Jueves Mesa 4 Jackie Calleja Abuamsha

Adherencia como clave del éxito en el
tratamiento de la osteoporosis:
Denosumab

Dr. J Calleja
Hospital Universitario Quirón Madrid

Remodelado Óseo

Osteoclasto Osteoblasto

•Resorción sósea mediada por los Los osteoblastos forman hueso
nuevo tras ser reabsorbido por
•Osteoclastos. Reabsorben el
los osteoclastos1
hueso viejo o dañado1

1 Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342.

OSTEOPOROSIS

RESISTENCIA OSEA

DENSIDAD ÓSEA CALIDAD ÓSEA
(DMO)

Sosa M et al. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (supl 5):S3-S7.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95

Requisitos del tratamiento ideal

1. Singer AJ, Boonen S. Curr Med Res Opin 2008;24(6):1789-96.

Riesgo de fractura en función del grado de
adherencia al tratamiento

Adapted from Huybrechts KF et al. Bone 2006;38:922–928.

Escala Morisky de adherencia a medicamentos específica para
Osteoporosis.

Razones de falta de cumplimiento
FACTORES QUE AFECTAN AL CUMPLIMIENTO1,2

Miedo a Efectos adversos
Efectos adversos
Falta de motivación: Ausencia de conciencia de
enfermedad.
Falta de resultados objetivos
Problemas de salud
Coste
Pauta posológica incómoda
Medicaciones concomitantes

1. Rossini M et al. Osteoporosis Int 2006;17:914–921. 2. Carr AJ et al. Osteoporosis Int 2006;17;1638–1644.

La vía RANK/RANKL/OPG regula el remodelado óseo

• RANKL
– Proteína de señalización expresada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1
– Se fija al RANK y estimula la formación, función y supervivencia de los osteoclastos1

• RANK
– Se expresa en los osteoclastos y sus precursores2
– Se activa a través de la fijación al RANKL1

• Osteoprotegerina (OPG)
– Proteína secretada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1
– Inhibidor natural del RANKL3
– Bloquea la señalización de RANKL-RANK para equilibrar el remodelado óseo1

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–625.
3. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

En la osteoporosis posmenopáusica, el descenso de los niveles
de estrógenos produce un exceso de ligando del RANK y de
resorción ósea1

OPG

RAN K L

1. Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.

La reducción de estrógenos aumenta la expresión del ligando
del RANK y provoca el aumento de la resorción ósea1,2

RANK
Ligando del RANK
Pre-osteoclastos
RANK
OPG
Osteoclasto
diferenciado

Descenso de
estrógenos
Osteoclasto
El descenso
de activado
estrógenos
aumenta la
expresión del
RANKL
Osteoblastos

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

Mecanismo de acción de Denosumab (Prolia®)

Ligando del
RANK

RANK

OPG

Mecanismo de acción de Bifosfonatos

Bisfosfonatos
intracelulares Cavidad de resorción

Bisfosfonato (superficie ósea) Membrana del osteoclasto Citosqueleto

Image courtesy of Fraser Coxon, University of Aberdeen.Fleisch H. Endocr Rev. 1998;19:80-100.

Denosumab: Reducción de la actividad osteoclástica rápida y
mantenida

1. CHMP Assessment Report for Prolia. March 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha acceso: septiembre 2011.

Efecto de denosumab sobre el riesgo de
fractura durante 36 meses
Fase III: estudio FREEDOM

20% Placebo
Placebo
9% 68% 20%
P = 0.01
Denosumab
68%
8% P < 0.001 8,0%
7%
Incidencia en el mes 36 (%)

7,2%

6% 6,5%

5%

4%

3%
40%
40%
2% 2,3%
P = 0.04
1% 1,2%
0,7%
0%
Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

1. Figura adaptada de Papapoulos S, et al. J Bone Miner Res 2012;27:694-701

Porcentaje de cambio en la DMO en la
columna lumbar y en cadera total
Placebo Cruce a DMAB DMAB a largo plazo

