Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) son células presentadoras de antígenos que juegan un papel clave en la inmunidad innata y adaptativa. Se caracterizan por su capacidad de producir grandes cantidades de interferón tipo I en respuesta a virus. El inmunólogo Ralph Steinman descubrió y definió las células dendríticas en 1973 y demostró su papel crucial como eslabón entre la inmunidad innata y adaptativa.

1. Hospital San Pedro de Alcántara
26/09/2019

2. Son células presentadoras de antígeno muy profesionales,
centinelas del sistema inmune
Su nombre Se debe a su semejanza con las dendritas neuronales
Forman parte de la inmunidad innata (más ancestral)
Su función principal es procesar el material antigénico, devolverlo a
su superficie y presentarlo a las células más especializadas del
sistema inmune adaptativo (linfocítos T) sirviendo así de vínculo
entre ellos
La investigación se centra ahora en utilizarlas para el tratamiento
del cáncer
Además de ser los centinelas del sistema inmune, también ejercen
una función de control y supervisión sobre los auténticos agentes
de la respuesta inmunitaria celular. Para ello, una sola célula
dendrítica es suficiente para activar hasta 3.000 linfocitos T
antígeno-específicos. Son mucho más eficaces que las otras
células presentadoras de antígeno.

4. Fue un inmunólogo canadiense de origen judío e
investigador de biología celular en la Universidad de
Rockefeller
Identificó y definió por primera vez las CDs en 1973
demostró que las CDs representan el eslabón perdido entre
respuesta inmune innata y adaptativa, siendo esenciales
para el inicio de la respuesta inmune adaptativa y por tanto
para una completa y eficiente defensa del organismor
(estimular la citotoxicidad tras la T y la producción de Ac por
los lyB)
Este descubrimiento hizo que le otorgaran el premio Nobel
en 2011 (tres días antes de morir) y que compartió con otros
dos investigadores: Bruce Beutler y Jules Hoffmann
El papel de las CDs es crítico en el equilibrio
inmunogenicidad-tolerancia
Se clasifican en dos grandes categorías: convencionales
(cCDs) y plasmocitoides (pCDs)
Ralph M. Steinman

5. Fue Lennert en 1958 quien las observó por primera vez pero el término de pDC
se acuñó en 1997 por Grouard et al.
Se encuentran en médula ósea, sangre (<0.5% de células. mononucleadas),
timo y ganglios, formando parte del mecanismo de defensa inicial frente a las
infecciones virales ya que son capaces de producir grandes cantidades de
Interferon tipo I tras reconocimiento de ácidos nucleicos virales por sus TLR7 y
9.
Expresan en su membrana diferentes proteínas, entre ellas el CD123 (no el
CD14 ni CD11c)
Debido a su menor expresión de MHC-II y de moléculas co-estimuladoras que
las cDCs, se ha postulado un papel muy relevante para las pDCs en el
mantenimiento de la tolerancia frente a antígenos propios.

6. Actualmente es ampliamente aceptado que los precursores
de (pDCs) normales pueden tener origen mieloide o
linfoide.
la DC humana surge por una vía dedicada de
hematopoyesis linfomieloide y se diferencian en subgrupos
especializados bajo la influencia de factores de
transcripción del linaje, en particular IRF8 e IRF4
Estos factores reguladores del IFN 4 y 8 son claves en el
control y funcionamiento del sistema inmune
Immunology. 2018 May;154(1):3-20.
Nature Immunology volume 19, pages652–654
(2018)

7. Immunology. 2018 May;154(1):3-20.

9. Immunology. 2018 May;154(1):3-20.

10. Tanto los progenitores de células dendríticas comunes (CDP) como el
progenitor linfoide común (CLP) pueden diferenciarse en pDC, con la
misma capacidad de producir interferones de tipo 1 (IFN-I), aunque sólo
los pDC de origen mieloide pueden procesar y presentar el antígeno

