Síndromes paraneoplasicos neurogenicos en humanos

HOSPITAL ESCUELA ANTONIO LENIN
FONSECA
SÍNDROMES PARANEOPLASICOS
NEUROLOGICOS
ELABORADO POR: DR. JOHN ANTHONY CAJINA RODRÍGUEZ
MR. MEDICINA INTERNA

OBJETIVOS
DEFINIR CONCEPTO DE SINDROME PARANEOPLASICO Y LOS PRINCIPALES
SÍNDROMES PARANEOPLASICOS NEUROLÓGICOS.
EXPLICAR EN QUE CONSISTE EL DIAGNOSTICO DEL SÍNDROME PARANEOPLASICO
Y SUS PRINCIPALES CRITERIOS
DETERMINAR LA VALORACIÓN A SEGUIR EN ESTE DIAGNOSTICO.

SÍNDROME PARANEOPLÁSICO
Manifestación a
distancia de un tumor
No invasión o
metástasis
Diagnostico puede ser
antes durante o
después del diagnostico
del tumor
Incidencia general 7-15
%
María Elena Erro-Aguirre, Olga Maisterra-Santos y Jaime Gallego-Culieré Servicio de Neurología. Hospital de Navarra. Pamplona. Navarra. España 2022.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
NEUROLÓGICOS
Etiopatogenia
autoinmune
Incidencia
menor al 1%
70% preceden al
tumor –
neurológico
SN central
periférico o
autonómico
Descartar causa
infecciosa,
toxica.
metabólica y
metastásica
Al descartarlas-
screening de Ac
Neuronales
•La mayoría de los
tumores se detectan
en el primer año

DEFINICIÓN- SINDROME PARANEOPLASICO
NEUROLOGICO
• LOS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
NEUROLÓGICOS (SPN) SON UN GRUPO
HETEROGÉNEO DE TRASTORNOS
NEUROLÓGICOS QUE OCURREN EN
PACIENTES CON UNA NEOPLASIA
GENERALMENTE OCULTA. TAMBIÉN SE
DENOMINAN «EFECTOS REMOTOS» DEL
CÁNCER SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO

La importancia de los SPN no radica
en su frecuencia, sino en el hecho de
que su adecuado diagnóstico puede
permitir identificar un tumor
pequeño y potencialmente curable
Pueden afectar a cualquier parte del
sistema nervioso de forma aislada o
en combinación y suelen producir
más discapacidad que el propio
proceso neoplásico
Dechelotte B, Muñiz-Carrillo S, Joubert B, Vogrig A, Picard G, Rogemond V, et al. Diagnostic yield of commercial immunodots to diagnose paraneoplastic
neurologic syndromes. Neurol Neuroinmunol Neuroinflamm. 2020

SINDROME PARANEOPLASICO NEUROLOGICO
Los SPN pueden asociarse a cualquier tipo de tumor, pero determinados síndromes suelen asociarse a un grupo reducido de neoplasias:
Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)
Cáncer de ovario y aparato genital femenino
Cáncer de mama
Tumores de testículo
Timomas
Linfomas y discrasias de células plasmáticas

Constituyen un grupo de trastornos producto del efecto remoto de un tumor, Y de anticuerpos contra
moléculas del tumor que son idénticos a antígenos neurales, denominados antígenos onconeurales.
Estos antígenos onconeurales se clasifican como bien caracterizados, parcialmente caracterizados y
aquellos que se presentan tanto en procesos neoplásicos y no neoplásicos.
Los SPN pueden preceder hasta cinco años el diagnóstico de cáncer; por ello es importante considerar que
una neoplasia puede ser la causa subyacente de un trastorno neurológico.

80% de los casos se presentan meses e inclusive años antes de la detección de la
neoplasia responsable.
Síntomas que producen son muy incapacitantes, como por ejemplo la ataxia, la
debilidad muscular y el dolor que generalmente cuenta con un fuerte
componente neuropático
Habitualmente el diagnóstico es confuso y encierra una variedad abundante de
diagnósticos diferenciales, sin embargo, cuando se da de manera oportuna, se
pueden adoptar medidas terapéuticas más efectivas contra el cáncer.

