enfermedades del higado graso

1. • Méndez Ordaz Laura Naomi
• Magaña López Mauricio Alejandro
• Hurtado González Adrián
• Contreras Sánchez Iván Guadalupe
• Devezé Olán Viviana Loreny
ENFERMEDAD DEL
HÍGADO GRASO
NO ALCOHÓLICO
1° “H” – M.C.

2. Introducción
01

3. Enfermedad del hígado graso
no alcohólico (NAFLD)
Manifestación hepática del
síndrome metabólico;
asociada comúnmente con
factores de riesgo
metabólicos, que incluyen
obesidad, dislipidemia,
hipertensión y diabetes.

4. Epidemiología
Se estima que
afecta a mil millones
de personas en todo
el mundo y puede
estar presente en
aproximadamente el
25% de la población
mundial

5. Diagnóstico
● Evaluación por imágenes
● Biopsia hepática en personas
con al menos un 5 % de
hepatocitos infiltrados con
esteatosis que a su vez
consumen poco o nada de
alcohol y sin causas secundarias
de esteatosis hepática, como
otras enfermedades
metabólicas del hígado o
fármacos.

6. Evaluación
histológica
caracterizada por
la presencia de
esteatosis,
inflamación lobulillar
y abombamiento
con o sin fibrosis
perisinusoidal. Un
subconjunto
de personas con
NASH puede
desarrollar una lesión
hepática
progresiva que
avanza a cirrosis y
HCC.

7. Presentación clínica
Dolor y fatiga en el
cuadrante superior
derecho
Hígado ecogénico en la
ecografía
Patrón hepatocelular de
elevaciones de enzimas
Recuento de plaquetas
disminuye gradualmente
a lo largo de los años
Evidencia de grasa en el
hígado
Disminución de la
albúmina sérica y un
aumento del tiempo de
protrombina en individuos

8. Historia natural de NAFLD

9. Mecanismos de
respuesta
metabólica
02

10. Mecanismos metabólicos
responsables del desarrollo de
NAFLD
Los mecanismos
metabólicos que conducen
a NAFLD reflejan un
desequilibrio del
metabolismo energético en
el hígado: exceso de
energía, principalmente en
forma de carbohidratos y
grasas.

11. El resultado es
una acumulación
neta de energía
en el hígado en
forma de
triglicéridos.
El desarrollo de resistencia a la insulina
hepática, donde se altera la activación de la
glucógeno sintasa por parte de la insulina.

12. La disfunción de los adipocitos también
influye en el desarrollo de NAFLD.
La NAFLD/NASH grave es una
complicación de las lipodistrofias
congénitas.
Factores que pueden inhibir la actividad
de lipoproteína lipasa:
• ApoC3
• el complejo ANGPTL3/8
• ANGPTL4
Pueden promover la esteatosis hepática
al promover una mayor captación de
triglicéridos hepáticos de los restos de
quilomicrones.
Otras causas origen genético.

14. Los aumentos en el tejido adiposo visceral (VAT)
se han asociado con hiperlipidemia resistencia a la
insulina y NAFLD, el envejecimiento y actividad
mitocondrial reducida.

15. Es el principal regulador del metabolismo hepático de glucosa y
lípidos a través de mecanismos directos e indirectos.
LA INSULINA
Suprime
directamente la
producción de
glucosa hepática
a través de la
activación de la
quinasa del
receptor de
insulina
hepática.

16. Mecanismos por los cuales
la NAFLD provoca una alteración
del metabolismo hepático de la glucosa y los
lípidos
Estudios demuestran
que los lípidos
ectópicos en el hígado
están asociados
específicamente con
la resistencia a la
insulina hepática.

17. La acumulación de
DAG hepática activa
PKCε y perjudica la
activación de IRTK,
lo que demuestra
que la activación de
PKCε es necesaria
para la resistencia a
la insulina hepática
inducida por lípidos.

