El lunes 23 de octubre de 2017 celebramos una jornada en la Fundación Ramón Areces sobre Microbiota Intestinal: Implicaciones en la Salud y Enfermedad.

1. Factores Fisiológicos Que
Afectan a la Microbiota
Intestinal
23 de Octubre 2017
Elena Reigadas Ramírez
Departamento Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas
Hospital General Universitario Gregorio Marañón

2. Composición del Microbioma
Intestinal
√ > 1.000 especies de microorganismos
√ 5 filos predominantes:
√ Firmicutes
√ Bacteroidetes
√ Actinobacteria
√ Verrucomicrobia
√ Proteobacteria
√ También contiene:
√ arqueas, hongos, protozoos, virus (fagos)
Eckburg et al. Science. 2005; Lozupone et al.Nature 2012

3. Composición
del Microbioma
√ Cantidad y composición microbioma varía en función de:
√ lugar anatómico, diferencias en las condiciones
√ pH
√ nivel de oxigeno
√ disponibilidad de los nutrientes
√ humedad
√ temperatura
√ entre individuos
√ a nivel individual a lo largo del tiempo
Ursell 2012 J.AllergyClin.Immunol; Cho et al. Nat Rev Genet 2012

4. Composición
del Microbioma
√ Cambios nivel individual
√ específicos de la etapa de la vida
√ predeterminados características genéticas
√ factores medioambientales
Quigley et al. Nat Rev Gastro Hepatol 2017

5. Composición
del Microbioma
√ Amplia gama factores pueden causar variación microbiota
√ Alternativamente cambios que ocurren de manera natural en el
desarrollo
√ Pueden parecer similares a los vistos en enfemedad,
√ En su contexto preciso no llevan a morbilidad sino a promocionar salud y
supervivencia
Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol 2016
√ Disbiosis se
asocia a efectos
dañinos con
consecuencias a
largo plazo pueden
causar enfermedad

6. Composición del Microbioma
Intestinal
√ Cambios etapa de la vida
Ottman et al. Front Cell Infect Microbioll 2012

7. Etapa Prenatal
√ Colonización comienza antes del parto
√ Líquido amniótico no es estéril
√ Placenta niños sanos a termino
√ Similar microbiota cavidad oral
√ Meconio
√ Baja diversidad, mayor interindividualidad,
√ ↑Proteobacterias ↓Bacteriodetes
Hu et al., 2013
Bearfield et al., 2002; Jiménez et al., 2008; Rautava et al., 2012
Aagaard et al 2014
Moles et al., 2013; Rodríguez et al., 2015 Hansen et al 2015

8. Etapa Neonatal
√ Parto mayor parte inoculación
√ Parto vaginal vs cesárea
√ vía vaginal
√ se asemeja más a microbiota vaginal
√ Lactobacillus, Prevotella, or Sneathia sp
√ Cesárea
√ se asemeja más a microbiota piel y ambiente hospitalario
√ ↓Bifidobacterium y Bacteroides
√ ↓Diversidad
√ Las diferencias se igualan al año
√ A largo plazo (EII, celiaquía, obesidad)
√ Mayores cambios primeros días
√ Intestino RN Aerobio Crecimiento Anaerobios facultativos (Enterobacterias)
√ Cambio lumen a ambiente anaerobio desarrollo de anaerobios estrictos
(Bifidobacterium, Clostridium, y Bacteroides)
Matamoros 2013, Backhed et al., 2015; Barrett et al., 2015 )
Bager et al; Decker et al; Blustein et al

9. Etapa Lactantes
√ Primeras semanas (Piel, Vagina)
√ Enterococcaceae,Streptococcaceae,Lactobacillaceae,Clostridiaceae,y
Bifidobacteriaceae
√ Primeros meses
√ Fermentadores de oligosacáridos (Bifidobacterium)
√ Formula vs Materna (materna menos poder tampón)
√ pH fecal 5-6 Materna: dominado por Bifidobacterias/ pH fecal 8-9 Fórmula
√ Restricción crecimiento de Enterobacterias, Clostridios, y Bacteroides a favor de la
proliferación de Bifidobacteria y Lactobacilli ácido tolerantes
Arrieta et al. Front Inmunol. 2014