CLASIFICACIÓN SEGÚN TOPOGRAFÍA DE
LESIÓN
Höftberger R, Rosenfeld RM, Dalmau J. Update of Neurological Paraneoplastic Syndromes. Curr Opin Oncol. 2015

PATOGENIA DEL SÍNDROME PARANEOPLASICO
Se conoce de forma incompleta, se piensa
que los factores inmunológicos son
importantes
Muchos pacientes con SPN aunque no en
todos, es posible demostrar la presencia en
suero y líquido cefalorraquídeo de
anticuerpos, algunos de ellos muy
específicos de un restringido grupo de
síndromes
El sistema inmunitario reconoce como
extraños antígenos expresados por el
cáncer y normalmente restringidos al
sistema nervioso y pone en marcha un
ataque inmunitario que controla
parcialmente el crecimiento tumoral
Höftberger R, Rosenfeld RM, Dalmau J. Update of Neurological Paraneoplastic Syndromes. Curr Opin Oncol. 2015

Liu C, Zhu J, Zheng X, Ma C, Wang X. anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: A sense, Potentially Reversible Autoinmune Encephalitis. Mediators of

CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LOS SPN
NEUROLOGICOS

DIAGNOSTICO DE SÍNDROME PARANEOPLASICO
NEUROLÓGICO
Imagenología: Se
aplica para determinar
la naturaleza del o los
síndromes neurológicos
que se evidencian en el
paciente y en localizar
la neoplasia
responsable del SPN.
• la mayoría no muestran
alteraciones en los estudios
neuroimagenológicos empleados,
llámese Tomografía Computada
(TC) o RM.
• En los casos relacionados con
encefalomielitis se detectan
hiperintensidades en T2 en las
zonas afectadas (típicas de
lesiones de causa inflamatoria);
ejemplo en regiones temporo
mesiales en el caso de encefalitis
límbica o en el tallo cerebral en la
encefalitis de tallo, etc.
Rosenfeld RM, Dalmau J. Paraneoplastic Neurological Syndromes. Neurol Clin. 2018

La tomografía por emisión de
positrones con fluorodeoxiglucosa
es un método útil para la detección
de tumores en pacientes con
anticuerpos antineuronales, y si se
combina con la tomografía
computarizada proporciona una
sensibilidad del 100%
En los casos con degeneración
cerebelosa se detecta atrofia del
cerebelo en los estadios crónicos.
Su utilidad es descartar la
propagación directa del cáncer a las
estructuras del sistema nervioso.
Rosenfeld RM, Dalmau J. Paraneoplastic Neurological Syndromes. Neurol Clin.

Respecto a la
localización del cáncer
responsable existen
recomendaciones para
emplear la TC en el
despistaje de la región
torácica, en caso de ser
negativa se ha
demostrado la utilidad
de la tomografía de
emisión de positrones
(PET/CT), que brinda
una información
metabólica, con una
positividad reportada
de aproximadamente
39%
Región mamaria la
mamografía y el
complemento de la
RM
Región pélvica la
ultrasonografía y
si es necesario la
TC
Dermatomiositis se
sugiere realizar TC
de tórax y
abdomen,
ultrasonografía
pélvica y
mamografía en las
mujeres
Testículo se
recomienda la
ultrasonografía
testicular y la
colonoscopia en
hombres y mujeres
mayores de 50 años.
En la circunstancia de
que dichos estudios
fueran negativos
deben repetirse en un
período de 3 a 6
meses y después cada
6 meses hasta que se
detecte la lesión
responsable o por 4
años
Rosenfeld RM, Dalmau J. Paraneoplastic Neurological Syndromes. Neurol Clin. 2018

Estudio del LCR: sobre todo en los casos con SPN del sistema nervioso central
• Encefalitis límbica, hay alteraciones inespecíficas concordantes con alteraciones inflamatorias, de
esta forma puede existir fundamentalmente hiperproteinorraquia, pleocitosis, elevación de
inmunoglobulina G (IgG) y bandas oligoclonales.
• Ayuda para descartar las causas infecciosas de los síndromes neurológicos como encefalitis
herpética, así como la carcinomatosis leptomeníngea o neurolinfomatosis.
• La toma de muestra de LCR es extremadamente útil.
Titulaer JM, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus EN, Giornetto B, Graus F, et al. Screening for tumours in paraneoplastic síndromes:
reporto f an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 2011

•Pilar de diagnóstico
•Estos anticuerpos se presentan en aproximadamente
el 60% de los enfermos con SPN, por lo tanto, su
ausencia no excluye esta posibilidad.
•En pacientes asintomáticos no pronostica la aparición
del síndrome neurológico pero si la de un determinado
cáncer si se trata de anticuerpos onconeuronales es
decir, los mismos se relacionan más con el tipo de
cáncer causal que con el cuadro neurológico.
Panel de
anticuerpos
paraneoplásicos:
Titulaer JM, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus EN, Giornetto B, Graus F, et al. Screening for tumours in paraneoplastic síndromes: reporto f
an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 2011

