FARMACOLOGÍA

1. Fàrmacos AINES y otras
drogas analgèsicas
antipirèticas
MD.ZAPATAMARTÌNEZ W.

2. Varòn 48 años con rigidez matutina bilateral muñecas y rodillas y dolor en estas articulaciones
durante el ejercicio. En el examen físico, las articulaciones inflamadas. El resto del examen no es
nada especial. Hallazgos de laboratorio también son negativos, excepto por una leve anemia,
una elevada ESG y FR positivo. Con Dx de Artritis Reumatoidea, comienza un régimen de
naproxeno, 220 mg bid. Después de 1 semana, la dosis se incrementa a 440 mg bid. Sus síntomas
se reducen con esta dosis, pero se queja de acidez gàstrica no controlada por antiácidos. Luego
se le cambia a celecoxib, 200 mg bid, y en este régimen se resuelven los síntomas de las
articulaciones y la acidez estomacal. Dos años más tarde, vuelve con un aumento de los síntomas
articulares. Sus manos, muñecas, codos, pies y rodillas están todos involucrados y aparecen
hinchados, cálidos y sensibles. ¿Qué opciones terapéuticas se deben considerar en este
momento? ¿Cuáles son las posibles complicaciones?

4. Muchas moléculas están involucradas en la promoción y resolución del proceso inflamatorio. La
histamina, la bradiquinina, el 5HT, los prostanoides.
La biosíntesis de prostanoides aumenta significativamente en el tejido inflamado. PGE2 y la
prostaciclina (PGI2) son los prostanoides primarios que median la inflamación. Aumentan el flujo
sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos.
La activación de las células endoteliales a sitios inflamatorios da como resultado el rodamiento
y la adhesión de los leucocitos.
También implica las interacciones concertadas de los factores del complemento PAF. Las
citoquinas desempeñan funciones esenciales en la organización del proceso inflamatorio,
especialmente TNF e IL-1. Otras citoquinas y factores de crecimiento (por ejemplo, IL-2, IL-6, IL-8,
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) contribuyen a las manifestaciones
de la respuesta inflamatoria.

6. La mayoría de las PG
con efecto protector
gástrico son
sintetizados a partir
de la COX-1

7. El daño celular asociado con la inflamación actúa sobre las membranas celulares para liberar
enzimas lisosomales leucocitarias; El ácido araquidónico luego se libera de los compuestos
precursores, y se sintetizan varios eicosanoides
La vía de la lipoxigenasa del metabolismo del araquidonato produce leucotrienos, que tienen un
poderoso efecto quimiotáctico sobre los eosinófilos, neutrófilos y macrófagos y promueven la
broncoconstricción y las alteraciones en la permeabilidad vascular.
Durante la inflamación, la estimulación de las membranas de neutrófilos produce radicales libres
derivados del oxígeno y otras moléculas reactivas como el peróxido de hidrógeno y los radicales
hidroxilo. La interacción de estas sustancias con el ácido araquidónico da como resultado la
generación de sustancias quimiotácticas, perpetuando así el proceso inflamatorio.

11. El concepto SELECTIVIDAD
de refleja la capacidad de
supresión de la COX-2
clínicamente (inflamación)
sin inhibir clínicamente la
COX-1 (ausencia de efectos
gástricos y ausencia de
efectos sobre la función
plaquetaria)
La PGE2 reduce
la producción
del ácido
gástrico y
produce
vasodilatación
de la mucosa,
aumenta la
secreción de
moco, jugo
gástrico y
bicarbonato
duodenal

14. 2 isoformas, COX-1 y COX-2, ambas tienen similar afinidad
por el ácido araquidónico, y son homólogas en un 90%,
diferente afinidad por el sustrato y se encuentran en
distintos lugares dentro de la célula, también hay diferencias
en los genes que codifican las dos enzimas
La COX-1, importante en la síntesis de los prostanoides para
propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección
gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinámica
renal y la función plaquetaria.
En la célula, generalmente la COX-1 se encuentra en el
citoplasma o cerca del retículo endoplásmico aunque la COX-
1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos

