Este documento trata sobre el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR). Describe los estudios que analizaron regímenes para tratar la TB-MDR con diferentes combinaciones de drogas durante varios años. Resalta la importancia de incluir al menos una quinolona, un inyectable y cuatro drogas activas según los resultados de sensibilidad para lograr tasas de curación superiores al 50%.

1. Tratamiento de la Tuberculosis
Multirresistente
Enrique Navas
Madrid, SEIMC 2008

2. Selección de TB-MDR con
monoterapia
IR
I
IRP
IP
I
I
I
I
I
I
I
I
I
IR
I
I
IR
I
IR
IR
IR
IR IR
INH
INH + RIF

3. El camino de la Resistencia
TB
TB
Resistente
Resistente
a SM, INH
a SM, INH
1947
1947Æ
Æ
1952
1952Æ
Æ
TB
TB-
-MDR
MDR
1983
1983Æ
Æ
1992
1992Æ
Æ
TB
TB-
-XDR
XDR
2004
2004Æ
Æ
2006
2006Æ
Æ
TB
TB
Poli
Poli-
-
sensible
sensible
0000
0000
Paul Nunn, Global Task Force on XDR TB, Ginebra, 2006

4. TB-MDR TB Brotes epidémicos en países
industrializados, 1988-1995
Pacientes con infección por VIH
Centro
%
Infección
VIH
%
Mortalidad
Intervalo
mediana
(semanas)
Hosp. Florida 93 72 7
Hosp. NY 100 89 16
Hosp. NY 95 77 4
Hosp. NY 91 83 4
Hosp. Italia 98 95 6-8
Hosp. España 100 98 7
Hosp. Argentina 98 79 4

7. MDR
MDR-
-TB prevalence in new cases, 1994
TB prevalence in new cases, 1994-
-2003
2003
Estonia
Russia (Ivanovo)
Latvia
China (Henan)
China (Liaoning)
Dominican Rep
Russia (Tomsk)
Israel
Ivory Coast
Ecuador
Kazakhstan
Uzbekistan
Lithuania
Iran
7.8
4.9
7.8
10.4
6.6
12.2
5.0
14.2
5.3
14.2
9.3
9.4
9.0
13.7
13.2

8. TUBERCULOSIS MDR
H.Ramón y Cajal, 1998-2008
z 25 pacientes (17 M; 8 F)
z Edad: media 38,5 (17-72)
z Nacionalidad:
– España: 10 (40%)
– Perú: 7
– Ecuador: 4
– Bolivia: 2
– Argentina: 1
– Uruguay: 1

9. TUBERCULOSIS MDR
H.Ramón y Cajal, 1998-2008
z VIH (+): 6 (24%)
z M.bovis-XDR: 3
z Cirugía adyuvante: 1
z Evolución:
– Curación: 13 (52%)
– En tratamiento: 2
– Exitus/fracaso: 4
– Pérdida/traslado: 6

10. TRATAMIENTO MEDICO
DE LA TUBERCULOSIS

11. Historia del tratamiento antituberculoso
1950 2010
1952
1er regimen:
• Estreptomicina
• PAS
• Isoniazida
1963
Rifampicina
(RIF) se
descubre
1970
Ensayos
BMRC
+ RIF
1974
Ensayos BMRC
+ RIF & PZA
1970
1960 1980
2005
Ensayos
sustitución
Moxifloxacino
1954
Pyrazinamida
(PZA) se
descubre pero
se rechaza por
hepatotoxica
Duración del Tx: 12-24 meses
Tx acortado a 9 meses
Tx acortado a 6 meses
Objetivo: 3-4 meses
Tratamiento Standard
2 meses: RIF, INH, PZA, EMB
+
4 meses: RIF, INH
Regimen Standard en los 60s Æ drogas de 1952

12. Drogas de primera línea y
tratamiento de TB sensible
1. Isoniazida
2. Rifampicina
3. Pirazinamida
4. Etambutol
5. Aminoglucósidos
6. Capreomicina
7. Quinolonas
8. Tioamides
9. Cicloserina
10. PAS
• Tratamiento Standard
• 4 fármacos, 6-9 meses
• Seguro, eficaz, barato
• 95% cura, $20 (costo fármacos)
• Basado en evidencia científica
~ 30 años de desarrollo y ensayos
clínicos

13. Drogas de primera línea y
tratamiento de TB multirresistente
1. Isoniazida
2. Rifampicina
3. Pirazinamida
4. Etambutol
5. Aminoglucósidos
6. Capreomicina
7. Quinolonas
8. Tioamides
9. Cicloserina
10. PAS
• Tratamiento basado en estudio
de resistencia in vitro y datos
epidemiológicos
• 4-6 drogas, 18-24 meses
• Menos eficaz, más tóxico, más
caro
• < 75% curación
• $3,500 - $5,000 (costo de
fármacos)
•Ausencia de ensayos clínicos

