármacos en ancianos I
•Absorción :
Aumenta el pH gástrico.
Se retrasa el vaciamiento gástrico .
Disminuye la motilidad.
Disminuye flujo sanguíneo intestinal .
Disminuye la absorción de Fe, Ca y vit .
Disminuye absorción por estenosis pilórica , enteritis ,
síndrome de mala absorción , gastrectomía , iatrogenia
(antiácidos ) .
Disminuye fenómeno de primer paso

60. Factores farmacocinéticos
de uso de fármacos en ancianos I
Distribución :
•Disminuye agua y masa muscular . Aumentan grasas
Se altera Vd .
Disminuye concentración de albumina.
Disminuye unión a fenitoina ,tolbutamida ,warfarina .
Aumenta unión de proteínas a antidepresivos y
benzodiacepinas .

61. Factores farmacocineticos
de uso de fármacos
en ancianos II
•Metabolismo :
Disminuyen enzimas hepáticas y sistema de citocromos (oxidativos)
Se conservan las reacciones de fase 2
Hay efecto excesivo de benzodiacepinas
• Excreción :
Disminuye excreción renal por que bajan el numero de glomérulos,
flujo sanguíneo, filtración glomerular y secreción tubular
•Disminuye excreción renal en deshidratación , ICC, hipotensión ,
retención urinaria , nefropatía .
•Se altera aclaramiento de creatinina

62. Farmacoterapia durante el
embarazo y el periodo perinatal

63. Fisiología del embarazo que afecta
potencialmente la farmacocinética
 Sistema Cardiovascular
 Cambios respiratorios
 Disminución de la concentración de
albúmina
 Cambios en la actividad enzimática
 Incremento de la GFR
 Cambios gastrointestinal

64. Fisiología del embarazo que afecta
potencialmente la farmacocinética
 Sistema Cardiovascular
 Expansión del volumen Plasmático
 Incremento del gasto cardiaco
 Cambios del flujo sanguíneo regional

65. Cambios en el Sistema Cardiovascular
EXPANSIÓN DEL VOLUMEN PLASMÁTICO
 Comienza a las 6 - 8 semanas de gestación
 Volumen de 4700 - 5200 ml a las 32
semanas de gestación
 Incrementa de 1200 - 1600 ml por encima de
una mujer no-embarazo

66. Cambios en el Sistema Cardiovascular
INCREMENTO DEL GASTO CARDIACO 30 - 50%
 50% a las 8 semanas de gestación
 Incremento del volumen latido y la FC
 El VL temprano en el embarazo
 La FC tardíamente en el embarazo

67. Cambios respiratorios
 Alcalosis respiratoria compensada
 Bajo PaCO2
 pH 7.44

68. Cambios del flujo sanguíneo regional
 Incremento del flujo al útero - 20% del gasto
cardiaco a termino
 Incremento del flujo renal
 Incremento del flujo a piel
 Incremento del flujo mamario
 Disminución del flujo a músculo esquelético

69. Fisiología del embarazo que afecta
potencialmente la farmacocinética
• Sistema Cardiovascular
– expansion del volumen Plasmático
– Incremento del gasto cardiaco
– Cambios de flujo sanguineo regional
• Cambios respiratorios
• Disminución en la concentración de
albúmina

70. Fisiología del embarazo que afecta
potencialmente la farmacocinética
• Sistema Cardiovascular
– expansión del volumen Plasmático
– Incremento del gasto cardiaco
– Cambios de flujo sanguíneo regional
• Cambios respiratorios
• Disminución en la concentración de
albúmina
• Cambios en la actividad enzimatica

71. Cambios Gastrointestinales
 Disminución de la acidez gástrica
 Retraso en el vaciamiento gástrico
 Incremento del tiempo de transito por efecto
de la progesterona

72. Categorías de toxicidad de
Fármacos en el embarazo
•Categoría A : poco o nada de riesgo para el feto
•Categoría B: probado en animales en reproducción
no ha mostrado aumento de riesgo para el feto
•Categoría C: probados en animales y en humanos
uso de fármaco sopesando riesgo –beneficio
•Categoría D: existe riesgo para el feto
•Categoría X . Teratogenico y toxico
Investigar riesgo para feto y madre