15. La COX2, no se encuentra normalmente en la célula
pero aparece rápidamente (inducida) tras la
exposición de la célula (región perinuclear y
membrana nuclear) a agentes como
lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias, y
regula la producción de los prostanoides que
participan en la inflamación y en otros procesos no
inflamatorios, tanto fisiológicos como patológicos
Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son parecidas,
pero el sitio de unión para el ácido araquidónico es
diferente

19. Nefrotoxicidad por AINES
En condiciones normales las PG se producen en diferentes regiones
anatómicas del riñón, su bloqueo de la COX-1 puede ser el mecanismo más
importante de la nefrotoxicidad producida por los AINES
PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular--dilatación de los
vasos medulares-- aumento de la perfusión del riñón- - redistribución del
flujo sanguíneo desde la corteza renal a las nefronas de la región
yuxtamedular (mantienen el filtrado glomerular)
La inhibición de estas prostaglandinas-- disminuir la perfusión renal total--
redistribuir el flujo sanguíneo hacia la corteza--produce vasoconstricción
renal aguda e isquemia medular que puede desembocar en fallo renal agudo
Además, la PGE2 tiene un efecto diurético y natriurético, de ahí la retención
hidrosalina que producen los AINES

20. La síntesis renal de las prostaglandinas es un mecanismo fisiológico para
contrarrestar la disminución de la perfusión renal que ocurre en situaciones
de contracción volumétrica
En estas circunstancias las PG generan una vasodilatación compensatoria
de la vasculatura renal que contrarresta el efecto de la estimulación del eje
renina-angiotensina-aldosterona.
El mantenimiento de las funciones renales en pacientes con fallo cardíaco,
cirrosis e insuficiencia renal depende de la acción vasodilatadora de las
prostaglandinas.
La PGE2 y la PGI2 ( prostaciclina) que intervienen directamente en este
efecto vasodilatador son sintetizadas a través de la vía de la COX-1

23. Estrategia terapéutica
El tratamiento de pacientes con inflamación implica 2 objetivos principales:
1.- El alivio de los síntomas y el mantenimiento de la función, que suelen ser las principales
quejas continuas del paciente;2.- La desaceleración o detención del proceso de daño al tejido.
En la AR, se utilizan varios índices combinados validados para definir la respuesta (p. Ej., Escala
de actividad de la enfermedad 28 [DAS28], Índice de respuesta de la Escuela Americana de
Reumatología [Respuesta de ACR], Índice de actividad de enfermedad clínica [CDAI], Índice de
actividad de enfermedad simplificada [SDAI]). Estos índices a menudo combinan sensibilidad de
la articulación y edema, respuesta del paciente y datos de laboratorio.
La reducción de la inflamación con AINES a menudo resulta en el alivio del dolor durante
períodos significativos. Además, la mayoría de los analgésicos no opioides (aspirina, etc.) tienen
efectos antiinflamatorios, por lo que son apropiados para el tratamiento de afecciones
inflamatorias agudas y crónicas.

24. Tanto en el líquido sinovial como en la membrana sinovial de los
pacientes con artritis se detecta COX-1 y COX-2 a nivel proteico y de
ARNm, en ambos casos las células responsables son células
mononucleadas de estirpe monocítico-fagocitario
COX-2 podrían
inhibir la síntesis
articular de PG
(dolor e
inflamación), aun
en presencia de
grandes
cantidades de
COX-1 en la
membrana
sinovial y en las
células del
líquido sinovial

29. AINES CLÁSICOS MAS
GASTROPROTECCIÓN=
PERFORACIÓN ÚLCERA
GI, HEMORRAGIA
COXIB=
INHIBIDORES
SELECTIVOS DE LA
COX2= ROFECOXIB
50MG/DIA VS
NAPROXENO
500MG/12H---
CELECOXIB
400MG/12H VS
AINES =
REDUCCIÓN 55%

33. N-acetyl-p-benzo-quinine.imine

36. Varias terapias biológicas antiinflamatorias se dirigen a estas citoquinas o sus vías de
señalización.
Las concentraciones de muchos de estos factores se incrementan en la sinovia de pacientes con
artritis inflamatoria.
Los glucocorticoides interfieren con la síntesis y las acciones de las citoquinas, como la IL-1 o el
TNF-α.
Aunque algunas de las acciones de estas citoquinas están acompañadas por la liberación de PGs
y TxA2, los inhibidores de la COX parecen bloquear principalmente sus efectos pirogénicos.

