Rodolfo Rey - Regulación genética del desarrollo sexual fetal
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Los días 22 y 23 de octubre de 2015, organizamos en la Fundación Ramón Areces un Simposio Internacional sobre un área prioritaria para esta institución: la investigación de las enfermedades raras. En este caso, las doctoras Susan Webb y Eugenia Resmini, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, coordinaron un encuentro científico sobre 'Enfermedades raras endocrinas, de la investigación al manejo clínico'.
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- 1. GENÉTICA DEL DESARROLLO SEXUAL FETAL RODOLFO REY Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE) Hospital de Niños “R. Gutiérrez” Buenos Aires – Argentina Histología, Biología Celular, Embriología y Genética Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires rodolforey@cedie.org.ar
- 2. DIFERENCIACIÓN SEXUAL HUMANA Sexo Cromosómico Sexo Génico Sexo Legal (asignación sexual) Sexo de Crianza Comportamiento sexual (de género) Identificación sexual (de género) Orientación sexual Sexo Gonadal Sexo Genital Sexo SNC, otros órganos ASPECTOS GENETICOS ASPECTOS ANATOMO-FISIOLOGICOS ASPECTOS PSICO-SOCIALES
- 3. DIFERENCIACIÓN SEXUAL HUMANA Sexo Cromosómico Sexo Génico ASPECTOS GENETICOS 23,X 23,Y 46,XX 46,XY Espermato- zoides 23,XOvocitos PERÍODO INDIFERENCIADO ASPECTOS ANATOMO-FISIOLOGICOS Concepción 6a. semana Sexo Gonadal Sexo Genital Sexo SNC, otros órganos http://www.mfi.ku.dk/ppaulev/chapter29/images/29-1.jpg
- 4. Aryl hydrocarbon receptor - Interacting Protein Rey & Josso. www.endotext.org/pediatrics
- 5. Diferenciación de genitales externos Tubérculo Genital Pliegues Urogenit. Repliegues Labioescrotales Pliegue urogenital Repliegue labioescrotal Tubérculo Genital Membrana Cloacal ESTADIO INDIFERENC. y idénticos Falo Membrana Urogenital Fosa Uretral Pliegues urogenitales fusionados Repliegues labioescrotales fusionados Fosa uretral Glande del clítorisGlande Fosa uretral Orificio uretral Clítoris Orificio uretral externo Prepucio Escroto Rafe escrotal Labio menor Labio mayor Comisura labial posterior Vestíbulo de la vagina Moore KL : The Developing Human, 4th. ed. WB Saunders Co., Philadelphia, 1988 11 semanas 13 semanas 14 semanas
- 6. DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Estadio Indiferenciado Bipotencial Bipotencial Unipotencial Unipotencial < 7 sem. Jost A. Rec Prog Horm Res (1952)
- 7. Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Estadio Indiferenciado Diferenciación gonadal Cél. Sertoli Cél. Leydig Jost A. Rec Prog Horm Res (1952) DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Masculino
- 8. Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Diferenciación gonadal Cél. Sertoli Cél. Leydig Jost A. Rec Prog Horm Res (1952) DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Masculino AMH REGRESIÓN DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T TAKE-HOME MESSAGE: 2 CÉLULAS 2 HORMONAS
- 9. FEMENINO Mesodermo Intermedio Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Estadio Indiferenciado Diferenciación Gonadal Diferenciación Genital REGRESIÓN OVARIO Jost A. Rec Prog Horm Res (1952) DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Femenino Cresta Gonadal
- 10. Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Masculino AMH REGRESIÓN DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T TAKE-HOME MESSAGE: 1 cr. Y Diferenciación Masculina 2 cr. X = Diferenciación Femenina ? o 1 cr. Y = Diferenciación Masculina ? 45,X Ford et al. Lancet (1959) 47,XXY Jacobs et al. Nature (1959) 46,XX = Sexo cromosómico femenino 46,XY = Sexo cromosómico masculino
- 11. Qué hay en el cromosoma Y ? McLaren. Nature (1990) Grumbach & Conte. Williams Textbook of Endocrinology (1998)
- 12. McLaren. Nature (1990) Grumbach & Conte. Williams Textbook of Endocrinology (1998) Qué hay en el cromosoma Y ?
