Jueves, 28 de febrero de 2013 Mesa 4: Aspectos relevantes en osteoporosis postmenopáusica. Vacaciones terapéuticas en osteoporosis: ¿tienen sentido?

1. Vacaciones terapéuticas en
osteoporosis
¿tienen sentido?
M.J. Cancelo Hidalgo
Hospital Universitario de Guadalajara
Universidad de Alcalá
Madrid 28 de Febrero 2013

2. Tratar
Hasta
cuando
u Consideraciones
u Consideraciones
u Mientras hay indicación
u Mientras hay indicación u Edad
u Edad
u
u Comorbilidades
Comorbilidades
u
u Efectos adversos
Efectos adversos

3. Hasta cuando
Discontinuación temporal
Mismo tratamiento, Tratamiento secuencial
continuo

4. Vacaciones terapéuticas
“Taking a break”
• Solo se plantean con bifosfonatos

5. Bifosfonatos
• Uso desde 1995
• Primera línea en muchas de las guías clínicas
• Eficacia demostrada
• Reducción riesgo de fractura desde 6 meses (risedronato)
• Datos a largo plazo: 10 años alendronato, 8 risedronato
Bone HG. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal
women. N Engl J Med. 2004;3501189-1199

6. Los bifosfonatos se internalizan por osteoclastos
durante la resorción ósea
BP Intracelular
BP Intracelular Fosa de Resorción
Fosa de Resorción
Side view
Se adhiere firmemente a las superficies del hueso e
inhibe farnesil pirofosfato sintetasa enzima que se
Bifosfonato (superficie ósea) requiere para la formación de citoesqueleto del
Membrana y nucleo de Osteoclastos
osteoclasto…..Apoptosis
Citoesqueleto
Permanencia en el hueso
Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen

7. Diferencias moleculares de los
bifosfonatos
Potencia antiresortiva Afinidad por la OH apatita
Afinidad de unión: zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato
Potencia antiresortiva : zoledronato > risedronato> ibandronato>
alendronato
Mas alta afinidad : mayor avidez por unirse y con alendronato de permanencia
Estudios de discontinuación mayor tiempo
Mas baja afinidad:son totalmente superponibles a otros bifosfonatos
no distribución mas extensa pero un menor tiempo de
permanencia si el tratamiento se interrumpe

8. Farmacocinética bifosfonatos
• Potentes antiresortivos
• Fuerte unión a la hidroxiapatita y permanece inactivo hasta que
el hueso que contiene bifosfonatos es resorbido
• Vida media después de su incorporación al hueso mineralizado
10 años

9. Fractura atípica
Supresión a largo plazo de remodelado puede causar acumulación de
microdaño ….fragilidad esquelética
En España: 33.000 fracturas /año. 500 casos/100.000 pacientes/año
•95% pertrocantéreas o de cuello (450 - 475)
5-10% subtrocantereas o diafisarias (25-50 )
De estas, el 20% son atípicas (5-10)
Una de cada 4-20
asociadas al uso de
bifosfonatos
Casado Burgos E, Reumatol Clin 2011;7(s2)s28-s33

10. Fracturas atípicas
De los 500 casos:
1-2 relacionadas con el uso crónico de bifosfonatos
Reducción del riesgo de 40%
Se han evitado 180-190 fracturas de cadera

11. ONM
• Generalmente en enfermos de cáncer, con altas dosis IV
• Las dosis (IV/PO) utilizadas para el tratamiento o la prevención de la
osteoporosis tienen bajo riesgo (0,1%) y siguen siendo pequeños por lo
menos hasta 5 años
• Generalmente tras procedimientos dentales invasores
• Muy difícil tratar
La relación causal no establecida, pero es probable
http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/c
onsensos/Osteonecrosis_de_losmaxilares.pdf

12. ¿Damos vacaciones?
• ¿nos preocupa la potente acción antiresortiva?
• ¿los posibles efectos adversos?
• ¿qué ocurre al discontinuar?

13. Efecto de continuar vs discontinuar. 2-5 años
N:50 por rama. 20 mg/d
Postmenopáusicas jóvenes 40-60 años Con elevado recambio
No discontinuar a los
A: Discontinuación a los 2 años dos años
B: Mantenimiento 5 años
Meses 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60
Ravn P. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1492-7

14. Efecto de continuar vs discontinuar. 5-7 años
• Postmenopáusicas con OP (63 años)
Columna Cadera
Tonino RP JClin Endocrinol Metabol 2000;85:3109-15

15. Efecto de continuar vs discontinuar. 10-5 años
• Continuación del estudio anterior. N= 86
• Continúan ganando DMO
• Discontinuadas tras 5 años: Mantienen DMO en columna y pierden cadera
(-2.4% en 5 años)
Cadera
Columna
• No aumento de fracturas veretebrales morfométricas en las
discontinuadas
Bone HG. N Engl J Med2004;350:1189-99