37. Los glucocorticoides tienen poderosos efectos antiinflamatorios . Aunque hay datos que indican
que los corticosteroides en dosis bajas tienen propiedades modificadoras de la enfermedad,
particularmente en la fase temprana de la AR, su toxicidad los hace menos favorecidos que otros
medicamentos, cuando es posible usar los otros. Sin embargo, los glucocorticoides continúan
desempeñando un papel importante en el tratamiento a largo plazo de la artritis.
Otro grupo importante de agentes se caracteriza por ser medicamentos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARD), incluidos los biológicos (un subconjunto de los
DMARD).
Disminuyen la inflamación, mejoran los síntomas y disminuyen el daño óseo asociado con la AR.
Afectan a mecanismos inflamatorios más básicos que los glucocorticoides o los AINES. También
pueden ser más tóxicos que los medicamentos alternativos.

38. DOLOR
Los nociceptores, (terminales periféricos de las fibras aferentes primarias que detectan el dolor)
activan estímulos, el calor, los ácidos o la presión.-lesión tisular-- mediadores inflamatorios
liberados de células no neuronales (la bradicinina, H +, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de
crecimiento nervioso), LT y PG. PGE2 y PGI2 )-- aumentan la sensibilidad de los nociceptores y
potencian la percepción del dolor, reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores,
causando sensibilización periférica.
Se piensa que la inversión de la sensibilización periférica representa la base mecánica del
componente periférico de la actividad analgésica de los AINES. Los AINES también pueden tener
importantes acciones centrales en la médula espinal y el cerebro. Tanto la COX-1 como la COX-2
se expresan en la médula espinal en condiciones basales y liberan PG en respuesta a los
estímulos del dolor periférico.
La PGE2 centralmente activa y quizás también la PGD2, la PGI2 y la PGF2α contribuyen a la
sensibilización central, un aumento en la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal espinal
que causa hiperalgesia y alodinia en parte por la desinhibición de las vías glicinérgicas.

39. FIEBRE
El hipotálamo regula el punto de ajuste para mantener temperatura corporal. Este punto de
ajuste es elevado en fiebre, reflejando una infección o daño tisular, inflamación, rechazo de
injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la formación de citoquinas como IL-1β, IL-
6, TNF-α e interferones, que actúan como pirógenos endógenos.
La fase inicial de la respuesta termorreguladora a tales pirógenos puede estar mediada por la
liberación de ceramida en las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior. La segunda
fase está mediada por la inducción coordinada de COX-2 y la formación de PGE2 La PGE2 puede
cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores EP3 y, tal vez, sobre las
neuronas termosensibles. Esto dispara al hipotálamo para elevar la temperatura corporal al
promover un aumento en la generación de calor y una disminución en la pérdida de calor. Los
AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 dependiente de COX-2.

40. AINES
Los salicilatos y otros agentes similares que se usan para tratar la enfermedad reumática
comparten la capacidad de suprimir los signos y síntomas de la inflamación, incluido el dolor.
Estos fármacos también ejercen efectos antipiréticos, dado que la aspirina, el AINES original,
tiene varios efectos adversos, muchos otros AINES se han desarrollado en un intento por mejorar
la eficacia de la aspirina y disminuir su toxicidad.
Los AINES se agrupan en varias clases químicas, con una amplia gama de características
farmacocinéticas . Aunque hay muchas diferencias en la cinética de los AINES, tienen algunas
propiedades generales en común. Todos los AINES son ácidos orgánicos débiles como se indica;
excepto, la nabumetona, es un profármaco de cetona que se metaboliza al fármaco activo ácido.