La detección de dichos anticuerpos en el
seguimiento crónico de los pacientes con
cáncer.
Estos anticuerpos pueden detectarse
varios en un mismo paciente por lo que
es más útil determinar un panel, en vez
que indicar la determinación específica de
alguno de ellos.
En el caso de los anticuerpos de
superficie se prefieren las técnicas
celulares que pueden demorar varias
semanas en ofrecer resultados, tiempo
que puede comprometer el resultado
terapéutico, por lo que en muchas
ocasiones el tratamiento es iniciado.

SÍNDROME CLÍNICO CLÁSICO
Encefalomielitis
•Encefalitis límbica
•Degeneración subaguda
cerebelar
•Sindrome opsoclonus-
mioclonus
•Pseudo obstrucción
intestinal crónica
•Disfuncion
neuromuscular
•Síndrome de Lambert –
Eaton
Salazman LK. Síndromes paraneoplásicos y encefalitis límbica. En: Osborn GA, Digne BK, eds. Imagen en Neurología. Elsevier. 2018

SÍNDROME CLÍNICO NO CLÁSICO

PRINCIPALES SPN NEUROLOGICOS
1. Encefalomielitis paraneoplásica ( encefalitis límbica, encefalitis de
tronco, degeneración cerebelosa, mielitis, disautonomía)
• Aparición de déficit neurológicos multifocales por lesión de 2 o más áreas del sistema nervioso
• Aparece restringido a unas pocas regiones del sistema nervioso.
• La encefalitis límbica cursa con cambios conductuales y cognitivos fundamentalmente de
memoria. Pueden aparecer también crisis epilépticas y signos de disfunción hipotalámica como
hipertermia, somnolencia y disfunción endocrina

La encefalitis de tronco incluye síntomas secundarios a la disfunción de
distintos pares craneales (oftalmoparesia, disfagia, adormecimiento facial) y
vértigo.
La mielitis produce síntomas secundarios a una degeneración inflamatoria
de las motoneuronas del asta anterior medular
La disfunción autonómica incluye seudoobstrucción intestinal, hipotensión
ortostática, arritmias cardíacas, trastornos de la sudación y disfunción eréctil
En el 75% de los pacientes el tumor es un CPCP y el anticuerpo encontrado
con más frecuencia es el anti-Hu. En estos casos la encefalomielitis suele
acompañarse de una neuronopatía sensitiva

2. DEGENERACIÓN CEREBELOSA PARANEOPLÁSICA (DCP)
• SÍNDROME PANCEREBELOSO SIMÉTRICO CON VÉRTIGO, VÓMITOS, DISARTRIA,
DIPLOPÍA Y ATAXIA, QUE SE DESARROLLA EN SEMANAS
• PÉRDIDA DIFUSA DE CÉLULAS DE PURKINJE Y ADELGAZAMIENTO DE LAS CAPAS
MOLECULAR Y GRANULOSA.

Anticuerpos en pacientes con DCP con diferentes implicaciones pronósticas y respuesta al tratamiento: anti-Yo, anti-Ri,
antiTr, anti-Hu, anti-Ma, anti-CV2, antirreceptor de glutamato y anti-PCA2
anti-Yo es el que con más frecuencia se asocia a DCP en mujeres con cáncer de mama u ovario
DCP y anticuerpos anti-Hu el sustrato patológico es el de una encefalomielitis y el tumor causal suele ser el CPCP.

3.
Opsoclonus
mioclonus
Trastorno subagudo de la motilidad ocular con movimientos sacádicos
de gran amplitud, involuntarios, arrítmicos y multidireccionales
Pueden aparecer signos de encefalopatía difusa
Anatomopatológicos muestran cambios similares a la DCP, o
infiltrados inflamatorios en el tronco o bien ausencia de hallazgos
Se asocia sobre todo a neuroblastoma en niños y a CPCP y cáncer de
mama en adultos
La mayoría de pacientes no tienen ningún anticuerpo