10. Etapa 1ªInfancia
√ Alimentos Sólidos
√ Con la introducción de hidratos de carbono no digeribles cambios función
pancreática, absorción intestino delgado y fermentación colónica
√ ↓Bifidobacteria y Enterobacterias, C. difficile y C. perfringens
√ ↑ Clostridium coccoides y Clostridium leptum
√ Crecimiento
√ TGI cambios fisiológicos
√ Cantidad de moco
√ Glicosilación mucina
√ Secreción bilis
√ Producción peptidos antimicrobianos
√ Fluctuaciones niveles hormonales
√ 36 meses Microbiota Adulto
Arrieta et al., 2014; Avershina et al., 2014; Endo et al.

11. Etapa Infancia
Matamoros et al. Trends Microbiol 2013

12. Etapa Adulta
Adaptado de Spor et al. Nat Rev Microbiol. 2011
Estabilidad en condiciones normales
Antibióticos
Ambiente
Genética
Dieta
Estilo de Vida
Estado de Salud

13. Etapa Pubertad
√ Infancia Adulto
√ Cambios biológicos, cambios fisiológicos endocrinos de la piel
√ ↑ Bacterias lipofilicas
√ ↑ de los lípidos epidérmicos como resultado del ↑ de la actividad de las glándulas
sebáceas estimulada por la hormona durante la pubertad.
√ ↑ de los lípidos epidérmicos  ↓pH de la piel, lo que a su vez inhibe las especies
de estafilococos y estreptococos
√ Cambios microbiota vaginal
√ Bajo control estrogénico, el epitelio vaginal se engrosa
√ Selección microorganismos fermentadores de glucosa
√ El microbioma de las adolescentes es similar a la microbiota vaginal de mujeres
adultas y está dominado por Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri,
Lactobacillus iners y Lactobacillus jensenii.
Oh et al. Genome Medicine 2012; Younes et al Trend s Microbio l 2017

14. Etapa Adulta
Cho et al. Nat Rev Genet. 2012 Mar 13;13(4):260-70
√ Estabilidad en condiciones normales
√ No cambios década 3070s

15. Etapa Adulta
Human Microbiome Project Consortium . Nature .2012
√ Composición microbiana
altamente variable
microbioma adulto sano
√ Potencial de cada
microbioma es menos
variable
√ Rutas metabólicas
microbianas
√ CORE funcional

16. Etapa Adulta
√ Estabilidad en condiciones normales SALUD
Funciones Estructurales Funciones Protectoras
- Fortalecer la barrera epitelial
- Estabilizar uniones estrechas
- Proliferación y diferenciación de células epiteliales
- Promover la vascularización
- Competición por nutrientes y receptores
- Desplazamiento de patógenos
- Producción de factores antimicrobianos
(bacteriocinas)
Funciones Metabólicas Funciones Inmunológicas
- Síntesis de vitaminas, aminoácidos y
neurotransmisores
- Absorción electrolitos y minerales
- Fermentación de hidratos de carbono no digeribles
- Producción de ácidos grasos de cadena corta
- Regulación metabolismo de ácidos biliares
- Biogénesis de energía
- Inducción de síntesis de inmunoglobulina A
- Inducción de tolerancia a comidas
- Desarrollo de sistema inmune
Desarrollo Neurológico
- Modulación del desarrollo del sistema nervioso

17. Etapa Embarazo
√ Cambios fisiológicos
√ Hormonales
√ Aumento hormonas (progesterona,estrogenos)
√ Inmunológicos
√ Inmunomodulación
√ Estadíos inflamatorios durante la implantación y parto
√ Fases antiinflamatorias estadíos intermedios embarazo
√ Metabólicos:
√ aumento de peso, niveles elevados de glucosa en sangre en ayunas, resistencia a
la insulina, intolerancia a la glucosa, inflamación de bajo grado y cambios en los
niveles de hormonas metabólicas
Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol. 2016