41. METABOLISMO
La mayoría se absorben bien y los alimentos no modifican su biodisponibilidad. La mayoría de los
AINES están altamente unidos a proteínas (~ 98%), generalmente a la albúmina.
La mayoría de los AINES son altamente metabolizados, algunos por fase I seguidos de mecanismos de
fase II y otros por glucuronidación directa (fase II) solo. El metabolismo de los AINES se produce, en
gran parte, a través de las familias CYP3A o CYP2C de enzimas P450 en el hígado.
Si bien la excreción renal es la ruta más importante para la eliminación final, casi todos sufren
diversos grados de excreción y reabsorción biliar (circulación enterohepática). De hecho, el grado de
irritación del tracto gastrointestinal inferior (GI) se correlaciona con la cantidad de circulación
enterohepática.
Todos los AINES se pueden encontrar en el líquido sinovial después de la dosificación repetida. Los
medicamentos con vidas medias cortas permanecen en las articulaciones más tiempo de lo que se
podría predecir a partir de sus vidas medias, mientras que los medicamentos con vidas medias más
largas desaparecen del líquido sinovial en una proporción proporcional a sus vidas medias.

42. FARMACODINAMIA
La actividad antiinflamatoria de los AINES está mediada principalmente por la inhibición de la
biosíntesis de prostaglandinas .Varios AINES tienen otros mecanismos de acción posibles, que
incluyen la inhibición de la quimiotaxis, la disminución de la producción de IL-1, la disminución de
la producción de radicales libres y superóxido, y la interferencia con los eventos intracelulares
mediados por el calcio.
La aspirina acetila irreversiblemente y bloquea la COX plaquetaria, mientras que los AINES no
selectivos de COX son inhibidores reversibles.

43. La selectividad para COX-1 versus COX-2 es variable e incompleta para los AINES más antiguos,
pero se han sintetizado inhibidores selectivos de COX-2.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no afectan la función plaquetaria en sus dosis habituales.
La eficacia de los medicamentos selectivos para la COX-2 es igual a la de los AINES más antiguos,
mientras que la seguridad de la GI puede mejorar.
Por otro lado, los inhibidores selectivos de la COX-2 aumentan la incidencia de edema,
hipertensión y, posiblemente, infarto de miocardio. A partir de agosto de 2011, celecoxib y el
menos selectivo meloxicam fueron los únicos inhibidores de la COX-2 comercializados en los EE.
UU.

44. Celecoxib tiene una advertencia de "caja negra" (FDA) sobre riesgos cardiovasculares.
Se recomendó que todas las etiquetas de productos de AINES se revisen para mencionar los
riesgos cardiovasculares.
En julio de 2015, la FDA reforzó la advertencia de que los AINES pueden causar eventos cardíacos
o accidentes cerebrovasculares.
Un estudio encontró que el uso de AINES se asoció con un mayor riesgo de hemorragia grave y
eventos cardiovasculares después del infarto de miocardio. El riesgo es mayor entre los usuarios
de celecoxib y diclofenaco, y menor entre los usuarios de ibuprofeno y naproxeno.

45. EFECTOS ADVERSOS
La nefrotoxicidad, mediada para todos los AINES, se debe, en parte, a la interferencia con la
autorregulación del flujo sanguíneo renal, que está modulada por las prostaglandinas. La
hepatotoxicidad también puede ocurrir con cualquier AINES.
Aunque estos medicamentos inhiben efectivamente la inflamación, no hay evidencia de que
alteren el curso de cualquier trastorno artrítico, a diferencia de los medicamentos como el
metotrexato, los productos biológicos y otros DMARD.
Aunque no todos los AINE están aprobados por la FDA para toda la gama de enfermedades
reumáticas, la mayoría probablemente sean efectivas en la AR, espondiloartropatías
seronegativas (SpA, por ejemplo, PsA y artritis asociada con enfermedad inflamatoria del
intestino), OA, síndromes musculoesqueléticos localizados (es decir, esguinces) y distensiones,
dolor lumbar) y gota.