4. Síndromes neurológicos paraneoplásicos asociados con déficit visual
• retinopatía asociada al cáncer se manifiesta por pérdida de visión subaguda con fotopsias y en la
exploración hay pérdida de agudeza visual, fotosensibilidad, escotoma visual y ceguera nocturna
• Se asocia a CPCP, cáncer de mama y ginecológicos
• Los anticuerpos antirrecoverina son específicos de este síndrome

5. Mielopatía necrosante
Tastorno raro que suele iniciarse en la médula torácica de forma aguda o subaguda y evoluciona rápidamente en
forma de paraplejía ascendente con disfunción de esfínteres y déficit sensitivos segmentarios
Se asocia a linfomas y cáncer de pulmón
No se asocia con ningún anticuerpo

6. Síndrome
de
motoneurona
La disfunción de motoneurona asociada a mielitis
ocurre en pacientes con EMP y neuronopatía
sensitiva con anticuerpos anti-Hu
Se asocia a linfoma de Hodgkin
Caracteriza por debilidad subaguda proximal,
indolora y asimétrica que predomina en las
extremidades inferiores, sin fasciculaciones y con
disminución de reflejos
Aparece tras el tratamiento del linfoma y tiene un
curso independiente y benigno.
Neurological paraneoplastic syndromes: useful aspects for the neurosurgeon Ariel Varela Hernández1 , Rodolfo

7.Síndrome
de la
persona
rígida.
Se caracteriza por rigidez muscular que predomina en la musculatura paraspinal y
abdominal y produce exageración de la lordosis lumbar.
Produce espasmos musculares desencadenados por movimientos voluntarios o
estímulos auditivos, somestésicos o emocionales.
El estudio neurofisiológico muestra una actividad motora continua de los músculos
afectados en reposo que desaparece durante el sueño y mejora con diazepam.
La forma paraneoplásica del síndrome se asocia a anticuerpos antianfifisina en
pacientes con cáncer de mama, pulmón o linfoma de Hodgkin
Serra-Valdés MA, Milan-Ginjanne E, García-Viera M, LaurencioEspinosa JC, Carnnesolta-Suárez L, Valdés-Fuster JL. El
Síndrome de hombre rígido o syndrome de persona rígida. Presentación de un caso. Rev haban cienc méd. 2014

8. Neuronopatía sensitiva paraneoplásica.
• Dolor y adormecimiento progresivo de las cuatro extremidades,
incluso de la cara, que puede iniciarse de forma asimétrica.
Suele estar más afectada la sensibilidad posicional y vibratoria,
lo que ocasiona ataxia sensitiva y seudoatetosis.
• Los reflejos están hipoactivos o abolidos. Puede llegar a causar
una gran discapacidad para la marcha.
• Potenciales de acción sensitivos tienen amplitud disminuida o
no se obtienen.

LA LESIÓN ANATÓMICA SE SITÚA EN EL GANGLIO DE LA RAÍZ DORSAL, DONDE SE
EVIDENCIA UN INFILTRADO LINFOCITARIO Y PÉRDIDA NEURONAL, CON DEGENERACIÓN
SECUNDARIA DE LAS RAÍCES POSTERIORES Y CORDONES DORSALES DE LA MÉDULA.
• PUEDE ASOCIARSE A DISAUTONOMÍA.
• EN MÁS DEL 80% DE LOS PACIENTES EL TUMOR SUBYACENTE ES UN CPCP CON
ANTICUERPOS ANTI-HU
Serra-Valdés MA, Milan-Ginjanne E, García-Viera M, LaurencioEspinosa JC, Carnnesolta-Suárez L, Valdés-Fuster JL. El Síndrome de
hombre rígido o syndrome de persona rígida. Presentación de un caso. Rev haban cienc méd. 2014

9. POLINEUROPATÍAS SENSITIVOMOTORAS.
• ES UN GRUPO HETEROGÉNEO DE TRASTORNOS EN
LOS QUE NO SE SUELEN ENCONTRAR ANTICUERPOS.
• SON NEUROPATÍAS QUE APARECEN EN RELACIÓN
TEMPORAL CERCANA CON EL TUMOR Y
EVOLUCIONAN RÁPIDAMENTE.