73. Utilización de fármacos en el embarazo
•Efectos sobre el feto :
- Teratogenia (1º trimestre del embarazo )
Los efectos teratogenicos son efectos adversos ,
morfológicos y bioquímicos causados durante la vida
fatal y detectados en el parto o mas tardíamente, que
pueden ser funcionales y afectar la calidad de vida y
desarrollo intelectual
•Efectos sobre el desarrollo durante el embarazo
Efectos secundarios sobre el feto y neonato en el
3º trimestre o en el parto

74. Teratogenia inducida por
fármacos
•Depende del medicamento y del momento que se
produce la exposición al teratogenico (antes de la
3 semana daña al embrión = aborto espontaneo.
• Después de la 8 semana afecta crecimiento y
maduración de los órganos

75. • Los teratogenos actúan con especificidad
• Los teratogenos demuestran relación dosis-
respuesta
• Los teratogenos deben ingresar al feto
• Los efectos dependen del estado de
desarrollo cuando es expuesto
• El Genotipo de la madre y del feto afectan la
susceptibilidad
Principios generales de Teratología

76. Mecanismo de acción teratogenica
• Alteraciones cromosómicas monogenicas o poligenicas
•Alteraciones ambientales (interacciones )
•Alteraciones del fármaco sobre el embrión
•Alteraciones del fármaco en el desarrollo del embrión
•Mutaciones
•Alteraciones cromosómicas (de elecciones
,amplificaciones , alteración de transcripción)
•Alteraciones en sistemas enzimáticos
•Alteraciones en membrana , hormonas etc.
•Alteraciones en el desarrollo del feto

77. Consecuencias del efecto teratogenico
• Infertilidad
• Alteraciones de crecimiento fetal ( alcohol y tabaco )
• Alteraciones de desarrollo (warfarina )
• Efectos diferentes ( focomelia, alteraciones
neurológicas)

78. Talidomida
Parman T,et al. Nature Medicine 1999; 5: 582
 La Talidomida causa oxidación del DNA en
animales susceptibles a teratogenesis
 Pre-tratamiento con PBN (agentes que
atrapan radicales libres) reduce la
embriopatia por talidomida
 Sugerencias que el mecanismo es el daño del
DNA por oxidación mediada por radicales
libres

79. Fármacos en la lactancia

80. Factores que afectan la relación de
concentración leche / plasma
 Unión a proteínas Maternas
 Unión a proteínas en la leche
 Liposolubilidad de la droga
 Factores fisicoquímicos de las drogas que
afectan la difusión

81. Drogas en la leche materna
 Drogas libres transferidas dentro la leche
 Las concentraciones son usualmente menores a las
concentraciones séricas
 El intercambio es bi-direccional

82. Drogas contraindicadas durante la
Lactancia
 Antineoplasticos
 Supresores Immunologicos
 Alcaloides de la Ergotamina
 Oro
 Iodo
 Carbonato de Litio
 Radiofarmaceuticos
 Drogas Sociales & Abuso de drogas
 Ciertos antibióticos

83. 2da parte
Reacciones Adversas de los
Medicamentos (RAM)
•

84. Definición
FDA (reacción adversa seria, es la que:)
Resulta en la muerte
Pone en riesgo la vida
Requiere hospitalización
Prolonga la hospitalización
Causa incapacidad
Causa anomalías congénitas
Requiere intervención para prevenir daño
permanente

85. Enfermedad cardiaca 743.460
Cáncer 529.904
ACV 150.108
Efectos adversos (RAM) 106.000
Enfermedad pulmonar 101.077
Accidentes 90.523
Neumonía 75.719
Diabetes 53.894
Lazarou et al., JAMA, 279, 1208 (1998)
Causas de muerte en USA

