Inmunopatología de la esclerosis múltiple

1. ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Autora:
Lidia Andrea Espinales Casanova
Facultad de Ciencia de la Salud, Escuela de Medicina
Coautor:
Dr. Jorge Cañarte Alcivar
Universidad Técnica de Manabí
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es conocida como una de las enfermedades más
incomprensibles en el mundo de la medicina actual, a pesar de que ha sido
investigada durante mucho tiempo aún no se han aclarado algunos aspectos,
como los factores de riesgo para que se produzca la enfermedad así como la
fisiopatología y el tratamiento, por lo cual el presente trabajo tiene el objetivo de
ofrecer conocimientos básicos en esos aspectos. El primer caso documentado
de esclerosis múltiple fue el de la Santa Lidwina de Schiedam, en Holanda, quien
inició a los 16 años con una caída mientras patinaba sobre hielo, posteriormente
desarrolló síntomas de ceguera monocular, paresias y dolor caracterizado por
milagrosas remisiones atribuidas a un origen divino. En 1868, Jean–Martin
Charcot fue quien hizo la primera descripción anatomoclínica correlacionando
los signos y síntomas con los cambios neuropatológicos postmorten (la sclerose
en plaques), así mismo, propuso una triada constituida por nistagmos, temblor
de intención y lenguaje escandido la cual ha sido abandonada. (1)
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica que se
desarrolla en el sistema nervioso central (SNC) de causa desconocida y de
diferentes fuentes de origen; se piensa que la tendencia genética unida a
factores autoinmunes y ambientales puede desencadenar la enfermedad. (2)
Generalmente la esclerosis múltiple afecta a la población joven, la edad de
aparición más frecuente es entre los 20 y los 40 años, la cual es más común en

2. mujeres que en hombres y tanto en climas fríos como cálidos. España se
encuentra entre los países con alta incidencia y prevalencia.
El cuadro clínico de la esclerosis se caracteriza por una serie de síntomas de
déficit neurológico que se instalan en horas o minutos y que continuamente
progresan en los días posteriores, los más frecuentes son: déficit visual y
oculomotores, parestesias, incoordinación motora, disfunción genito-urinaria o
signos de afectación cerebral como ataxia o disartria.
El diagnóstico de la esclerosis múltiple es difícil ya que se puede presentar de
varias formas y con una sintomatología diferentes en cada caso, es por eso que
sigue siendo por tanto, eminentemente clínico, aunque los estudios craneales y
espinales mediante resonancia magnética (RM), los potenciales evocados y el
examen de líquido cefalorraquídeo son las exploraciones principales para la
confirmación de los datos clínicos. (3)
El objetivo del presente trabajo es actualizar el conocimiento de los lectores y
despertar su interés a conocer más acerca de la esclerosis múltiple, cuales son
los factores de riesgo, su inmunopatología, diagnóstico, tratamiento y cómo esta
patología influye en la vida de muchas personas.
Fundamentación teórica
La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta al sistema nervioso central
(SNC). Proviene del griego y quiere decir “endurecimiento” y se caracteriza por
afectar sobre todo al cerebro, tronco del encéfalo y medula espinal. Es una
patología desmielinizante, neurodegenerativa, crónica y no contagiosa. Puede
mostrar una serie de síntomas que aparecen en ataques, a los cuales de los
denomina “brotes”, o que van progresando lentamente a lo largo del tiempo. (4)
Esta patología es característica por afectar a la mielina, la cual es una sustancia
que rodea y encierra nervios y permite que la transmisión del impulso del nervio
se realice con más rapidez. Lo que sucede es que en el cerebro y en la médula
espinal se produce la formación de placas escleróticas o placas de
desmielinización que frenan el procedimiento normal de las fibras nerviosas.
Si la mielina se elimina, la capacidad de los nervios de transferir los impulsos
eléctricos desde el cerebro y al cerebro se interrumpe y genera la formación de
los diferentes tipos de síntomas. El deterioro en el nervio es provocado por la
inflamación, la cual se manifiesta cuando las propias células inmunitarias del
cuerpo atacan al sistema nervioso; es por esta razón que la esclerosis múltiple
a menudo se caracteriza por ser una enfermedad autoinmune.
Mecanismos inmunopatológicos en la esclerosis múltiple
Muchos investigadores han hecho varios estudios acerca de la esclerosis
múltiple en los últimos tiempos; sin embargo, su etiología es uno de los temas
más discutidos actualmente por la sociedad médica.