18. Heredabilidad de
NAFLD y Papel de la
microbiota intestinal
en el desarrollo de
NAFLD y NASH
03

19. El gen-ambiente impulsa el riesgo
de cirrosis y HC en NASHC

20. Estos estudios sugieren que la microbiota
intestinal puede contribuir a la NAFLD a través
de varios mecanismos:
Alteración de la recolección
de energía y disminución de
la diversidad microbiana
01
03
02
Aumento de los niveles de
aminoácidos aromáticos y
de cadena ramificada
04
Aumento de
endotoxinas
microbianas, que
pueden contribuir
a la inflamación.
Aumento de la producción
microbiana de metabolitos
que pueden aumentar la
acumulación de lípidos
hepáticos

21. Señalización
celular,
inflamación y
lesiones en NAFLD
04

22. Señalización de ácidos biliares
y receptores nucleares
El reconocimiento de que los
ácidos biliares regulan la
homeostasis del hígado y
contribuyen a las enfermedades
del parénquima hepático más allá
de los trastornos colestásicos ha
despertado interés en su biología
y potencial terapéutico en NAFLD

23. • farnesoid X receptor (FXR),
• Takeda Gcoupled protein
receptor
5 (TGR5;GPBAR1,BARRA-M),
• El receptor X de pregnano (PXR)
• el receptor 2 de esfingosina-1-
fosfato (S1PR2)
• los receptores muscarínicos
M2/3
• el receptor de vitamina D.
Han establecido a los ácidos
biliares como moléculas de
señalización multifuncionales
El descubrimiento de los
receptores de ácidos biliares:

24. La activación de
FXR afecta
favorablemente la
homeostasis de
lípidos y glucosa,
el metabolismo
energético, la
inflamación
hepática y el
estrés celular.

25. La señalización del
receptor X del hígado (LXR)
tiene efectos distintos
sobre la homeostasis de la
glucosa y los lípidos; La
pérdida de LXR en ratones
aumenta la sensibilidad a la
insulina, pero estos ratones
son más intolerantes a la
glucosa.
Otros receptores nucleares además de
los receptores de ácidos biliares también
se han implicado en NAFLD.

26. Los receptores nucleares adicionales implicados en la
homeostasis de los lípidos hepáticos incluyen:
• PPARa
• PPARd
• PPARgramo
• PXR
• Receptor de androstano constitutivo (CAR)
• RORgramo
• REV-ERBb

27. Señalización inflamatoria e
inmune
Se ha implicado una red interdependiente
de vías de señalización inflamatorias e
inmunitarias en la patogenia de NAFLD y
NASH, incluida la activación del
inflamasoma; liberación de señales
derivadas de hepatocitos; señalización
inmune innata alterada; respuestas
alteradas de macrófagos, células T,
plaquetas y neutrófilos; y cambios en la
biología de citocinas, adipocinas y
quimiocinas

28. La activación del inflamasoma ocurre en
múltiples tipos de células en NASH,
incluidas las células residentes e
infiltrantes.
Este complejo multiprotéico responde a
señales de peligro, típicamente patrones
moleculares asociados a daños (DAMP) y
patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP), a través de la
activación de caspasa-1 para escindir y
activar IL-1b

29. Las contribuciones de los macrófagos a
la patogenia de la NASH se han
caracterizado más extensamente en
comparación con otros tipos de células
inflamatorias en el hígado, en parte
debido a su diversidad fenotípica (es
decir, polarización) y prominencia en la
histopatología de la enfermedad.

30. Las vías impulsadas por los
macrófagos incluyen no solo la
inflamación y la fibrosis, sino
también la esteatosis a través de
la secreción de IL-1.b,factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a),la
quimiocina CCL2 y MCP-1

31. Durante la lesión, las
células se someten a una
reprogramación
metabólica tras la
activación, caracterizada
por la activación del
inflamasoma y una
mayor generación de
lactato y especies
reactivas de oxígeno

32. Vesículas extracelulares lipotóxicas
derivadas de hepatocitos enriquecidas con
la integrina promueve la infiltración y
adhesión de los monocitos, que promueven
la inflamación.