Columna lumbar Cadera total
18 10
FREEDOM EXTENSIÓN FREEDOM EXTENSIÓN
†
16 15,2%
Porcentaje de cambio respecto a

†
8 7,5% †
visita basal del FREEDOM

14 †
† †
12
9,4% †
6 5,7% *
10,1% *
10 † *
* †
8 4 * 4,8%
† †
*
6 * †
* 2
4 *
* *
2 *
* 0 *
0 *

–2 –2
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
Años Años
Medias por mínimos cuadrados e intervalos de confianza del 95%. *P < 0,05 vs Visita basal del FREEDOM; †P < 0,0001 vs Visita basal del FREEDOM y Visita
basal del estudio de Extensión.
Los números de las gráficas representan el porcentaje de cambio en la DMO durante el tratamiento con DMAB.
Román, J.A., et al. Seis años de tratamiento continuado con denosumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis: Resultados de los primeros 3 años de la fase de extensión del estudio FREEDOM. Poster presentado en el XXXVIII Congreso
Nacional de la Sociedad Española de Reumatología, Zaragoza, España, 2012.
Papapoulos, S., et al. Denosumab Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis for 6 Years: Results From the First 3 Years of the FREEDOM Extension. Oral communication presented at the IOF-ECCEO, Bordeaux, France, 2012.

Evaluación según tiempo de menopausia. Columna
Fase III: estudio DEFEND

Placebo Denosumab 60 mg C6M

≤ 5 años desde la menopausia ≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo
*
Cambio porcentual desde el valor basal

8
7 * *
6
* *
5 *
* Efecto
4 * *
Efecto independiente
3 independiente
del tiempo de
2
* * del tiempo de
menopausia
1
0 menopausia
-1
-2
-3
1 6 12 24 1 6 12 24 1 6 12 24
Mes del estudio

Denosumab 0,8 3,1 4,3 6,2 1,0 2,8 4,5 6,8
Placebo -0,5 -0,8 -0,9 -1,2 -0,2 -0,4 0,1 0,1

Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.

Estudio DECIDE1

Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de
2011.

1. Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153–161.

STAND: Aumentos significativamente mayores de la DMO en las pacientes que
pasaron de alendronato a Denosumab frente a las que continuaron el tratamiento
con alendronato1

1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

Evaluación de la Continuidad en el
tratamiento con BF

el tratamiento oral diario de bisfosfonato (%) 100
Probabilidad de continuar con

80

60

40

20

0
0 6 12 18 24
Meses
Cotte FE, et al. Adherence to monthly and weekly oral biphophonates in women with
osteoporosis. Osteoporos Int.2010;21:145-55.
Lombas C, . J Bone Miner Res 2001;16(Supl. 1):S529

A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy
of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women
Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates

(TTI study) Recknor et al. ASBMR 2012

Denosumab Compared With Risedronate in
Postmenopausal Women Suboptimally Adherent With
Alendronate Therapy: Efficacy and Safety Results From
a Randomized Open-label Study
C Roux, A Fahrleitner-Pammer, PR Ho, F Hawkins, LC Hofbauer, M Micaelo, S Minisola, N Papaioannou, M Stone, JD
Wark,1 MC Zillikens, I Ferreira, S Siddhanti, RB Wagman, JP Brown.

Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de la transición a
Risedronato oral mensual o Denosumab durante 12 meses en mujeres
postmenopáusicas previamente tratadas con Alendronato diario o
semanal con bajos niveles de cumplimiento.

ASBMR; Minneapolis, MN; October 12-15, 2012

Transition to Risedronate (TTR) Study Design
International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study
Months: 0 6 12

E
N
R D
A Risedronate 150 mg Once a Month Oral
S N N = 435 O
C D F
R O
E M Daily Calcium and Vitamin D
E I T
N Z Supplementation R
I A E
N T A
G I Denosumab 60 mg Every 6 Months SC T
O M
N N = 435 E
N
T

Key Study Entry Criteria Endpoints
• Postmenopausal women aged ≥ 55 years • Percent change from baseline in total hip BMD
• Previously received alendronate but have: at 12 months (primary)
• Stopped taking alendronate or • Percent change from baseline in femoral neck
and lumbar spine BMD at month 12
• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)
• Percent change from baseline in serum β-CTX
• Have received their first prescription of daily or
at month 1 and 6 (subset)
weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening
• Incidence of adverse/serious adverse events
OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.