3. Diferentes científicos han planteado un sin número de argumentos en los cuáles
se dice que la esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema
autoinmunológico—en la cual, el cuerpo, por medio de respuestas
inmunológicas, ataca a sus propios tejidos y los destruye. (5)
Linfocitos T CD4+
Entre los linfocitos T CD4+ más importantes que se encuentran involucrados en
la patología de la esclerosis múltiple se encuentran los linfocitos Th1 y Th17. Los
linfocitos Th1 se distinguen en respuesta a la activación en presencia de la
interleucina 12 (IL-12), y se especializan en controlar la expresión del factor de
transcripción Tbet, que activa un programa de expresión génica que va a tener
como obejtivo final la producción del interferón gamma (IFNγ) y otras moléculas
efectoras (6). Las células Th17 se diferencian en respuesta a la activación en
presencia del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), IL-6 o IL-21 e IL-
23, y son comunes por expresar el factor de transcripción RORγt, el cual tiene la
característica de controlar un programa de expresión génica que da como
resultado la formación de IL-17 y otras moléculas efectoras (7).
Los linfocitos Th1 y Th17 representan un papel fundamental en la patología de
la esclerosis múltiple ya que contribuyen por distintos mecanismos a la misma.
El, IFNγ e IL-17, son citosinas que pueden ser formadas por diferentes células
del sistema inmune. Estas son útiles para limitar a las células Th1 y Th17
respectivamente, y se caracterizan por tener efectos directos en la patología de
la esclerosis múltiple. Panitch y participantes dirigieron IFNγ a 18 pacientes con
esclerosis múltiple y se percataron que existió la presencia de brotes en 7 de
esos pacientes, llegando a la conclusión de que el IFNγ contribuye en un nivel
determinado a la patología de la esclerosis múltiple (8).
Un asunto que se debe tener en cuenta es que los linfocitos Th1 y Th17 también
van a contribuir a formar la microglia, macrófagos, astrocitos y linfocitos B ya que
estas células se destacan por producir citocinas y factores de crecimiento,
haciendo funcionar otro tipo de mecanismos neurodegenerativos.
Linfocitos T CD8+
Los linfocitos CD8+ son de 3 a 10 veces más numerosos que los linfocitos CD4+
en placas gravemente inflamadas en el sistema nervioso central de enfermos
con EM (9). De hecho, los linfocitos T CD8+ suelen localizarse y expandirse
mediante expansión clonal tanto en las lesiones perivasculares del sistema
nervioso central en la esclerosis múltiple como en el parénquima. Sin embargo,
los linfocitos CD4+ están no se encuentran en las regiones perivasculares.
Además, los linfocitos T CD8+ van a provocar la muerte neuronal en cultivo. Este
tipo de investigaciones apuntan que los linfocitos CD8+ tienen un papel igual de
importante que los CD4+ en la patología de la esclerosis múltiple (10).
Los linfocitos T CD8+ interactúan con células que forman el complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I (MHCI), el cual es formado por todas las células
nucleadas, expresando una sinapsis inmunológica estabilizada por las moléculas
de adhesión LFA-1 e ICAM-129. Existen diferentes mecanismos que están
relacionados con la destrucción de neuronas por linfocitos T CD8+.
Se han descubierto varias diferencias entre la relación MHC/TCR, las cuales van
a contribuir al uso de un mecanismo más específico de citotoxicidad. Sin