18. Etapa Embarazo
√ Cambios en la microbiota
√ Microbiota intestinal
√ Carga bacteriana
√ Composición
Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol. 2016

19. Etapa Embarazo
√ Microbiota 1er trimestre semejante al mujer sana no
embarazada
Koren 2012; Haro 2015; Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol. 2016

20. Etapa Embarazo
√ Abundancia de Proteobacterias y Actinobacterias
√ Disminución en la riqueza individual α-diversidad
√ Faecalibacterium↓ 3er trimestre (bacteria prod. butirato
actividad antiinflamatoria)
Koren 2012; Haro 2015; Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol. 2016

21. Etapa Embarazo
√ TX fecal T1 y T3 en ratas libres de mo  efectos fisiológicos
pérfil microbiota
√ Incremento peso
√ Desarrrollo resistencia insulina
√ Mayor respuesta inflamatoria
√ Mecanismos propuestos microbiota
favorece ganancia peso embarazo:
√ Mayor absorción glucosa y ácidos grasos
√ Factores de secreción adipocitos aumentado en ayunas
√ Inducción rutas catabólicas
√ Estimulación Sª inmune
Koren 2012; Haro 2015; Nuriel-Ohayon et al. Front Microbiol. 2016

22. Etapa Puerperio
√ Periodo postparto cambios en la microbiota
√ Cambios hormonales drásticos (↓)
√ Pocos estudios
√ Koren et al. 1 mes postparto no se había retornado a nivel basal
Koren et al. Cell 2012

23. Etapa 3ªEdad
√ El envejecimiento se caracteriza por el deterioro fisiológico y
la acumulación de morbilidad
√ Cambios fisiológicos TGI asociados al envejecimiento:
√ Alteración dentición
√ Alteración saliva
√ Disminución de la producción de HCl
√ Motilidad gástrica alterada (reflujo)
√ Absorción modificación (disminución absorción HC) Sobrecrecimiento bacteriano
secundario a hipocloridia
√ Páncreas disminuye funciones exocrinas
√ Cambios composición bilis
√ Cambios microbiota: No hay una relación lineal edad
Biagi et al. 2010 Plos One;

24. Etapa 3ªEdad
√ Cambios fisiológicos alteran composición y funciones
metabólicas de la microbiota intestinal
√ ↑Gram negativos: LPS causa inflamación
√ ↓Acidos grasos de cadena corta (acetatos, butirato,propionato)
efecto antiinflamatorio y protector frente a patógenos.
√ ↑Proteobacterias: Gammaproteobacterias
Biagi et al. 2010 Plos One; Jackson et al. 2016 Genome Med

25. Etapa 3ªEdad
√ Inmunosenescencia e “Inflammaging” (inflamación crónica
de bajo grado
√ Impacto en la microbiota intestinal
√ Inflamación mayor grado de aerobiosis
√ Firmicutes aumento de facultativos Enterobacterias, Staph y Streptococcos
que además contribuyen a la inflamación
√ La fragilidad se ha asociado negativamente con
diversidad de microbiota intstinal
√ 728 gemelas (63ª)
√ Especies + abundantes Eubacterium dolichum y Eggerthella lenta.
√ Faecalibacterium prausnitzii menos abundante
Biagi et al. 2010 Plos One; Jackson et al. 2016 Genome Med

26. Etapa 3ªEdad
√ 2007 Proyecto ELDERMET 500 sujetos determinar microbiota >64 a
√ Comunitarios
√ Hospital de día
√ Rehabilitación (< 6 semanas)
√ Larga estancia
161 sujetos
√ No se tuvieron en cuenta los hábitos dietéticos
√ Bacteroides se corresponde a una dieta ↑proteína ↑ grasa animal
Claesson et al. 2011 Jeffery et al. 2016 ISME J;

