Importancia de la alteracion de la microbiota intestinal en la fisiopatologia de la DM1

1. Isabel Pinedo Torres
MR3 ENDOCRINOLOGÍA
MICROBIOTA INTESTINAL Y DIABETES
MELLITUS TIPO 1
HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIÓN
UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

2. INCIDENCIA DE DM1
1950: 12 casos por cada 100
mil personas/ año.
2006: 65 casos por cada
100 mil personas/ año.
LA INCIDENCIA DE DIABETES AUMENTO
MAS DE 5 VECES EN MENOS DE 55 AÑOS
Este cambio no puede ser asociado solo a cambios genéticos porque estos se dan en cientos de años.
Los cambios en el medio ambiente y los estilos de vida son los principales factores
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3. La microbiota humana es un comensal que ha sufrido cambios dramáticos en las
últimos siete décadas como consecuencia de la alteración de las condiciones de
vida, el aumento del uso del agua y los alimentos procesados, la introducción de
los refrigeradores, y un amplio uso de antibióticos.
Los factores ambientales están induciendo un desarrollo
desequilibrado del sistema inmunológico lo que predispone a los
individuos a la autoinmunidad y alergia.
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4. MICROBIOTA
INTESTINAL
LA MICROBIOTA INTESTINAL TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA MADURACIÓN Y EDUCACIÓN DE LAS
FUNCIONES INMUNES.
SISTEMA
INMUNE
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5. CONFORME HAN AVANZADO LOS AÑOS SE HA VISTO UNA RELACIÓN INVERSA ENTRE LA INCIDENCIA
DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y LA INCIDENCIA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Jean-François Bach.The Effect of Infections on Susceptibility toAutoimmune and Allergic Diseases. N Engl J Med 2002; 347:911-920

6. • En el intestino de un individuo
contiene de 300 -500 diferentes
especies de bacterias
• El numero de células
microbianas en el lumen
intestinal es 10 veces mas
grande que el numero de
células eucariotas en el cuerpo
humano.
• El genoma bacteriano es 150
veces mas largo que el genoma
humano.
Francisco Guarner, Juan-R Malagelada.Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
MICROBIOTA INTESTINAL: FUNCIONES

7. Francisco Guarner, Juan-R Malagelada.Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
El estómago y el intestino
delgado:
Pocas especies de bacterias.
Debido a la composición del
medio luminal (ácido, la bilis, la
secreción pancreática), que
mata microorganismos más
ingeridas, y debido a la
actividad motora propulsora
hacia el final ileal, que impide
estable colonización de
bacterias en el lumen
El intestino grueso
altas densidades de
bacterias vivas, que
alcanzan concentraciones
de hasta 1011 o 1012
células/g de contenido
luminal.
Una gran proporción de la
masa fecal consiste en
bacterias (alrededor del
60% de los sólidos
fecales).
MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN

8. MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN
Las diferencias entre la composición y densidad de la microbiota intestinal son
observados a lo largo del tracto intestinal.
Con poca densidad y gran variabilidad en el intestino proximal.
Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015;

9. La microbiota intestinal fluctúa durante los primeros 2-3 años de vida, con alta variabilidad
interindividual y escasa diversidad, pero se vuelve más estable en el tiempo.
Inmediatamente después del
nacimiento, el intestino neonatal
es colonizado por anaerobios
facultativos y está dominada por
enterobacterias.
Después de la introducción de alimentos sólidos, la
microbiota intestinal sigue madurando y la
diversificación de Bacteroides y Clostridium
aumenta rápidamente, mientras que la proporción
de Bifidobacterium estabiliza.
A los 2 años de edad, la microbiota intestinal
está dominado por miembros pertenecientes a
los filos Firmicutes y Bacteroidetes y empieza a
parecerse a la de una microbiota como un
adulto
Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015;

10. MODULADORES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL
• El tipo de parto tiene un importante efecto en la composición de la
microbiota intestinal del infante.
• Parto vaginal: Lactobacillus, Prevotella y Sneathia
• Parto por cesarea: Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium.
• Dieta modula la microbiota
• Lactancia Materna: asociada con una frecuencia reducida de infecciones y
disminución del riesgo de obesidad en la vida adulta (la leche materna
contiene un complejo prebiótico que promueve la colonización del tubo
digestivo del infante con comunidades de microbios benéficos)
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11. Francisco Guarner, Juan-R Malagelada.Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
• Varios mecanismos han sido implicados en el
efecto barrera.
• In vitro, las bacterias compiten por los sitios de
unión en el borde en cepillo de las células
epiteliales intestinales.
• Las bacterias no patógenas adherentes pueden
impedir la adhesión y la posterior entrada de
bacterias enteropatógenas de patógenos en las
células epiteliales.
• El anfitrión proporciona activamente un nutriente
que necesita la bacteria, y la bacteria indica
activamente la cantidad que necesita para el
huésped. Esta relación simbiótica evita la
sobreproducción no deseada de los nutrientes, lo
que favorecería
MICROBIOTA INTESTINAL: EFECTO BARRERA El diálogo entre el huésped y las bacterias en
la superficie de la mucosa parece jugar un
papel en el desarrollo de un sistema inmune
competente

12. Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015;
Péptidos
antimicro
bianos
Bacteria
filamentosa
segmentada
Ácidos
Grasos de
cadena corta
Polisacárido A
MECANISMOS POR LOS CUALES LA MICROBIOTA INTESTINAL PRODUCE AUTOINMUNIDAD