4. embargo, es probable que in vivo todos estos mecanismos contribuyan a los
efectos patogénicos de las células T CD8+ en neuronas (10)
En el caso de la neuroinflamación, es importante tener en cuenta que los
linfocitos T CD8+ producen también grandes cantidades de TNFα e IFNγ. El
TNFα tiene el papel de alterar directamente la estructura y funcionalidad de la
membrana neuronal, interfiriendo con la parte funcional de las neuronas y
provocando apoptosis (11).
Linfocitos B
Como resultado de diferentes observaciones e investigaciones realizadas en los
últimos años, se dice que el principal papel que cumplen de los linfocitos B a la
patología de la esclerosis múltiple es a través de la formación de citocinas pro-
inflamatorias como por ejemplo la linfotoxina y el TNFα, los cuales tienen la
capacidad de actuar como células presentadoras de antígeno, ya que con ese
proceso van a ser capaces de poder activar células T. Esta hipótesis ha sido
comprobada por la existencia de la disminución en la frecuencia de linfocitos Th1
y Th17 que ha sido observada en enfermos tratados con rituximab (12).
A pesar que los cambios terapéuticos que proporciona el rituximab no están
relacionados con el proceso de eliminación de anticuerpos, autoanticuerpos
reactivos con el sistema nervioso central abarcan su participación en la patología
de la esclerosis múltiple en diferentes poblaciones de personas enfermas.
Existen anticuerpos que son dirigidos contra epítopes de proteínas de mielina,
los cuales han sido identificados en pacientes con esclerosis múltiple, incluso en
etapas muy tempranas de la enfermedad (11). La patogenicidad de estos
diferentes tipos de anticuerpos ha sido demostrada en una gran variedad de
experimentos.
Las observaciones que fueron mencionadas anteriormente recalcan que los
autoanticuerpos producen efectos patogénicos directos, los cuales van a ayudar
a la progresión de la esclerosis múltiple. Los anticuerpos también van a ayudar
al tratamiento de la enfermedad.
Microglia y macrófagos inflamatorios
La microglia, los macrófagos que residen en el sistema nervioso central,
componen aproximadamente el 10% de la población de las células del SNC. Las
células de la microglia se caracterizan por localizarse aproximadas a la remoción
de desechos celulares y al reconocimiento de seres patógenos en el sistema
nervioso central.
En las fases muy tempranas de la esclerosis múltiple, pequeños conjuntos de
células de microglia activada y macrófagos periféricos reclutados al SNC
comúnmente pueden encontrarse en las lesiones que son localizadas con daño
axonal y neuronal (13). La microglia y los macrófagos son activados por citocinas
producidas por los linfocitos T y también por productos de la descomposición de
mielina. La activación de células de microglia y macrófagos tiene como resultado
final la producción de citocinas, chemoquinas y metabolitos, los cuales controlan
de manera directa e indirectamente la neurodegeneración en la esclerosis
múltiple. La microglia y los macrófagos M1 activan las citocinas IL-12 e IL-23, las
cuales ayudan a poder diferenciar los linfocitos Th1 y Th17 respectivamente.
También las células de la microglia y los macrófagos suelen activar a las

5. moléculas MHCI y MHCII junto con moléculas co-estimuladoras CD40, CD80,
CD86, lo cual les ayuda a activar linfocitos T en el sistema nervioso central,
originando a diferenciar los linfocitos Th1 y Th17.
La microglia y macrófagos se caracterizan por producir también moléculas con
directa actividad neurotóxica. El TNFα provoca apoptosis en neuronas y también
actúa en forma autócrina para promover la secreción de glutamato,
incrementando la muerte neuronal causada por excitotoxicidad (14).
Astrocitos
Los astrocitos se caracterizan por ser los más numerosos de todos los tipos
celulares de la glía en el sistema nervioso central. Estos están a cargo de
importantes funciones metabólicas e inmunológicas (15). Los astrocitos
perivasculares provocan lesiones activas en la esclerosis múltiple.
Durante el transcurso de la esclerosis múltiple, distintos estímulos como
citoquinas y productos de degradación de la mielina van a producir la activación
de los astrocitos, resultando en la producción de citoquinas y chemoquinas que
promueven la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central (16).
Conclusiones
La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta a una gran parte de la
población mundial con diferencias étnicas que ha venido aumentado su
incidencia, sus efectos son devastadores en quien la padece y los costos de su
tratamiento suelen ser elevados y no aseguran la curación sino la disminución
del riesgo de nuevos brotes. Se necesita más investigación para determinar con
mayor precisión la etiología, factores desencadenantes y agravantes para poder
desarrollar mejores tratamientos preventivos, paliativos y tal vez en un futuro
curativos.
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