27. Etapa 3ªEdad
√ Composición microbiota 178 personas
mayores se agrupa de manera
correlacionada con la ubicación:
√ (verde) residencia en la comunidad, hospital de día,
rehabilitación o en el cuidado residencial a largo plazo (rojo).
√ La agrupación por dieta los separó por la
misma ubicación de residencia y grupos de
microbiota.
√ Composición de la microbiota se correlacionó
significativamente con las medidas de
fragilidad, comorbilidad, estado nutricional,
marcadores de inflamación y con metabolitos
en el agua fecal. Claesson et al. Science 2012

28. Etapa 3ªEdad
√ Microbiota larga duración significativamente menos diversa que
la de la comunidad.
√ Pérdida microbiota asociada a la comunidad se correlacionó
con una mayor fragilidad.
√ Cuidados de larga duración: ↑Bacteroidetes
√ A nivel genero: Parabacteroides, Eubacterium, Anaerotruncus,
Lactonifactor y Coprobacillus
√ Comunitarios: ↑Firmicutes
√ A nivel de género +abundantes : Coprococcus y Roseburia (familia
Lachnospiraceae)
Claesson et al. Science 2012

29. Etapa 3ªEdad
√ 371 sujetos ELDERMET (732 muestras, longitudinales)
√ Microbiota comunitarios ≠ larga estancia
√ Hospital de día y rehabilitación se agrupaba entre los dos
√ Inestabilidad temporal microbiota en ambos grupos
√ St aquellos con baja diversidad inicial
√ Estabilidad tuvo poco impacto en cambio direccional
Jeffery et al. 2016 ISME J

30. Etapa 3ªEdad
√ Cambio direccional se asoció con duración en cohorte larga estancia
√ Cambios en estas poblaciones bacterianas representan pérdida de
microbiota relacionada con estados de salud y juventud
√ Ganancia de microbiota asociada a la edad
√ Microbiota comunitaria fue + impactada por el uso de antibióticos
√ Mostrando una mayor pérdida
√ Mayor recuperación
Jeffery et al. 2016 ISME J

31. Etapa Centenarios
√ A partir 100ª remodelamiento adaptativo microbiota
√ ↑ diversidad especies
√ Bacteroides y Firmicutes siguen predominando
√ Firmicutes: ↓Clostridium cluster XIVa, ↑Bacillus especies, y cambio en
composición de Clostridium cluster IV
√ Cambios en bacterias productoras de butirato (↑↓)
√ Enriquecimiento Proteobacterias
√ Cambios perfil mo correlacionan con ↑citoquinas
proinflamatorias en sangre periférica
√ IL-6/IL-8: Proteobacterias↑; Bacterias prod Butirato↓
Biagi et al. Plos One 2010,; Kong Curr Biol2016; Santoro Cell. Mol. Life Sci2017

32. Etapa Centenarios
√ Microbiota sigue distinta trayectorias (estilo de vida, cultura,
geografía, posición social y factores genéticos)
√ Grandes cohortes Italianas, Chinas, Japonesas
√ Dieta, estilo de vida (pérdida dientes, problemas masticación,
deglución etc)
√ Coincidencias: ↑Ruminococcaceae, Akkermansia y
Christensenellaceae
√ Consideradas potencialmente beneficiosas homeostasis sanas
Biagi et al. Plos One 2010,; Kong Curr Biol2016; Santoro Cell. Mol. Life Sci2017

33. Etapa Centenarios
√ Remodelamiento en personas ↑ longevidad
√ contribuye (positivamente?) a una homeostasis
√ que permite alcanzar extremo del límite edad humana
Biagi et al. Plos One 2010,; Kong Curr Biol2016; Santoro Cell. Mol. Life Sci2017

34. Muchas Gracias
“Todo está vivo, todo está interconectado” Marco Tulio Cicerón (103-46 AC)