11. Nature Immunology volume 19, pages652–654 (2018)

19. Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor
TLRs) constituyen una familia de proteínas que
forman parte del sistema inmunitario innato.
Estos receptores son transmembranosos y
reconocen patrones moleculares expresados por
un amplio espectro de agentes infecciosos
(PAMPs), y estimulan una variedad de respuestas
inflamatorias.
Además, la señalización mediada por los TLRs en
las células presentadoras de antígeno (CPAs)
representa una parte importante en el vínculo
entre la respuesta inmune innata y la adaptativa.
Después de las defensinas, pueden ser el
componente del sistema inmune más antiguo.
Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs
está codificado por un gen diferente.
TLR 1-2 (fragment) heterodimer, Human, Hagfish

20. En 1980 unos investigadores alemanes vieron que en
ausencia de una proteína las moscas no desarrollaban
su eje dorsoventral. Por cómo quedaron
anatómicamente las moscas con mutación, se llamó a
la proteína Toll (del alemán coloquial
"raro/extravagante"). Vieron que se trataba de un
receptor transmembranal de señales; y más tarde se
fueron descubriendo moléculas relacionadas, que
fueron llamadas en conjunto receptores tipo Toll.
Más tarde, en 1996, Hoffman y Lemaitre vieron que la
mutación en Toll además de influir en el desarrollo de la
mosca también la hacía susceptible a la infección letal
por el hongo Aspergillus fumigatus.
En 1998 ya se demostró que los TLR son parte de la
inmunidad innata en humanos y ratones, y hasta la
fecha se han descubierto 11 en humanos y 12 en
ratones.

21. Todos los receptores de
esta familia son
glicoproteínas
transmembranas de tipo I.[2]
Comparten un dominio en el
citoplasma llamado dominio
TIR (Toll/IL-1 Receptor) que
inicia la vía de señalización
por la cual los receptores
afectan la actividad celular
en la presencia de sus
ligandos.[3] Este dominio se
une a otros dominios TIR en
proteínas adaptoras como
MyD88, permitiendo que la
señal siga transmitiéndose

22. Por tanto, los TLRs actúan como auténticos receptores
para patrones estructurales microbianos y como
elementos señalizadores desencadenantes del proceso
inflamatorio.

25. • Chaperot L, Bendriss N, Manches O, et al.
Identification of a leukemic coun- terpart of the
plasmacytoid dendritic cells. Blood 2001; 97:3210-7.
• En el 2002 una serie de 23 leucemias, con un
inusual pero único inmunofenotipo fue reportado por
el “Grupo de Estudio Inmunológicos de Leucemias
Frances” (GEIL).
OMS en 2008 la define como NCDPB
OMS en 2016: entidad propia
Lucio y Orfao en 1 caso proponen a la pCD
como origen de NCDPB por CD123 high

26. La NCDPB es una enfermedad rara (<1% de hemopatías), con una
tasa de incidencia global de 0,04 casos por cada 100.000 personas.
Es generalmente una enfermedad de los varones mayores, con una
mediana de edad de 53 a 68 años y una proporción de 2,0 a 3,3:1
hombre a mujer.
Recientemente, se encontró un patrón de incidencia bimodal, con
incidencias más altas en < 20 años y > de 60 años.
La predilección étnica no está clara

27. Linfoma histiocítico o neoplasia hematológica asociada a histicitos.
Linfoma cutáneo agranular CD4+CD56+.
Neoplasia hematodérmica agranular CD4+CD56+.
Leucemia/linfoma de células NK blásticas.
Linfoma NK
Linfoma relacionado a células precursoras mielomonocítica.

28. La contrapartida celular normal es un precursor de pCD, en estado de
reposo, con origen en stem cell
La etiología es desconocida y la patogénesis aún es pobremente
comprendida
Su asociación con SMD puede sugerir una patogénesis relacionada Y en
algunos casos ser una neoplasia secundaria (sincronas o metacronas)
La proliferación de pDC maduras (MPDCP) se han asociado con neoplasias
mieloides, aunque los datos no la apoyan como una lesión precursora de
BPDCN (y son fenotípicamente normales, CD56-)
No asociación con virus