Effect of Denosumab and Risedronate on
BMD at Month 12
Risedronate Denosumab
5.0%
2.3% *
4.0%
Percent Change From Baseline

3.0% 1.6% *
1.4% *
2.0%

1.0%

0.0% 0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%

–1.0% Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine

Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate.
Prespecified analyses included imputed data.

Estudios de Transición BF vs Denosumab

1.0%*
Treatment-
naïve
Total Hip Percent Change From Baseline

Pre-treated
Pre-treated 1.4%* Pre-treated
1.6%*
0.9%* ALN

ALN
IBN
RIS

1 2 3

Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs BP. 1Recknor C et al. ASBMR
Poster FR0388. 2Kendler DL et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81. 3Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

Propiedades farmacocinéticas de
DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction)
Proporción de pacientes con adherencia al tratamiento
denosumab
Inicio 6 meses 1 año

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059.
Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831.
Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Freemantle, Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):317-26

DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction)
Mayor satisfacción y preferencia por denosumab

Efectos adversos1
REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS* EN LA FT NOTIFICADAS EN DOS ENSAYOS CLÍNICOS
CONTROLADOS CON PLACEBO1-3
Reacción Número de pacientes con Descripción
adversa reacción adversa (%)
Grupo de Prolia® Grupo de placebo
(n = 4.050) (n = 4.050)

Hipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%)4 Reducciones transitorias leves del calcio sérico sin
significación clínica aparente

Infecciones 16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron principalmente celulitis. La
cutáneas que incidencia global de infecciones cutáneas fue
requieren similar en los grupos de placebo y Prolia®
hospitalización

• Raramente se han notificado casos de osteonecrosis de los maxilares (ONM).

1. Ficha técnica de Prolia® (denosumab), Laboratorios Amgen. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765. 3. Bone
HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157. 4. Background information for the Meeting of the Advisory Committee for
Reproductive Health Drugs, 13 August 2009.

CONCLUSIONES

Ventajas de un tratamiento biológico reversible.

Comodidad posológica como clave del éxito en el cumplimiento (~ Eficacia).

Estudios continuación BF vs Denosumab: eficacia en marcadores
de remodelado óseo y DMO.

No hay un tratamiento para la Osteoporosis. Hay tratamientos para
pacientes con OP.

Tomado de Menoguía de AEEM, 2012

Variabilidad en el enfoque terapeútico…

Tomado de Menoguía de osteoporosis de la AEEM, Junio 2012

Seguimiento de la paciente…Cómo y cada cuándo??

Tomado de Menoguía de AEEM, 2012

ALGORITMO DIAGNOSTICO

Cada 3-5 años

Cada 2 años

Tomado de Menoguía de osteoporosis de la AEEM, Junio 2012

Estudio FREEDOM: Denosumab reduce significativamente el riesgo relativo de
fracturas en comparación con placebo en zonas de hueso cortical y
trabecular+1 en todas las localizaciones medidas.

Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de
2011.

1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

Cambio medio en los niveles séricos de telopéptido C (marcador
de resorción ósea)1

Gráfica adaptado de Lewiecki EM et al, 2007.

Diagrama Dinámico de Decisión –
Terapia secuencial
Osteoporosis Densitométrica Establecida

Síntomas Riesgo de cáncer
100
Población diana (%)

Tratamiento local
75

50
Hábitos de vida saludables

25
TH or TSEC SERMs SERM’S
Bisfosfonatos, RE, PTH o
o Denosumab Teriparatida

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30
Tiempo (Años)
Peri menopausia Post menopausia
Menopausia tardía
HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.
Calaf-Alsina J. 1999. 1

Calcio y Vit D

Todas las mujeres que
están en
tto antiOP deben tratarse
diariamente con
•1000-1500 mg de calcio
•800 UI de vitamina D

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