46. Los AINES disminuyen la sensibilidad de los vasos a la bradiquinina y la histamina, afectan la
producción de linfocinas de los linfocitos T y revierten la vasodilatación de la inflamación. En
diversos grados, todos los AINES más nuevos son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos,
y todos (excepto los agentes selectivos COX-2 y los salicilatos no acetilados) inhiben la
agregación plaquetaria.
Los AINES son irritantes gástricos y pueden asociarse también con úlceras y hemorragias GI,
aunque como grupo, los agentes más nuevos tienden a causar menos irritación GI que la
aspirina. Los efectos adversos son generalmente bastante similares para todos los AINES.

47. Sistema nervioso central: dolores de cabeza, tinnitus, mareos y, raramente, meningitis aséptica.
Cardiovascular: retención de líquidos, hipertensión, edema, rara vez IAM e ICC.
Gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, náuseas, vómitos y, rara vez , úlceras o sangrado.
Hematológica: trombocitopenia rara, neutropenia o incluso anemia aplásica.
Hepático: resultados anormales de las pruebas de función hepática y falla hepática rara
Pulmonar: Asma.
Piel: Erupciones, todo tipo, prurito.
Renal: insuficiencia renal, insuficiencia renal, hiperpotasemia y proteinuria.

48. aspirina
El uso prolongado de la aspirina y su disponibilidad sin receta disminuyen su glamour en
comparación con el de los AINES más nuevos. Actualmente, la aspirina rara vez se usa como
medicamento antiinflamatorio y se revisará solo en términos de sus efectos antiplaquetarios (es
decir, dosis de 81 a 325 mg una vez al día).
Farmacocinética: el ácido salicílico es un ácido orgánico simple con un pKa de 3.0. La aspirina
(ácido acetilsalicílico; AAS) tiene un pKa de .La aspirina se absorbe como tal y se hidroliza
rápidamente (vida media sérica 15´) a ácido acético y salicilato por las esterasas en los tejidos y
la sangre .El salicilato está unido no linealmente a la albúmina.

49. Mecanismos de acción: la aspirina inhibe de manera irreversible la COX plaquetaria, por lo que el
efecto antiplaquetario de la aspirina dura de 8 a 10 días (la vida de la plaqueta). En otros tejidos,
la síntesis de la nueva COX reemplaza a la enzima inactivada, de modo que las dosis ordinarias
tienen una duración de acción de 6 a 12 horas.
Usos clínicos: la aspirina disminuye la incidencia de ataques isquémicos transitorios, angina
inestable, trombosis de la arteria coronaria con infarto de miocardio y trombosis después de un
injerto de bypass de la arteria coronaria.
Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso a largo plazo de la aspirina en dosis bajas se
asocia con una menor incidencia de cáncer de colon, posiblemente relacionado con sus efectos
inhibidores de la COX.

50. Efectos adversos: además de los efectos secundarios comunes mencionados anteriormente, los
principales efectos adversos de la aspirina en dosis antitrombóticas son trastornos gástricos
(intolerancia) y úlceras gástricas y duodenales. La hepatotoxicidad, el asma, las erupciones
cutáneas, el sangrado gastrointestinal y la toxicidad renal rara vez se producen en dosis
antitrombóticas.
La acción antiplaquetaria de la aspirina contraindica su uso en pacientes con hemofilia. Aunque
anteriormente no se recomendaba durante el embarazo, la aspirina puede ser valiosa para tratar
la preeclampsia-eclampsia.

51. SALICILATOS NO ACETILADOS
Estos medicamentos incluyen salicilato de colina de magnesio, salicilato de sodio y salicilato de
salicilo. Todos los salicilatos no acetilados son fármacos antiinflamatorios efectivos y no inhiben
la agregación plaquetaria. Pueden ser preferibles cuando la inhibición de la COX es indeseable,
como en los pacientes con asma, aquellos con tendencias hemorrágicas e incluso aquellos con
disfunción renal.
Los salicilatos no acetilados se administran en dosis de hasta 3 a 4 g de salicilato al día y se
pueden controlar mediante mediciones de salicilato en suero.