86. Factores de riesgo para RAF
 Edad (Niños y ancianos)
 Medicación múltiple
 Condiciones de co-morbilidad múltiple
 Prescripción, uso o monitoreo inapropiados
 Disfunción de órganos terminales
 Fisiología alterada
 Historia previa de RAF
 Extensión (dosis) y duración de la exposición
 Predisposición genética

87. Fármacos comunes (RAM)
 Antibióticos
 Anticoagulantes
 Antineoplasicos
 Drogas cardiovasculares
 Hipoglicemiantes
 Antihipertensivos
 Analgésicos /AINEs
 Agentes de diagnostico
 Drogas SNC

88. Toxicidad producida por drogas
HEPATITIS ANAFILAXIA
NEFRITIS ANEMIA HEMOLITICA
NEUMONITIS GRANULOCITOPENIA
ASMA TROMBOCITOPENIA
URTICARIA VASCULITIS
DERMATITIS APLASIA MEDULAR
LUPUS ENFERMEDAD DEL SUERO

89. RAM- Clasificación por causa
Reacciones adversas relacionadas con la dosis
Reacciones adversas No relacionadas con la dosis:
Mecanismos inmunológicos
Mecanismos fármacogenéticos
Reacciones adversas por fármacos administrados
de forma prolongada.
 Reacciones adversas como fenómenos diferidos.
 Reacciones toxicas directas

90. Sistemas comúnmente afectados
 Hematológico
 SNC
 Dermatológico /alergias
 Metabólico
 Cardiovascular
 Gastrointestinal
 Renal / Genitourinario
 Respiratorio
 Sensorial

91. Clasificación de toxicidad (Rawlins)
Reacciones de Tipo A
Extensión de los efectos farmacológicos
A menudo PREDECIBLE y dosis
dependiente
Responsable de al menos 2/3 de las RAM
Ej. Propranolol y el bloqueo cardiaco,
anticolinergicos y sequedad de la
boca
Reacciones de Tipo B
Reacción Idiosincrásica o inmunológica
Rara y NO PREDECIBLE, intolerancia y

92. Ejemplos del Tipo A
Mareos con el uso de antihistamínicos
Respuesta terapéutica exacerbada de la warfarina
y la fenitoina - índice terapéutico bajo
Acetominofeno (necrosis hepática)

93. Ejemplos del Tipo B
Anemia hemolítica después del uso de Dapsona a
individuos con deficiencia de G6FD
Sensibilidad rara a la warfarina y fenitoina debido
a CYP2C9*3 homocigotica
Reacciones alérgicas y pseudo alérgicas

94. Clasificación de la toxicidad
Reacciones de Tipo C
Asociado con uso prolongado
Involucra acumulación de dosis
Ej. Fenacetina y la nefritis intersticial
Ej. Propranolol y el bloqueo cardiaco,
anticolinergicos y sequedad de la boca
Reacciones de Tipo D
Efectos retrasados (dosis independientes)
Carcinogenicidad
Teratogenicidad
Ej Síndrome fetal de la Hidantoina

95. Clasificación de RAM
Severidad de la reacción
 Leve
no requiere cambios en la terapia
 Moderada
requiere cambios en la terapia,
tratamiento adicional
u hospitalización
 Severa
incapacitación o riesgo de vida

96. Clasificación de RAM
Comienzo del evento
 Agudo
dentro de 60 minutos
 Subagudo
1 a 24 horas
 Latente
> a 2 días

97. Toxicidad medicamentosa
•Los efectos adversos dependen del:
Polimorfismo de enzimas
Metabolitos perjudiciales
Enfermedades concurrentes
Fallas orgánicas
• También del margen de seguridad (que existe
entre la dosis necesaria y la dosis que causa el
efecto. Si el margen es grande, el efecto se debe a
la sobredosis

98. Toxicidad medicamentosa
• Varias categorías de toxicidad:
- toxicidad por activación o inhibicion
inapropiada de la diana objeto del
tratamiento (efectos adversos sobre la
diana)
-Toxicidad por (efectos adversos ajenos a la
diana)
- efectos fenotípicos (fisiológicos-
celulares- moleculares)