29. • Aunque entre el 50% y el 75% de los pacientes presentan anomalías cariotípicas, ninguna inherente a la BPDCN
(75% cariotipo complejo, >3 anomalías)
• Las 6 anormalidades cromosómicas recurrentes clave incluyen 5q, 12p13 (ETV6), 17p, 13q, 6q, 15q y 9
(monosomía)
• Una serie de análisis citogenéticos moleculares identificó una deleción monoalélica de NR3C1 (5q31) en13 (28%)
de 47 pacientes Y estudios de hibridación genómica comparativa muestran delección de regiones de
cromosomas 4,9 y 13
• Se notificaron reordenamientos del MYC el 8q24 con sobreexpresión resultante de la proteína MYC en el 38% de
los casos Y se relaciona con la morfología inmunoblastoide (t(6;8)(p21;q24))
• En conjunto, la pérdida de múltiples puntos de control del ciclo celular conducen a una transición G1/S alterada y
parece ser sustancial en la patogénesis.
• Aparte de la pérdida de genes supresores tumorales debido a varias deleciones, los pacientes comparten un
perfil mutacional comparable a otras LMA, incluido los SMD
• Mediante técnicas NGS ha demostrado mutaciones que involucran TET2, ASXL1, NRAS y ATM
• Las mutaciones NPM1 y FLT3 ITD se identificaron con poca frecuencia en esta serie
• Además, un análisis de la expresión génica identificó una alta expresión de BCL2 en los PDC neoplásicos en
comparación con los pDC normales

30. En este modelo, la transformación maligna inicial de un pDC se
produce en la piel seguida de la diseminación a la médula ósea.
Griffin y otros estudiaron la ontogenia del desarrollo de BPDCN a
través de la secuenciación serial de ADN de la médula ósea y las
biopsias de la piel en 10 pacientes. Todos los pacientes con
enfermedad "solo para la piel" y evaluación negativa de la médula
ósea en el diagnóstico albergaron variantes genéticas patógenas
conocidas mutadas recurrentemente en BPDCN y neoplasias malignas
mieloides relacionadas en la médula ósea, incluyendo ASXL1, TET2,
SF3B1, ZRSR2, CUX1 y EZH2, todo consistente con la hematopoyesis
clonal

31. Neoplasia hematopoyética rara y agresiva con una mediana de
supervivencia de menos de 2 años (intervalo de confianza del 95%, 17-
34 meses).
Un análisis poblacional identificó la edad temprana (edad inferior a 60
años) y el HSCT como predictivos de resultados superiores.
Varios estudios pequeños también han demostrado que la presencia
de afectación aislada de la piel y un alto índice proliferativo están
asociados con mejores resultados.
Además, la expresión TdT parece correlacionarse con la supervivencia
más larga, lo que sugiere que puede correlacionarse con la
sensibilidad a la terapia

32. Gran tropismo cutáneo (90%, algunos lo relacionan
con la expresión de CD56) y fase de leucemización
(citopenias, trombopenia 78%)
La afectación cutánea es muy heterogénea (única o
múltiples lesiones)
Afectación del SNC en el 30 % (Estudio de LCR al
diagnóstico).
Afectación heterogénea que puede incluir:
amígdalas, senos paranasales, mama,
lengua,vejiga y pulmón.
20-30% se asocian o desarrollan LMA (monocítica)
o SMD (LMMC)

35. Se caracteriza por la ausencia de necrosis e
angioinvasión

36. Indispensable para hacer el diagnóstico
Se caracteriza por expresión de elevada intensidad de CD 123
Expresión débil deje de 45 (región de blastos).
Típica expresión de CD4 y CD 56 (negativos en 8% casos)
La expresión de CD56 en BPDCN, pero no en pDC normal, es una característica importante y
probablemente indica la transformación neoplásica de estas células
Ausencia de marcadores de líneas T, NK y B
Expresión de otros marcadores: TCL-1, CD 303, HLA-DR, CD2, CD 36, CD7
La expresión terminal desoxinucleotidyl transferasa (TdT) y CD68 se expresa en un 40-50% de los
casos.
Expresión de BCL2, BCL6 y S100 se han documentado también
LA BÚSQUEDA PARA VEB SIEMPRE NEGATIVA!!