52. INHIBIDORES COX 2 SELECTIVOS
Los inhibidores selectivos de la COX-2, o coxibs, se desarrollaron para inhibir la síntesis de
prostaglandinas por la isoenzima COX-2 inducida en los sitios de inflamación sin afectar la acción
de la isozima COX-1 constitutivamente activa que se encuentra en el tracto GI. Los riñones, y las
plaquetas.
Los inhibidores de COX-2 en las dosis habituales no tienen impacto en la agregación
plaquetaria, que está mediada por el tromboxano producido por la isozima COX-1. Por el
contrario, inhiben la síntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio vascular. Como
resultado, los inhibidores de la COX-2 no ofrecen los efectos cardioprotectores de los AINE no
selectivos tradicionales.
Las dosis recomendadas de inhibidores de la COX-2 causan toxicidades renales similares a las
asociadas con los AINE tradicionales. Los datos clínicos sugirieron una mayor incidencia de
eventos trombóticos cardiovasculares asociados con los inhibidores de la COX-2, como rofecoxib
y valdecoxib, lo que dio como resultado su retirada del mercado.

53. Celecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2, aproximadamente 10 a 20 veces más selectivo
para la COX-2 que para la COX-1, se asocia con menos úlceras endoscópicas que la mayoría de
los otros AINES. Probablemente, debido a que es una sulfonamida, el celecoxib puede causar
erupciones. No afecta la agregación plaquetaria a las dosis habituales. Interactúa
ocasionalmente con warfarina, como se esperaría de un fármaco metabolizado a través de
CYP2C9
.El Meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam que inhibe
preferentemente la COX-2 sobre la COX-1, particularmente en su dosis terapéutica más baja de
7,5 mg / d. No es tan selectivo como el celecoxib, se asocia con menos síntomas y
complicaciones GI clínicos que piroxicam, diclofenaco y naproxeno.
De manera similar, aunque se sabe que el meloxicam inhibe la síntesis de tromboxano A2,
incluso a dosis supraterapéuticas, su bloqueo del tromboxano A2 no alcanza niveles que resulten
en una disminución de la función plaquetaria in vivo.

54. Inhibidores no selectivos cox
EL DICLOFENACO es un derivado del ácido fenilacético que es relativamente no selectivo como
inhibidor de la COX.
La ulceración gastrointestinal puede ocurrir con menos frecuencia que con algunos otros AINES. El
diclofenaco, 150 mg / d, parece afectar el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La
elevación de las aminotransferasas séricas ocurre más comúnmente con este medicamento que con
otros AINES.
Se promueve una preparación oftálmica del 0,1% para la prevención de la inflamación oftalmológica
postoperatoria y se puede usar después de la implantación de lentes intraoculares y cirugía de
estrabismo.
Un gel tópico que contiene 3% de diclofenaco es eficaz para las queratosis solares.
El diclofenaco en forma de supositorio rectal puede considerarse para la analgesia preventiva y las
náuseas postoperatorias. En Europa, el diclofenaco también está disponible como enjuague bucal y
para administración intramuscular.

55. El ibuprofeno es un derivado simple del ácido fenilpropiónico . En dosis de aproximadamente
2400 mg al día, el ibuprofeno es equivalente a 4 g de aspirina en efecto antiinflamatorio. El
ibuprofeno oral a menudo se prescribe en dosis más bajas (<1600 mg / d), en las que es
analgésico pero no antiinflamatorio. Está disponible sin receta médica en formas de baja dosis.
El ibuprofeno oral e IV es eficaz para cerrar el conducto arterioso permeable en neonatos
prematuros, con la misma eficacia y seguridad que la indometacina. Una preparación de crema
tópica parece ser absorbida por la fascia y el músculo; La crema de ibuprofeno fue más efectiva
que la crema placebo en el tratamiento de la artrosis primaria de rodilla. Una preparación
líquida en gel de ibuprofeno, 400 mg, proporciona un alivio rápido y una buena eficacia general
en el dolor dental posquirúrgico.