Las neuropatías disinmunitarias son
paraneoplásicas en un número limitado
de casos, como la polirradiculoneuropatía
aguda semejante al síndrome de Guillain-
Barré en pacientes con linfoma de
Hodgkin.
Síndromes mieloproliferativos como el
mieloma múltiple y la macroglobulinemia
de Waldenström se asocian con
polineuropatías sensitivomotoras
mediadas por inmunoglobulinas.
En algunos pacientes con cáncer la
neuropatía sensitivomotora es debida a
una vasculitis, dolorosa, rápidamente
progresiva y asimétrica

10. Neuromiotonía.
•Dificultad para la relajación muscular, con calambres, movimientos
espontáneos de los músculos y aumento de la sudación. Algunos
pacientes pueden tener además insomnio y alucinaciones.
•El electromiograma demuestra descargas espontáneas de las unidades
motoras en forme de dobletes, tripletes o descargas múltiples de alta
frecuencia que no mejoran con el sueño.
•En el suero se detectan anticuerpos anticanales de potasio dependientes
del voltaje.
•Se asocia a timoma o cáncer de pulmón.

11. Síndrome miasténico de
Eaton-Lambert.
Los pacientes presentan debilidad y fatigabilidad de la musculatura
proximal de los miembros y del tronco.
Pueden asociarse síntomas oculomotores como diplopía o ptosis
palpebral, pero la musculatura bulbar suele estar respetada; coexisten
síntomas de disfunción autonómica. Los reflejos osteotendinosos están
hipoactivos.

11. Síndrome miasténico de Eaton-Lambert.
• El 60% de los pacientes con este síndrome tienen CPCP.
• En el suero pueden encontrarse anticuerpos anticanales de calcio
dependientes del voltaje.
• La 3-4-diaminopiridina, que facilita la liberación presináptica de acetilcolina,
puede mejorar los síntomas motores y autonómicos

Miastenia paraneoplásica.
•Aproximadamente el 10% de los
pacientes con miastenia gravis
desarrollan la manifestación
paraneoplásica de un tumor tímico.
•Además de los anticuerpos
antirreceptor de acetilcolina, pueden
detectarse anticuerpos frente a
células musculares estriadas como
anti-MGT30 o titin

13 DERMATOMIOSITIS.
• ES UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA E INMUNITARIA DEL MÚSCULO QUE SE
ASOCIA A CÁNCER EN UN 9% DE LOS PACIENTES ADULTOS.
• LOS TUMORES MÁS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS SON LOS DE MAMA, OVARIO,
PULMÓN Y TUBO DIGESTIVO

• Es un trastorno raro caracterizado por
debilidad proximal dolorosa y
simétrica que causa gran incapacidad.
• Cursa con elevación de creatincinasa.
• Se asocia a CPCP, cáncer de mama y
del tracto gastrointestinal
Miopatía
necrosa
nte
aguda.

TRATAMIENTO- SÍNDROME PARANEOPLASICO
NEUROLOGICO
EL TRATAMIENTO DE LOS SPN ES EN GENERAL POCO SATISFACTORIO.
EL PRINCIPAL OBJETIVO EN EL MANEJO DE CUALQUIER SÍNDROME
PARANEOPLÁSICO DEBE SER LA IDENTIFICACIÓN Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER.
EN LOS SÍNDROMES EN LOS QUE LOS ANTICUERPOS SON PATÓGENOS, SU
ELIMINACIÓN MEDIANTE RECAMBIO PLASMÁTICO O INMUNOGLOBULINAS
INTRAVENOSAS PUEDE MEJORAR LOS SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS
Blyakhman I, Chakravarthy K. Updated Review and Treatment Recommendations on Paraneoplastic Neurological Syndromes and

Los SPN del sistema nervioso
central asociados a anticuerpos
antineuronales no suelen mejorar
con recambio plasmático ni con
inmunoglobulinas intravenosas, y
tampoco con inmunodepresores.
No se ha observado correlación
entre los títulos de anticuerpo
anti-Hu y la evolución neurológica
o del tumor; por lo tanto, no
pueden utilizarse para controlar el
seguimiento.

AUNQUE NO HAY PROTOCOLOS ESTABLECIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS
SPN, SE RECOMIENDA QUE EN LOS PACIENTES CON SÍNDROMES DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL AGRESIVOS O PROGRESIVOS, ADEMÁS DE IDENTIFICAR Y
TRATAR TEMPRANAMENTE EL CÁNCER, SE EMPLEE UNA COMBINACIÓN DE
PLASMAFÉRESIS O INMUNOGLOBULINAS CON AGENTES INMUNODEPRESORES
COMO GLUCOCORTICOIDES, CICLOFOSFAMIDA O TACROLIMUS.
NO HAY EVIDENCIA DE QUE EL TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR EMPEORE EL
TUMOR SUBYACENTE.

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