13. FIRMICUTES
Gram +
BACTEROIDETES
Gram -
MICROBIOTA
INTESTINAL
Los lipopolisacáridos son componentes importantes de
la membrana celular externa de las bacterias Gram-
negativas que inducen una fuerte respuesta inmune del
huésped para proteger contra infecciones.
La colonización microbiana del tracto gastrointestinal
durante los primeros años de la vida parece ser esencial
para el desarrollo de la regulación inmune anfitrión
funcional, y las perturbaciones, ya sea en la
composición de la microbiota o la respuesta del
huésped puede dar lugar a la inflamación crónica.
El crecimiento excesivo de algunos microorganismos y la pérdida de otros resultados en el
ecosistema microbiano intestinal quedar desequilibrada, que se define como DISBIOSIS INTESTINAL.
La Disbiosis podría estar involucrada en el desarrollo de una serie de importantes enfermedades
inmunes mediadas, tales como T1DM y trastornos alérgicos.
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14. FACTORES QUE AFECTAN LA MICROBIOTA INTESTINAL
Ubicación corporal
Edad
Relaciones humanas
Regiones geográficas.
Medio ambiente.
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15. ENTEROTIPOS
• Enterotipo 1: Dieta alta en proteínas y grasas animales: Dominancia
de Bacteroides .
• Enterotipo 2: Dieta rica en carbohidratos resulta en predominanciade
Prevotella.
• Enterotipo 3: Predomina los Ruminococcus y Akkermansia que son
especies que degradan proteínas glicosiladas para obtener energía.
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16. Felix Sommer, Fredrik Bäckhed.The gut microbiota — masters of host development and physiology. Nature Reviews Microbiology | AOP, published online 25
February 2013; doi:10.1038/nrmicro2974

17. MICROBIOTA INTESTINAL Y DM1
Una abrumadora mayoría de niños que progresan a DMT1 clínica antes de la pubertad
tienen niveles detectables de anticuerpos asociados con DM1 antes de la edad de 3 años.
Durante los 3 primeros años de vida la microbiota intestinal sufre cambios dinámicos
antes de convertirse más estable. Durante este tiempo, la edad es el factor más
importante que impulsa la diversidad taxonómica en el intestino en desarrollo.
En consecuencia, existe una ventana de tiempo entre el nacimiento y 3 años de edad durante el
cual se inicia tanto el proceso de la enfermedad T1DM y la microbiota intestinal se somete a un
desarrollo dinámico.
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18. ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y
PROGRESIÓN DE LA DM1
Grupo caso: Se incremento el ratio Bacteroidetes/ Firmicutes
Giongo et al. (2011)
Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen butirato y degradan la mucina y un aumento de la
abundancia de bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta.
Brown et al. (2011)
Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen lactato y butirato. Disminucion de la
abundancia de especies de bifidobacterium y aumento de la abundancia de los genes de bacteroides.
Goffau et al. (2013)
No hay diferencia en la composición de la microbiota intestinal en el grupo caso y el grupo control.
Endesfelder et al. (2014)
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19. ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y
PROGRESIÓN DE LA DM1
Grupo Caso: Alta abundancia de bacteroides Dorei y bacteroides vulgatus.
Davis- Richardson et al. (2014)
Disminución de la diversidad de la microbiota desde la seroconversión al diagnostico.
Aumento de los organismos que favorecen la inflamación.
Kostic et al. (2015)
Incremento de la abundancia de Bacteroides y Akkermansia y reducida abundancia de Prevotella en los que tenían
multiples autoanticuerpos en comparación con los que tenían un solo anticuerpo
Alkanani et al. (2015)
Pacientes recientemente diagnosticados tuvieron un incremento de la abundancia de Bacteroides, mientras que los niños
control tuvieron abundancia de Prevotella. No hubo diferencia entre pacientes con larga duración de la enfermedad.
Mejía-León et al. (2014)
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20. En los niños que fueron diagnosticados
de DM1 la diversidad de la microbiota
intestinal es reducida.
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21. Al analizar el periodo de tiempo
desde la seroconversión a la
manifestación de T1DM, se
encontró que los niños que
progresaron a T1DM tenian la
regulación positiva de los genes
implicados en los sistemas de
transporte de azúcares múltiples y
disminución de los genes que
facilitan la biosíntesis de un número
de aminoácidos, tales como tirosina
y fenilalanina.
Los pacientes con DM1 tuvieron el
contenido génico disminuido
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22. CONCLUSIONES
1. Los estudios realizados hasta ahora en el ámbito de la DM1 implican que los individuos
en el camino a la enfermedad clínica se caracterizan por disbiosis intestinal. Si esto es
una causa o consecuencia del proceso de la enfermedad permanece sin explicación y
necesita ser definida.
2. La mayoría de los estudios actuales sugieren una diversidad bacteriana disminuida y
una disminución de la abundancia de bacterias productoras de butirato y lactato en
niños que progresan de positividad de autoanticuerpos a la enfermedad clínica.
1. Los mecanismos que median este efecto no están bien definidos, aunque butirato intestinal se
percibe como beneficioso siendo la principal fuente de energía para las células epiteliales del
colon.
2. Además, el butirato es capaz de regular el montaje de uniones estrechas y la permeabilidad
intestinal.
3. El aumento de la permeabilidad intestinal es una característica que precede a la manifestación
de la diabetes, y los factores ambientales que modulan la permeabilidad parece modificar la
tasa de enfermedad.
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23. CONCLUSIONES
1. Con los datos actuales no se puede excluir la posibilidad de que los
cambios adversos en la microbiota intestinal condicionan al sistema
inmunológico a favorecer las respuestas alérgicas y autoinmunes.
1. Otra posible explicación es que los cambios en la microbiota intestinal
suprimen la función de las células T reguladoras, que proporciona un
terreno fértil para las respuestas inmunes disregulados y ruptura de la
tolerancia inmunológica.
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