56. En comparación con la indometacina, el ibuprofeno disminuye menos la producción de orina y
también causa menos retención de líquidos. El fármaco está relativamente contraindicado en
personas con pólipos nasales, angioedema y reactividad broncospástica a la aspirina. Se han
notificado meningitis aséptica (especialmente en pacientes con LES) y retención de líquidos.
La administración concomitante de ibuprofeno y aspirina antagoniza la inhibición plaquetaria
irreversible inducida por la aspirina. Por lo tanto, el tratamiento con ibuprofeno en pacientes con
mayor riesgo cardiovascular puede limitar los efectos cardioprotectores de la aspirina. Además,
el uso de ibuprofeno concomitantemente con aspirina puede disminuir el efecto
antiinflamatorio total, los efectos hematológicos raros incluyen agranulocitosis y anemia
aplásica.

57. El naproxeno es un derivado del ácido naftilpropiónico. El naproxeno es eficaz para las
indicaciones reumatológicas habituales y está disponible en una formulación de liberación lenta,
como una suspensión oral y de venta libre. Una preparación tópica y una solución oftálmica
también están disponibles.
La incidencia de hemorragia GI superior en el uso sin receta es baja, pero sigue siendo el doble
que la de ibuprofeno sin receta (quizás debido a un efecto de dosis). Se han observado casos poco
frecuentes de neumonitis alérgica, vasculitis leucocitoclástica y pseudoporfiria, así como los
efectos adversos comunes asociados a los AINES.

58. ELECCIÓN DEL AINES
Todos los AINES, incluida la aspirina, son igualmente eficaces, con algunas excepciones: la
tolmetina no parece ser efectiva para la gota, y la aspirina es menos efectiva que otras AINE (por
ejemplo, la indometacina) para la AS. Por lo tanto, los AINES tienden a diferenciarse en función
de la toxicidad y la rentabilidad. Por ejemplo, el GI y los efectos secundarios renales del
ketorolaco limitan su uso.
Algunas encuestas sugieren que la indometacina y la tolmetina son los AINES asociados con la
mayor toxicidad, mientras que el salsalato, la aspirina y el ibuprofeno son los menos tóxicos..
Para los pacientes con insuficiencia renal, los salicilatos no acetilados pueden ser los mejores.

59. Diclofenaco y sulindac están asociados con más anormalidades en las pruebas de función
hepática que otros AINES. Relativamente costoso, el inhibidor selectivo de la COX-2 celecoxib es
probablemente el más seguro para los pacientes con alto riesgo de sangrado GI, pero puede
tener un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular.
El celecoxib o un AINES no selectivo más omeprazol o misoprostol pueden ser apropiados en
pacientes con mayor riesgo de sangrado GI; en esta subpoblación de pacientes, son rentables a
pesar de sus altos costos de adquisición. La elección de un AINES por lo tanto requiere un
equilibrio de eficacia, rentabilidad, seguridad y numerosos factores personales.

60. Acetaminofen
El acetaminofén es el metabolito activo de la fenacetina y es responsable de su efecto
analgésico. Es un inhibidor débil de la COX-1 y COX-2 en los tejidos periféricos y no posee efectos
antiinflamatorios significativos.
Farmacocinética: el acetaminofén se administra por vía oral. Las concentraciones máximas en
sangre generalmente se alcanzan en 30 a 60 minutos. El acetaminofén está poco unido a las
proteínas plasmáticas y es metabolizado parcialmente por las enzimas microsomales hepáticas
al sulfato inactivo y al glucurónido .Menos del 5% se excreta sin cambios.
En grandes dosis, altamente reactivo (N-acetil-p-benzoquinonaimina) es importante porque es
tóxico tanto para el hígado como para el riñón. La vida media del paracetamol es de 2 a 3 horas
y no se ve afectada por la función renal. Con dosis tóxicas o enfermedad hepática, la vida media
puede aumentar dos o más veces.

61. Indicaciones: Se dice que es equivalente a la aspirina como antipirético y analgésico pero carece
en gran medida de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo
al reducir el sitio de peróxido de las enzimas no afecta los niveles de ácido úrico y carece de
efectos inhibidores de las plaquetas.
Para la analgesia leve, el paracetamol es el fármaco preferido en pacientes alérgicos a la
aspirina, cuando los salicilatos son mal tolerados. Es preferible a la aspirina en pacientes con
hemofilia, en aquellos con antecedentes de úlcera péptica y en aquellos en los que la aspirina
precipita el broncoespasmo.