33. Señalización
inflamatoria e inmune
La digoxina es
hepatoprotector al inhibir
la transcripción del HIF-
1avía a través de la unión
directa a la piruvato
quinasa M2, que altera la
estructura de la cromatina

34. Las células TH17, que secretan IL-
17, contribuyen a la inflamación y
a las características metabólicas
de NASH.

35. Las plaquetas pueden amplificar la inflamación
y el daño hepatocelular en parte a través de la
actividad de GPIba, un receptor de membrana
para el factor de von Willebrand.

36. Interacciones
Parácrinas e
Interorgánicas
05

37. Los hepatocitos, como objetivo principal de
la lesión celular en NASH, también provocan
mediadores clave que promueven la
enfermedad a través de varias vías.
TAZ como efector
de la via Hippo
Emparejado con
YAP
Promueven el
crecimiento celular
implicado en la
tumorigénesis como
transactivacion de
genes diana.

38. Atribuible a la inducción de TAZ, funcionando
como activador paracrino de lesión y fibrosis.
El colesterol en la MP activa la sAC; ADCY10
estimulando la vía de mediación por Calcio-
RhoA suprimiendo la degradación de TAZ.
TAZ elevado en
NASH humana
Impulsor de la
inflamación, muerte
de hepatocitos
Fibrosis en
modelos animales

39. Fibrosis en
respuesta a
Notch
Atribuida por
induccion de
Osteopontina
dependiente de
Sox-9
Activa las
células
estrelladas
pancreáticas

40. Los efectos de STAT-1 y STAT-3 están
disociados, STAT-1 impulsando la
infiltración de células T y la fibrosis, y
STAT-3 relacionado con un mayor
desarrollo de cáncer.
El estado oxidativo de los hepatocitos
en NASH puede influir en la
señalización intracelular. El daño a las
mitocondrias genera DAMP que
pueden activar las células estrelladas
La obesidad se asocia con la
inactivación en los hepatocitos de la
proteína tirosina fosfatasa JAK/STAT,
conduciendo a un aumento de la
señalización de STAT-1 y STAT-3

41. Lesión y muerte
de hepatocitos

42. Mecanismos de
lesión y muerte
fundamentales para
EHNA
explica el
abultamiento del
hepatocito
llamadas células no
muertas
degeneración celular
amplia la señal
inflamatorioa y
fibrótica del medio
pericelualr
mecanismos de
muerte celular:
apoptosis,
necroptosis y
piroptosis
autofagia como
respuesta
homeostática
muerte celular

43. Fibrosis en
NASH

44. La fuente celular de fibrosis en NASH es la célula
estrellada hepática. Este tipo de célula residente
peri-sinusoidal se somete a un proceso
especializadotrans-diferenciación o "activación",
que comprende una transición de una célula
quiescente rica en vitamina A a una que es
fibrogénica, proliferativa y proinflamatoria.
Los impulsores específicos de NASH pueden
derivar de hepatocitos desregulados que
provocan señales paracrinas, de citocinas y
quimiocinas autocrinas y paracrinas liberadas por
células inflamatorias, luego de una serie de
señales celulares y eventos intracelulares que
promueven un fenotipo activado.Figura 5).
Además, varias moléculas circulantes derivadas
de otros tejidos

45. Señales paracrinas
en el hígado que
impulsan la fibrosis
06

46. Formación de una
cantidad excesivamente
grande de tejido
cicatricial en el hígado.
Fibrosis
Hepática HíGADO NORMAL
FIBROSIS HEPÀTICA

47. Mediadores de las respuestas de células
estrelladas en NASH

48. Mecanismos que llevan al progreso de la enfermedad desde
la esteatosis simple a EHNA y fibrosis avanzada