- 13. Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Masculino AMH REGRESIÓN DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T TAKE-HOME MESSAGE: Otros genes son necesarios para la diferenciación testicular SRY Jost (1952) Ford (1959) – Jacobs (1959) Berta (1990) – Jager (1990) Lovell-Badge (1990) – Koopman (1991) Mujeres XY ~ 80 % SRY (+) !!! Varones XX 15-20 % SRY (-) !!! 1990
- 14. SF-1 PAX2 EMX2 LHX1 WT1LHX9 DAX1 ? IR, IRR POD1 SRY DAX1 (=DSS) WNT4 SOX3 FOXL2 RSPO1 SOX9 DAX1 GATA4 / FOG2 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs FGF9 SIP1 / KRAB-O WNT4 ? Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal 5a-red. DHT MASC. RA Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T RA Proteínas Esteroidogénicas TESTÍCULO AMH R-AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig REGRESIÓN DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Sexo Masculino LHCGR, STAR, NR5A1, CYP11A1, CYP17A1, POR, HSD3B2, HSD17B3, SRD5A2, AKR1C2/4, AR AMH, AMHR2, ALK3 2015
- 15. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES I.A. Formación de los Gonaductos I.B. Formación del Seno Urogenital y de los Genitales Externos CFTR: Fibrosis Quística Agenesia de Cond. deferentes Extrofia vesical Anomalías cloacales Agenesia peniana aislada No explicables por anomalías hormonales
- 16. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES I.A. Formación de los Gonaductos I.B. Formación del Seno Urogenital y de los Genitales Externos No explicables por anomalías hormonales Grinspon & Rey. Birth Defects Research (Part C), 2014
- 17. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL II.A. Diferenciación Testicular II.B. Diferenciación Ovárica Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig AMH REGRESIÓN DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T
- 18. SF-1 SRY WT1 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs SOX9 FGF9 GATA4 / FOG2 SIP1 / KRAB-O Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T TESTÍCULO AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig REGRESIÓN DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Diferenciación Testicular
- 19. SF-1 SRY WT1 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs SOX9 FGF9 GATA4 / FOG2 SIP1 / KRAB-O Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T TESTÍCULO AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig REGRESIÓN DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Diferenciación Testicular Disgenesia gonadal
- 20. SF-1 SRY WT1 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs SOX9 FGF9 GATA4 / FOG2 SIP1 / KRAB-O Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal DHT T TESTÍCULO AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Diferenciación Testicular Disgenesia gonadal Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina FEMENINO REGRESIÓN SRY Diferenciación gonadal Disgenesia gonadal
- 21. SF-1 SRY WT1 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs SOX9 FGF9 GATA4 / FOG2 SIP1 / KRAB-O Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal DHT T TESTÍCULO AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Diferenciación Testicular Disgenesia gonadal Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina FEMENINO REGRESIÓN WT1 Diferenciación Uro-Genital Disgenesia gonadal y renal Sme. Denys-Drash Sme. Frasier
- 22. SF-1 SRY WT1 MAP3K1, ATRX, CBX2 DMRT1, DHH, IRTK Vanin-1, Nexin-1 NGFs, PDGFs SOX9 FGF9 GATA4 / FOG2 SIP1 / KRAB-O Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal DHT T TESTÍCULO AMH Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL Diferenciación Testicular Disgenesia gonadal Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina FEMENINO REGRESIÓN SOX9 Diferenciación gonadal Diferenciación cartílago Disgenesia gonadal Displasia campomélica
- 23. DISPLASIA CAMPOMELICA : Mutaciones/Deleciones SOX9 (17q24.3) Sock et al. Hum Mol Genet (2003) Shotelersuk et al. Genet Mol Biol (2006) Velagaleti et al. Am J Hum Genet (2005)
- 24. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL II.A. Diferenciación Testicular II.B. Diferenciación Ovárica DISGENESIA GONADAL Insuficiente virilización - Deficiencia androgénica - Deficiencia de AMH MUJER CON ÚTERO Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig AMH DHT T Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina FEMENINO REGRESIÓN
- 25. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL II.A. Diferenciación Testicular II.B. Diferenciación Ovárica
- 26. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL II.A. Diferenciación Testicular II.B. Diferenciación Ovárica II.C. Diferenciación Ovo-testicular Gonadal ridge TESTIS OVARY Leydig cells Sertoli cells Follicles DAX1 WNT4 RSPO1 FOXL2 BMP15 SRY SOX9 – SOX3 DMRT1 – DHH – ATRX MAP3K1 – TSPYL1 Swain et al. 1998 – Kim et al. 2006 – Parma et al. 2006 – Chassot et al. 2008 – Sutton et al. 2011
- 27. Case presentation: Ovotesticular DSD 2.5 yr-old patient Coronal hypospadias Laboratory work-up Patient Normal values (range) Testosterone (ng/dl) Basal <10 10-32 Post hCG 30 >150 AMH (pmol/litre) 216 300-1400 LH (U/litre) <0.01 0.05-0.3 FSH (U/litre) 0.73 0.2-0.9 Karyotype 46,XX (60) Bilateral cryptorchidism Trophic phallus Bilateral ovotestes Left Right Seminiferous cordsFolliclesGrinspon, Nevado et al. ESPE Meeting (2015)