62. Efectos adversos: La anemia hemolítica y la metahemoglobinemia son eventos adversos muy
raros En dosis terapéuticas, ocasionalmente puede ocurrir un leve aumento reversible de las
enzimas hepáticas. Con dosis mayores, pueden producirse mareos, excitación y desorientación.
La ingestión de 15 g de paracetamol puede ser fatal, ya que la muerte se debe a una
hepatotoxicidad grave con necrosis centrolobulillar, a veces asociada con necrosis tubular renal
aguda.
Los datos actuales indican que incluso 4 g de paracetamol se asocia con un aumento de las
anomalías en las pruebas de función hepática. Por lo general, no se recomiendan dosis
superiores a 4 g / d, seguro y efectivo a esas dosis, y un historial de alcoholismo o factores de
riesgos asociados contraindica incluso esta dosis. Los primeros daños hepático, renal hasta fallo
multiorgánico y muerte.

63. El antídoto para la intoxicación por acetaminofén es la N-acetilcisteína (precursor del
glutatión), la cual tiene dos mecanismos de acción: en pacientes con ingestiones agudas
menores de ocho horas.
1.-Tiene un mecanismo preventivo al restituir los niveles hepáticos de glutatión, lo cual lleva a la
detoxificación de los metabolitos tóxicos o a impedir su formación.
2.- En pacientes que ya presentan evidencia clínica y paraclínica de hepatotoxicidad inducida por
acetaminofén, probablemente contribuye a reparar el daño oxidativo al reponer los depósitos
de glutatión y generar cisteína.
3.-En etapas tardías se ha propuesto como mecanismo de acción, mejorar la liberación de
oxígeno por medio de un aumento en la circulación hepato esplénica y un aumento en la
extracción de oxígeno.

64. El tratamiento estándar con N-acetilcisteína por vía intravenosa por un período de 20 horas ; el
protocolo a seguir es: dosis inicial de 150 mg/Kg en 200 ml de dextrosa 5% en 15 minutos,
seguido de 50 mg/kg en 500 ml de dextrosa 5% para pasar en cuatro horas, y terminar con goteo
de 100 mg/kg en 1000 ml de dextrosa 5% por 16 horas.
NAC, oral e intravenosa. Vía oral: la dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/kg
seguida de 17 dosis de 70 mg/kg cada 4 horas. Vía intravenosa: dosis inicial de 140 mg/Kg en
una hora.
140x50kg= 7000mg/600mg(sobre)= 11 sobres----- 17 dosis de 3500mg/600mg= 5,5 sobres cada
4h.
Ventana terapéutica desde 8h—36h// tiempo de administración desde 20h hasta 72h.

65. KETOROLACO: es un AINES promovido para uso sistémico principalmente como analgésico a corto
plazo (no más de 1 semana), no como un fármaco antiinflamatorio (aunque tiene propiedades típicas
de AINES). El fármaco es un analgésico eficaz y se ha utilizado con éxito para reemplazar la morfina en
algunas situaciones que involucran dolor posquirúrgico de leve a moderado.
La mayoría de las veces se administra por vía intramuscular o intravenosa, pero hay una formulación
oral disponible. Cuando se usa con un opioide, puede disminuir el requerimiento de opioides en un 25–
50%. Las toxicidades son similares a las de otros AINES, aunque la toxicidad renal es más común con el
uso crónico.
TRAMADOL: El tramadol es un analgésico sintético de acción central, estructuralmente relacionado
con los opioides. Dado que la naloxona, un bloqueador de los receptores opioides, inhibe solo el 30%
del efecto analgésico del tramadol, el mecanismo de acción de este medicamento debe involucrar a los
receptores opioides y no opioides. Tramadol no tiene efectos antiinflamatorios significativos. El
fármaco puede ejercer parte de su efecto analgésico al aumentar la liberación de 5-hidroxitriptamina
(5-HT) e inhibir la recaptación de norepinefrina y 5-HT