14. Tratamiento de la TB sin RIF-INH:
estudios BMRC
Localización Año Régimen Pacientes Evolución
favorable
Madras 1956 Str-Pza 57 56%
Madras 1958 Str-Pza /Str-PAS 46 / 36 70% / 45%
Madras 1959 Cs-Ethn 50 58%
Africa 1963 Str-Pza 22 50%
Africa 1965 Str-Pza 72 44%
Africa 1968 Str-Pza-PAS 65 94%
Hong-Kong 1970 Emb-Pza-Cs 62 95%

15. Tuberculosis XDR
(eXtremadamente resistente)
z Tuberculosis Resistente a
RIFAMPICINA e ISONIAZIDA,
QUINOLONA,
y al menos a un inyectable de 2ª linea:
KANAMICINA, AMIKACINA O
CAPREOMICINA
Prácticamente INTRATABLE en el paciente infectado por VIH

16. Tratamiento de la TB MDR
Localización Goble,
Denver
Chan,
Denver
Chiang,
Taipei
Mitnick,
Perú
Años 1973-83 1984-98 1992-96 2000-2002
Casos 171 205 299 75
Nº de drogas R 6 6 3 6
Conversión
Cultivo (-)
65% 85% 51.9% 83%
Mortalidad
atribuible
22% 12% 9.4% 8%

17. Goble, M. Treatment of 171 patients with pulmonary
tuberculosis resistant to INH and RIF.
New England Journal of Medicine, 1993; 328: 527-532.
.
z 171 pacientes con resistencia a una media
de 6 drogas (no infectados por el VIH)
z 134 pacientes con seguimiento (1973-1983)
- 87 (65%) negativización de cultivos (> 3 meses)
- 47 (35%) cultivos persistentes positivos
- 12/87 (14%) de respondedores recidivan
- 75 (56%) de respuesta global (Seguimiento: 51 m)
- 9 se realiza cirugía adyuvante

18. Goble, M. Treatment of 171 patients with pulmonary
tuberculosis resistant to INH and RIF.
New England Journal of Medicine, 1993; 328: 527-532.
.
z 171 pacientes con resistencia a una media
de 6 drogas (no infectados por el VIH)
z MORTALIDAD:
- 63/171 (37%) mortalidad global
- 27/59 (46%) fallecidos por TB durante fracaso

19. Chan, ED. Treatment and Outcome Analysis of 205
Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis
Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 1103–1109, 2004
z 205 pacientes con resistencia a una media
de 6 drogas (no infectados por el VIH),
dados de alta entre 1984 y 1998
z Edad media 39,9 años (2-85)
z 51 exitus: 25 (12%) mortalidad atribuible a la
TB o a la cirugía
z Tratamiento con quinolonas y cirugía
adyuvante: predictores de respuesta
favorable FQN: Odds Ratio 3.11 (1.21, 7.95) p= 0.02
CIRUGIA: Odds Ratio 4.63 (1.89, 11.37) p=0.0008

20. Chan, ED. Treatment and Outcome Analysis of 205
Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis
Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 1103–1109, 2004
z Tratamiento médico:
– Aminoglucósido o capreomicina 196 de 205 pacs (96%)
– Quinolona: 163 de 205 pacs (80%) .
z Tratamiento quirúrgico: 130 pacientes
– 122 patients resección UNILATERAL: 63 neumonectomías,
59 lobectomías .
– 8 cirugía de ambos pulmones
z 162 pacientes EVALUABLES:
– 137 (85%) respuesta inicial favorable con conversión de
cultivo de esputo

21. Chan, ED. Treatment and Outcome Analysis of 205
Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis
Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 1103–1109, 2004

22. Chan, ED. Treatment and Outcome Analysis of 205
Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis
Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 1103–1109, 2004

23. Bases del tratamiento de la tuberculosis
multirresistente: diseño
z Elegir el régimen en función de:
– Historia de tratamientos previos
– Epidemiología de las cepas de la comunidad o
entorno del paciente
– Estudio in vitro
z Incluir AL MENOS 4 drogas activas in vitro
z TRATAMIENTO SUPERVISADO
z Considerar CIRUGIA terapéutica
z Tratar 18-24 meses desde la conversión del
esputo

24. Bases del tratamiento de la tuberculosis
multirresistente: problemas
z Interpretación del estudio de sensibilidad
z Tolerancia de los fármacos:
– PAS: Intolerancia digestiva
– PTH: Hepatitis
– Estreptomicina-Capreomicina: Ototoxicidad
– Cicloserina: Psicosis, depresión
– Quinolonas: Tendinitis, fototoxicidad
z Disponibilidad de los fármacos
z Dificultad para TDO