16. Efecto de continuar vs discontinuar
• Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment.
The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized
Trial
• Extension del FIT
• 1099 mujeres(473 placebo, 329 alendronato 5 mg/d 333 10 mg/d). 5 años más
• Media edad 73 años
10 años ALN 5 años ALN
5 placebo
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

17. DMO
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

18. Fracturas
Vertebrales morfométricas
Superponibles Reducción 45%
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

19. Flex: Pacientes que llevan 5 años de ALN
Continuar el tto supone
• Se mantiene el efecto antiresortivo
• Aumenta la DMO en columna lumbar ( ± 5% en 5 años)
• Se mantiene DMO en fémur
• Reducción del riesgo de fracturas vertebrales clínicas respecto
a las que discontinuaron(45%)
Retirar el tto supone
• Perder lentamente el efecto antiresortivo
• Perder lentamente DMO en fémur (< 3% en 5 años)
• Mantener la eficacia antifractura vertebral morfométrica y
periférica
Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

20. Risedronato 4 años vs discontinuado a los tres
años
• VERT-NA
Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72

21. Risedronato 4 años vs discontinuado a
los 3 años
• Fractura vertebral
Control
Tratadas 3 años RIS
Año de la discontinuación
Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72

22. Razones para recomendar vacaciones
• Uso prolongado de bifosfonatos.
– Cumplimiento
– Acumulación en el hueso
• Temor a efectos adversos serios (efectos secundarios serios es < 1 de 1000;
los riesgos más allá de 10 años son desconocidos)
– ONM
– Fracturas atípicas
– Fibrilación auricular (zoledrónico, no probado)
• Ahorro
Alendronato genérico. Cada reumatólogo da
vacaciones a 50 pacientes/5 años
65.000€ /por reumatólogo
Casado Burgos. Reumatol Clin 2011

23. Razones para no recomendar
vacaciones
– Son eficaces, han demostrado reducir el riesgo de fractura
osteoporótica
- La eficacia del efecto residual del bifosfonato sobre la disminución
del riesgo de fractura osteoporótica es cuestionable

24. Recomendaciones ASBMR
• Después de 5-10 años de tratamiento: Reevaluación
Vacaciones terapéuticas
5 años de tratamiento.
Bajo riesgo Vacaciones continuas . Reevaluar: si DMO
estable y no aparece fractura
Moderado/alto Continuar BP un año y reevaluar
10 años de tratamiento. Si vacaciones no
Alto riesgo más de un año o dos
…..considerar otro tratamiento
mientras
Watts N. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1555-1565

25. Estudio de transición de alendronato a
denosumab. Estudio STAND
CADERA TOTAL COLUMNA LUMBAR
Los valores de p son frente a alendronato.
Cambio a denosumab
Continúan alendronato
Kendler J Bone Miner Res. 2010; 25: 72-81.

26. Efecto de la Duración del Tratamiento Previo con Alendronato
en los Cambios Sobre la DMO de la Cadera Total
Fase III: Estudio STAND
Alendronato 70 mg QW
4
Denosumab 60 mg Q6M Independiente del tiempo que han
% de cambio en la DMO de la cadera total
(media de mínimos cuadrados ± 95% CI)
* tomado alendronato
3
*
†
2
1
0
6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses
*p < 0.05
†p < 0.01
Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.

27. TTI study

28. TTI study

29. Transition to Risedronate (TTR) Study Design
International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study
Months: 0 6 12
E
N
R D
A Risedronate 150 mg Once a Month Oral
S N N = 435 O
C D F
R O
E M Daily Calcium and Vitamin D
E I T
N Z Supplementation R
I A E
N T A
G I Denosumab 60 mg Every 6 Months SC T
O M
N N = 435 E
N
T
Key Study Entry Criteria Endpoints
• Postmenopausal women aged ≥ 55 years • Percent change from baseline in total hip BMD
• Previously received alendronate but have: at 12 months (primary)
• Stopped taking alendronate or • Percent change from baseline in femoral neck
and lumbar spine BMD at month 12
• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)
• Percent change from baseline in serum β-CTX
• Have received their first prescription of daily or
at month 1 and 6 (subset)
weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening
• Incidence of adverse/serious adverse events
OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.

30. Effect of Denosumab and Risedronate on
BMD at Month 12
Risedronate Denosumab
5.0%
2.3% *
Percent Change From Baseline
4.0%
3.0% 1.6% *
1.4% *
2.0%
1.0%
0.0% 0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%
–1.0% Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine
Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate.
Prespecified analyses included imputed data.

31. Conclusiones
• Discontinuación de bifosfonatos puede ser una
opción en casos determinados
Vacaciones terapéuticas
«Jubilación terapéutica»