99. Mecanismos de toxicidad medicamentosa
•Factores que influyen:
- Edad (ancianos o niños)
- Composición genética
- Afecciones previas del paciente
- Dosis administrada del fármaco
- Farmacos que el paciente toma
( se altera efectividad y hay competencia por
vías y transportadores)
-Interacciones entre fármaco y Dieta
- Interacciones entre fármaco y fármaco y
plantas medicinales

100. Paradigmas generales de la toxicidad
• Efecto adverso sobre la diana (unión Farmaco +
Receptor inadecuada, cinética inadcuad, etc
• Efectos adversos ajenos a la diana ( Fármaco
unido a una diana al que no iba destinado)
•Efectos adversos sobre el sistema inmunitario
•Respuestas idiosincraticas no conocidas

101. Efectos adversos sobre la diana
• Exageración de la acción farmacológica deseada
• Error accidental de la dosis
• Alteración en la FC (hepatopatías -nefropatías)
• Cambios en la FD ( > o < ) numero de receptores
• Aumento de la concentración del F (> respuesta.
>Biodiponibilidad.)
•Son comunes a todos los F pertenecientes a una misma
clase

102. Efectos ajenos sobre la diana
•Muchas dianas del F se expresan en mas de un
tejido (ej.Difenhidramina bloquea receptores H1
periféricos y en SNC produce somnolencia.
Lidocaina bloque canales de Na periféricos y en
SNC causa temblor, coma y muerte)
•Pocos fármacos son absolutamente selectivos
•Distintos enantiomeros de un Fármaco (dist respt)
•Activación de distintos subtipos de receptores
(selectivos o no)
•Hipersensibilidad a fármacos

103. Toxicidad idiosincratica
•Son efectos adversos que aparecen en forma
impredecible, en un numero muy reducido de pacientes
por motivos desconocidos.
•Estos efectos no se hicieron evidentes en ensayos
clínicos
•Pueden haber mecanismos genéticos
•Pueden producir disfunción permanente orgánica o
muerte
•Hay que retirar el F pero no es posible identificar
poblaciones de pacientes sensibles

104. Mecanismos de toxicidad celular.
Apoptosis - necrosis
• Las células tienen mecanismos para evitar o
reparar daños
• Si las lesiones son repetitivas terminan en
fibrosis y dañan al órgano
•Si daño toxico es muy alto se produce apoptosis,
sin daño o muy leve de tejidos circundantes
•Necrosis por digestión enzimática,
(desnaturalizacion de proteínas, disgregación de
membrana celular, mucha inflamación y daño en
células vecinas)

105. Toxicidad en órganos y tejidos
• Efectos tóxicos en diferentes tejidos y órganos
• No es posible contrarrestar todos los efectos de
cada fármaco

106. Inmunotoxicidad
• Fármacos que producen reacciones inmunitarias
con síndrome de respuestas tipos I-IV ponen en
riesgo funcionamiento normal del sistema inmune
• Fármacos actúan como substancias extrañas
•Fármacos de menos de 600 D son haptenos

107. Inmunotoxicidad
(Lesión del sistema inmune)
• Antineoplásicos
• Corticoides
• Rituximab
(Leucoencefalopatia multifocal
progresiva) por perdida de
inmunocompetencia

108. Mecanismo inmunitario
• Tipo 1: Respuesta de hipersensibilidad exagerada
(alergia, anafilaxia) por aumento de IgE
•Tipo 2: Citotoxicidad dependiente de anticuerpo
( IgG = citolisis )
•Tipo 3: hipersensibilidad mediada por
inmunocomplejos (IgG –IgM)
•Tipo 4: hipersensibilidad retardada (activación de
linfocitos T citotoxicos)

109. Respuesta autoinmunitaria
• Sistema inmune ataca sus propias células
(Metildopa = anemia hemolítica.
Isoniacida aumenta producción de anticuerpos
contra mieloperoxidasa.
Vancomicina (da lugar al síndrome del hombre rojo
por degranulación de los mastocitos.
Sulfamidas, anticoagulantes, AINES, alopurinol
pueden producir síndrome de Steven Johnson)