- 28. Array SNP CYTO SNP 850k-Illumina QF PCR analysis (Devyser Kit) Metaphase FISH analysis using a BAC probe for SOX3 SRY negative No Y sequences ISCN: arr[hg19] Xq27.1(139,541,650x2, 139,541,737-140,043,863x3,140,044,000x2) Duplicated region: 502.107 pb (<1Mb) SOX3 RPS17P17 CDR1 MIR320D2 Grinspon, Nevado et al. ESPE Meeting (2015)
- 29. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL II.A. Diferenciación Testicular II.B. Diferenciación Ovárica II.C. Diferenciación Ovo-testicular Gonadal ridge TESTIS OVARY Leydig cells Sertoli cells Follicles SRY SOX9 – SOX3 DMRT1 – DHH – ATRX MAP3K1 – TSPYL1 DAX1 WNT4 RSPO1 FOXL2 BMP15
- 30. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL III. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS III. A. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE ANDRÓGENOS III. B. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE AMH
- 31. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL III. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS III. A. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE ANDRÓGENOS defectuosa III. B. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE AMH Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig AMH REGRESIÓN DHT T FEMENINOS REGRESIÓN 46,XY: DEFICIENCIA ANDROGÉNICA AISLADA - Mujer sin útero LHCGR, STAR, NR5A1, CYP11A1, CYP17A1, POR, HSD3B2, HSD17B3, SRD5A2, AKR1C2/4, AR
- 32. PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS Krone et al. J Steroid Biochem Mol Biol (2010)
- 33. Quigley et al. JCEM (1995) Androgen Receptor mutations: Androgen insensitivity syndrome Complete Almost Complete 46,XY Testes Androgen production No androgen action
- 34. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL III. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS III. A. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE ANDRÓGENOS excesiva III. B. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE AMH 46,XX: EXCESO ANDROGÉNICO - Mujer virilizada Mesodermo Intermedio Tr. Falopio Útero 1/3 sup. Vagina Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos REGRESIÓN OVARIO HSC : CYP21A2 / CYP11B1 / HSD3B2 Def. Aromatasa : CYP19A1 MASC./AMB. Andrógenos Cresta Gonadal
- 35. DESARROLLO SEXUAL FETAL : ETAPAS Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal TESTÍCULO Cond. Müller Cond. Wolff Seno Urogenital Genitales Externos Cél. Sertoli Cél. Leydig AMH REGRESIÓN DHT MASC. Epidídimo Cond. deferente Vesíc. seminal T I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL III. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS III. A. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE ANDRÓGENOS III. B. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE AMH
- 36. ∆25-28 V12G L70P R95X L118P F148L ∆1127- 1130 Y167C ∆1074-1087 R191X R194C A206N E382X ∆2277-2292 V477A C488Y H506Q A515V C525Y ∆350-354 R123W G101V ATG-->ATT G101R +C (213-218) ∆25-26 C-terminal Q496H ∆353- 356 Extracellular domain Transmembrane domain Intracellular domain ∆6331- 6357 V458A ∆90-92 C500Y R97X D426GR303WG142V R504C ∆1692 R406Q D491H R54C H282Q ∆84-87 R80X R59C G265R G40X R407XR172X R342W R471H AMH gene AMHR-II gene 0.5 kb 0.5 kbQ128 X P151S R302Q +23bp (2349) ∆6315 - 6323 ∆2501-2507 Mutations of the AMH and AMHR-II genes in PMDS Josso et al. Semin Reprod Med. (2012) PMDS: Male with uterus
- 37. DESARROLLO SEXUAL FETAL ETAPAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL I. MORFOGÉNESIS de los PRIMORDIOS GENITALES II. DIFERENCIACIÓN GONADAL III. DIFERENCIACIÓN DE GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS III. A. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE ANDRÓGENOS III. B. PRODUCCIÓN Y ACCIÓN DE AMH
- 38. Muchas gracias porMuchas gracias por la atención !la atención ! Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá” (CEDIE) CONICET – FEI – División de Endocrinología, Hospital de Niños "Ricardo Gutiérrez" Buenos Aires, ARGENTINA www.cedie.org.ar
Notas del editor
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- SPEECH: We present a boy aged two years 6 months who was referred to us with hypospadias and bilateral cryptorchidism. At physical exam, he had a trophic phallus with Coronal hypospadias and non palpable gonads. Hormonal laboratory showed low basal and stimulated testosterone and low AMH suggesting the presence of dysgenetic gonads. Karyotype was 46,XX and Histological evaluation described the presence of Bilateral ovotestes.
- SPEECH: No SRY or other Y sequences were found by PCR and by cytogenomic microarray. We sought for a genetic etiology that could explain the diagnosis of 46,XX ovotesticular DSD in the absence of SRY, A genome-wide copy number analysis, performed by SNP array, demonstrated a de novo duplication at Xq27.1. The duplicated region is less than 1 Megabase, and encompasses the SOX3 gene. Metaphase FISH analysis demonstrated a tandem duplication of SOX3 on the X chromosome.
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion
- Desap nombre y aparicion Introduccion