25. TUBERCULOSIS MDR
ÆTodas las
posibles
Æ 1
Æ 1
Æ Hasta 4
nuevas
ÆExcepcional
si < 4
•
• Grupo 1: Primera Línea
H R Z E
• Grupo 2: Inyectables
S Cm Ka Ak
• Grupo 3: Quinolonas
Cpx Ofx Lfx Mox Gtx
• Grupo 4: Otros,segunda línea:
Eth Pth Cs PAS
• Grupo 5: Drogas de “refuerzo”
Am-cl Lnz Cfz Clar Tcz

26. Tuberculosis MDR:
PRIMER PASO
- Los activos que + Una quinolona + Un inyectable
haya del grupo 1
Primera Línea
(grupo 1)
Quinolona
(grupo 3)
Inyectable
(grupo 2)
Pirazinamida
Etambutol
Levofloxacino
Moxifloxacino
Amikacina
Capreomicina
Estreptomicina
Kanamicina

27. PRIMER PASO
- Todos los activos + Una quinolona + Un inyectable
Primera Línea
(grupo 1)
Quinolona
(grupo 3)
Inyectable
(grupo 2)
Pirazinamida
Etambutol
Levofloxacino
Moxifloxacino
Amikacina
Capreomicina
Estreptomicina
Kanamicina
del grupo 1
Segunda línea
(grupo 4)
Cicloserina
Etio(protio)namida
PAS
SEGUNDO PASO
Añadir fármacos del grupo 4 hasta conseguir 4-6
fármacos activos in vitro preferiblemente no
utilizados en regímenes anteriores

28. Primera Línea
(grupo 1)
Quinolona
(grupo 3)
Inyectable
(grupo 2)
Pirazinamida
Etambutol
Levofloxacino
Moxifloxacino
Amikacina
Capreomicina
Estreptomicina
Kanamicina
PRIMER PASO
- Todos los activos + Una quinolona + Un inyectable
del grupo 1
Segunda línea
(grupo 4)
Cicloserina
Etio(protio)namida
PAS
SEGUNDO PASO
Añadir fármacos del grupo 4 hasta conseguir 4-6
fármacos activos in vitro preferiblemente no
utilizados en regímenes anteriores
Segunda línea
(grupo 5)
Linezolid
Amoxi-Clav
Macrólidos
Imipenem
TERCER PASO
Si no hay suficientes fármacos activos (4-6),
considerar fármacos del grupo 5

29. Quinolonas
Fármaco Cmax T1/2 CMI
M.tuberculosis
Ciproflox 750 mg 2.3 4 2.0
Oflox 400 mg 4.6 7 2.0
Levoflox 500 mg 6 7 1.0
Sparflox 200 mg 1.3 20 0.5
Gatiflox 400 mg 4.4 8 0.5
Moxiflox 400 mg 4.5 12 0.5

30. 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6
Duration of treatment (mos.)
Log
CFU
in
entire
lung
Untreated
2RHZ+4RH
2RHZM+4RHM
2RMZ+4RM
Actividad de moxifloxacino en tratamiento
antituberculosos combinado (modelo animal
murino)
2.5 logs
Am J Respir Crit Care Med 2004; 164:421-6

31. Actividad bactericida de R10HZ, R10MZ, y P10MZ
durante 8 semanas contra la tuberculosis murina
(I. Rosenthal, E. Nuermberger, J. Grosset)
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0
1
2
3
4
5
6
7
8
R10H25Z150
R10M100Z150
P10M100Z150
Weeks
Log
10
CFU
per
lung
2 logs
4 logs
?
R, rifampin; H, isoniazid: Z, pyrazinamide: M, moxifloxacin; P, rifapentine

34. Tratamiento de la tuberculosis
multirresistente: inyectables
AMINOGLUCOSIDOS: Estreptomicina
Amikacina
Kanamicina
CAPREOMICINA
z Duración:
– OMS-IUATLD: “ 2 meses Strep”
– OMS-1997: “mínimo 3 meses para TB-MDR”
– OMS-2006: “mínimo de 6 meses, ó 4 desde
cultivo negativo”

35. Tuberculosis MDR: LINEZOLID
z Excelente actividad IN-VITRO: CMI 0,5-1 µg/ml
z Precio:
– 600 mg c 12 h Æ 133 € /día
z Toxicidad en tratamientos prolongados (> 2
semanas):
– Mielotoxicidad: anemia, trombopenia
– Neuropatía periférica
– Neuropatía óptica
– Acidosis láctica