110. Hepatotoxicidad inducida por fármacos
• Muchos Fármacos se metabolizan en el hígado
•Hay metabolitos tóxicos
•Hepatoxicicidad puede ser imprevista
•Hepatotocixidad fulminante sin idiosincracia
•Hepatoxicidad difícil de precisar en estudios pre
clínicos
•Riesgo de hepatitis 1x10.000 o 1x100.000
•Perdida de función hepática
•Incrementa toxicidad hepatocelular

111. Factores de riesgo para
Hepatotoxicidad inducida por fármacos

112. Mecanismos de Hepatotoxicidad
inducida por fármacos

113. Neurotoxicidad inducida por
fármacos
•Daños neuroperifericos y del SNC
•Neuropatía periférica por alcaloides de la
vinca, platino, taxanos.
•Relacionados con mecanismos de acción (metotrexato,
taxanos y platino ) alteran transito axonico y producen
neuropatias sensitiva y motora.
•Efectos tóxicos `producidos por radicales libres
(platino)

114. Toxicidad renal inducida por fármacos
• Riñón vía principal de eliminación de muchos
Farmacos y sus metabolitos
•Daños hemodinámicos, glomerulares ,tubulares y de
nefritis intersticial llevan a IR progresiva (antibióticos,
antineoplasicos, inmunomoduladores , IECA ,medios
de contraste
•Activación de lisosomas que dañan fosfolipidos
esfingomielinas , etc (gentamicina )
•Daño de túbulos colectores (anfotericina B )

115. Mecanismos de Toxicidad renal
inducida por fármacos

116. Toxicidad cardiovascular
inducida por fármacos
•Muchos fármacos interactúan con
canales K cardiacos (prolongan
intervalo QT, retardan polarizacion
= arritmias
•Toxicidad sobre el cardiomiosito
(antraciclinas ) cambian Fe2 a Fe3, forman radicales
libres.
•Toxicidad de válvulas cardiacas (femfluramina =
aumento serotonina por bajar recaptación, este se une a
5HT2 de los miofibroblastos y forma placas mixoides =
insuficiencia valvular – muerte

117. Toxicidad pulmonar
inducida por fármacos
•Producen lesiones crónicas
•Producen remodelación de tejido
pulmonar (antagonistas B adrenérgicos
=obstrucción de vías aéreas.
Bleomicina = lesiones crónicas
por aumento de fibrosis en MEC
•Amiodarona produce lesiones crónicas por lesión
muscular

118. Toxicidad dermatológica
inducida por fármacos
•Fiebre
•Erupciones cutáneas:
Maculopapular tipo urticaria
Eritema multiforme que lleva al síndrome de
Steven-Johnson
Eritema nudoso
Vasculitis cutánea
Purpura
Dermatitis exfolativa
Eritrodermia
Fotosensibildad
Necrolisis toxica

119. Principios del tratamiento a
pacientes con
toxicidad medicamentosa
•Reducir dosis o interrumpir fármaco
•Administrar antídotos específicos
•Alterar el metabolismo del fármaco
•Administrar medidas de soporte
•Identificar si hay reacción anafiláctica
•Tratar sobredosis
•Diálisis

120. Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar medicamentos no esenciales
Administrar tratamiento apropiado
• Ej. Atropina, benztropina, dextrosa, antihistaminicos,
epinefrina, naloxona, fenitina, fitonadiona, protamina,
flumazenil, corticoides, glucagon
Proveer cuidados de soporte o paliativos
• Ej. Hidratación, glucocorticoides, compresas de
calor/frió, analgésicos o antiperiticos
Considerar desensibilización

121. Opciones de manejo de toxicidad
Discontinuar el agente ofensor si:
• Puede ser suspendido con seguridad
• El evento es riesgoso para la vida o intolerable
• Existe alternativa razonable
• Continuar exacerbara la condición del paciente
Continuar la medicación (modificaciones) si:
• Es médicamente necesaria
• No existe alternativa razonable
• El problema es leve y se resolverá con el tiempo