37. BDCA-2/CD303, IL-3Ra/CD123, CD2AP, TCL1, BCL11A y SPIB son marcadores
asociados al PDC que pueden ayudar en el diagnóstico de BPDCN.
CD303 (también conocido como antígeno de células dendríticas de sangre 2 - BDCA2),
un receptor implicado en la captura y presentación de antígenos, considerado el más
específico
Neither CD34 expression, nor Epstein-Barr virus-encoded RNA is observed
En general, no existe un fenotipo único, y no hay consenso sobre el fenotipo mínimo
para establecer un diagnóstico inmunofenotípico de BPDCN.
Se ha propuesto que la BPDCN pueda diagnosticarse con confianza cuando las células
dendríticas expresan 4 de los 5 marcadores principales (CD4, CD56, CD123, TCL1 y
CD303)
Los casos con inmunofenotipo que está por debajo de los 4 antígenos deben
clasificarse como " leucemia aguda de linaje ambiguo."

40. LMA MONOBLÀSTICA
EMR+ por NCDPB

42. Proliferación de células dendríticas maduras
(MPDCP)(baja tasa proliferation, CD56- y TdT-)
Sarcoma mieloide
Leucemia aguda monoblàstica CD56+CD123+CD34-
CD117-
linfoma extranodal de células NK/T (VEB+/necrosis y
angioinvasión)

44. En general: 1) Los regímenes de inducción intensivos (por ejemplo, hyperCVAD) se
consideran más eficaces en comparación con las terapias estándar (similares a CHOP) .
2) Los tratamientos similares a los ALL parecen ser más eficaces en términos de tasas
de respuesta que las terapias de inducción similares a la LMA. La inclusión de l-
asparaginasa en regímenes ALL-like podría ser un determinante significativo de eficacia]
3) La consolidación de allo-SCT parece producir los mejores resultados cuando se
realiza en la primera remisión completa (CR), con tasas de SG que alcanzan 74-82% a
3-4 años
Un estudio reciente apoya firmemente el uso de agentes hipometilantes, demostrando
un enriquecimiento significativo en las mutaciones de modificadores epigenéticos en el
entorno de La BPDCN

47. TAGRAXOFUSP (SL-401, Elzonris TM):
Anti -CD123
Tagraxofusp (SL-401) es una proteína de
fusión recombinante dirigida a CD123
compuesta por IL-3 conjugada con toxina
difteria modificada a través de un enlace
de amida. La unión del dominio IL-3 de
SL-401 a su receptor natural con posterior
internalización conduce a la
translocalización del fragmento de toxina
difteria al citosol, seguido de ribosilación
ADP del factor de alargamiento 2, con el
consiguiente cese de la proteína síntesis y
muerte celular.

48. Aprobado por FAD el 21- Diciembre-2018
“Exquisita
citotoxicidad”
Abril-2019

50. Among 29 treatment-naive patients
across all stages, the overall response
rate (ORR) was 90% (26/29) with a 72%
(21/29) rate of CR + CRc + CRi (CRi = CR
with incomplete hematologic re- covery),
and 45% (13/29) of these patients
successfully bridged to HSCT (10
allogeneic + 3 autologous). The median
OS was not reached among 29
treatment-naive patients with a median
follow- up of 23.0 months

52. Cuando el tagraxofusp no es una opción, el régimen de quimioterapia intensiva inspirado en la leucemia
linfoblástica aguda (ALL) con profilaxis del SNC es una alternativa aceptable para inducir la remisión,
seguida de HSCT para la consolidación y la curación potencial

53. Los pacientes diagnosticados de NCDPB tienen hoy más opciones de tratamiento que hace
unos pocos años
La QT ind. con regímenes de tipo ALL sigue siendo un pilar para pacientes jóvenes y el
AloTPH ofrece la mejor oportunidad para una remisión duradera.
Los resultados de ensayos clínicos que evalúan terapias dirigidas como SL-401 ofrecen la
esperanza de que CD123 sea la puerta a otras terapias antiCD123 o en combinación
Las actuales herramientas sin precedentes en la investigación y el desarrollo de fármacos
disponibles actualmente han permitido un conocimiento acelerado de su biología y están
ofreciendo opciones eficaces de Tto
La regulación epigenética, la activación de la vía NF-kB y la resistencia a la apoptosis parecen
representar a los principales actores biológicos, que deben tenerse en cuenta en el diseño de
estrategias terapéuticas innovadoras
Los esfuerzos colectivos para combatir esta neoplasia agresiva ofrecen esperanza y un
modelo real del camino a seguir en la lucha contra el cáncer.