37. TUBERCULOSIS
MULTIRRESISTENTE:
CIRUGIA TERAPEUTICA

38. TUBERCULOSIS MR: Cirugía terapéutica
Ref. Número de
casos
Z (+) en la
cirugia
Procedimiento Complicaciones Fracaso
Pomerantz
Pomerantz
Denver
Denver
1991
1991
42
42
(44 cirug
(44 cirugí
ías)
as)
29/44
29/44
(69%)
(69%)
Neumonectom
Neumonectomí
ía: 23
a: 23
Lobectom
Lobectomí
ías: 21
as: 21
Muerte periop.: 1
Muerte periop.: 1
F
Fí
ístula BP: 1
stula BP: 1 3/42
3/42
Van Leuven
Van Leuven
C.del Cabo
C.del Cabo
1997
1997
62
62 24/62
24/62
(39%)
(39%)
Neumonectom
Neumonectomí
ía: 35
a: 35
Lobectom
Lobectomí
ías: 26
as: 26
Segmentectom
Segmentectomí
ía: 1
a: 1
Muerte periop: 1
Muerte periop: 1
Empiema post
Empiema post-
-
neumonect. : 4
neumonect. : 4
F
Fí
ístula mu
stula muñó
ñón: 2
n: 2
6/24
6/24
Treasure
Treasure
San Antonio
San Antonio
1995
1995
19
19 NC
NC NC
NC No muertes
No muertes
F
Fí
ístula BP: 1
stula BP: 1 2/19
2/19

39. ''Drugs put us out of business,''
''Drug resistance brought us back.''

40. TUBERCULOSIS MR: Cirugía terapéutica
Pomerantz,
Denver
Somocurcio,
Perú
Kim,
Korea
Kir,
Turquía
Años 1983-2001 1999-2004 1993-2004 1993-2005
Número 172 121 79 79
Mortalidad
Quirúrgica
3,3% 5% 1,2% 2,5%
Complicaciones 12% 22,6% 22,8% 25,3%
Evolución
favorable
98% 74,8% 72,2% 94,5%

41. z 121 pacientes sometidos a cirugía terapéutica por
TB-MDR (1999-2004).
z 79.3% de los pacientes Cultivo (+) previo a la
cirugía
z Cultivo (-) tras la cirugía: 74.8% de supervivientes
z De los pacientes seguidos más de 6 meses post-
cirugía: 63% curados
z Complicaciones postoperatorias: 22.6%

43. TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
CIRUGA ADYUVANTE
z En general se plantea en menos de 1/3 parte de los
casos de tbc multirresistente.
z Lobectomias /neumonectomias
z Mortalidad operatoria < 5%
z Complicaciones quirurgicas variables según las
series (10-20%)
- Fístula broncopleural/empiema
- Hemorragia
- Insuficiencia respiratoria
z Buena evolución bacteriológica en el 80% de los
casos

44. TUBERCULOSIS MR:
Indicaciones de cirugía terapéutica
z REQUISITOS PARA LA CIRUGIA:
- Capacidad funcional suficiente
- Enfermedad “localizada”
z INDICACIONES:
- FRACASO TERAPEUTICO:
- BK/cultivo (+) más allá de 4-6 m de tto.
adecuado
- Recidiva
- ALTO NIVEL DE RESISTENCIA
- Resistencia a cuatro o más drogas

45. TUBERCULOSIS MR: Recomendaciones
previas a la cirugía
z Mas de dos meses de tratamiento previo (sin ser
necesaria la negativizacion de baciloscopias /
cultivos)
z Uso de tubo traqueal de doble luz
z Uso de colgajos para fortalecer las suturas
bronquiales
z COMPLICACIONES QUIRURGICAS:
- Fístula broncopleural
- Neumotórax post-neumonectomia
- Hemorragia
- Muerte operatoria

46. TRATAMIENTO DE LA
TUBERCULOSIS MDR
PLANIFICACION
Y
PROGRAMAS

47. WHO Guidelines for the programmatic
management of drug resistant TB
• Basado en la estrategia DOTS
•“Mapa de Ruta” para el acceso a
drogas e 2ª línea a través del Green
Light Commitee ( GLC ).
• Estándares de
registro,monitorización y
declaración de casos.

48. Green Light Committee
z Desde Marzo de 2000, se revisan 90
solicitudes de 45 países
z 70 solicitudes aprobadas (58 neuevas,
12 expansiones)
z 3 proyectos cancelados, 3 denegados
z En Enero de 2007, 25,704 pacientes
aprobados paraparticipar en proyectos
GLC
z Colaboració con el fondo monetario
internacional

49. TUBERCULOSIS MDR
NUEVOS FARMACOS