122. Interacciones farmacológicas

123. Interacciones medicamentosas
• Todo fármaco que se administre junto con algún
otro o con plantas medicinales podría
potencialmente tener interacciones tanto
farmacocinéticas como farmacodinamicas,
afectando tanto a la concentración plasmática
como al efecto terapéutico
• Las interacciones FC ocurren en la absorción,
distribución, metabolismo y excreción

124. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
• Físico químicas
• Unión a proteínas plasmáticas
• Flujo sanguíneo alterado
• Competición con sistemas de transporte
• Liberación de neurotransmisor
• Competición por receptor
• Metabolismo alterado
• Electrolitos alterados
• Incompatibilidad farmacológica
• Efecto farmacológico similar

125. Interacciones entre F y F de tipo
farmacocinéticas
•Se producen interacciones cuando el F cambia la FC de
otro fármaco y altera concentración del mismo
•F son inhibidores o activadores de la CYP450
•Afectan transporte por medio de la glucoproteina P
•Aumentan captación por hígado y eliminación por riñón
( penicilina – probenecid ; imipenem – cilastatina)
• Disminuye la albumina por síndrome nefrotico o
insuficiencia hepática o desnutrición

126. Interacciones farmacocineticas II
• Absorción:
1.- Cambios en el pH gastrointestinal (ketoconazol no se
absorbe en pH gástrico de5.0)
2.- Alteraciones de la motilidad gastrointestinal
(antialérgicos retardan vaciamiento gástrico)
3.- Adsorción del fármaco: ( coletiramina adsorbe
warfarina y digoxina)
•Distribución :
1.- Desplazamiento de su unión con las proteínas
( sulfonamidas con warfarina)
2.- > acción de la Glupoproteina G en riñón y cerebro

127. Interacciones farmacocineticas
• Metabolismo:
1.- 1 fármaco puede aumentar oxidación de otro por
inducción enzimática
2.- 1 fármaco pude inhibir transformación del otro por
inhibición enzimática
•Excreción:
Bloquean glucoproteína P
Interfieren con secreción tubular
Interfieren reabsorción, alcalinizando la orina.
Inhiben excreción de Na
Alteran excreción de otros medicamentos

128. Interacciones entre F y F de tipo
farmacodinamicas
• Cuando un Fármaco cambia la respuesta de otro Fármaco
en tejido diana o no diana
•Toxicidad cuando 2 fármacos activos son complementarios
(sildenafil- nitroglicerina inhiben FD5 y > GMPc- > GC)
• Coadministración de Fármacos casi con el mismo efecto
(warfarina – heparina = hemorragia y efecto anticoagulante
supra terapéutico

129. Interacciones farmacodinamicas II
• Compiten por el mismo receptor sin cambios en la
concentración plasmática
• Se oponen a los efectos ( epinefrina se opone a
propranolol)
•Aumentan los efectos ( alcohol + benzodiacepinas)
( warfarina + aspirina)
• Retienen electrolitos ( indometazina y fenilbutazona
retienen Na y aumentan efectos de antihistamínicos )

130. Peligros de las Interacciones
• Digitalicos con diuréticos de tipo clorotiazida o
furosemida pueden producir arritmias cardiacas .
•Inhibidores de la MAO tranilcipromina + tiramina
( quezo, cerveza) aumentan la presion arterial
•Anticoagulantes mas fenilbutazona aumentan el riesgo
de hemorragias
•Bloqueantes neuromusculares y aminoglucosidos
aumentan riesgo de parálisis muscular
•Hipoglicemiantes de un tipo + otro hipoglicemiantes
aumentan el riesgo de hipoglicemia severa

131. Interacciones entre Fármacos
y plantas medicinales
• La co-exposicion puede alterar la seguridad y eficacia
•Fármacos terapéuticos se mezclan con hierbas:
- Ginko biloba inhibe agregación paquetaria y +
1 AINE (aumentan acción antiagregacion = riesgo de
hemorragia)
- Echinacea (alcaloide que baja al glutation) tiene
efectos adversos si se junta con paracetamol)
- Hierba de San Juan + ISRS = síndrome
serotoninergico

132. GRACIAS