Charla sobre Lisados bacterianos y la inmunomodulacion.

1. Dr. MSc. Juan M. Rodríguez-Tafur Dávila
Profesor Asociado
Facultad de Medicina de San Fernando
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
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Introducción a las Infecciones Respiratorias e
Infecciones Respiratorias Recurrentes y su
mecanismo inmunológico y el Papel que juegan
los Inmunoduladores.

2. Temas:
1. Introducción a las Infecciones respiratorias e
Infecciones resiratorias recurrentes.
2. Sistema Inmune de Mucosas.
3. Inmunomoduladores.
4. Mecanismos inmunológicos de los Lisados
Bacterianos.
5. Conclusiones

3. INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADAPTATIVA
I
N
M
U
N
I
D
A
D
C
E
L
U
L
A
R
I
N
M
U
N
I
D
A
D
H
U
M
O
R
A
L
Virus, bacterias,
hongos y parásitos

5. Activación Supresión
• Movimiento continuo
• Activación / supresión
• Ag constante:
• Tiende a supresión
• Ag en incremento:
• Tiende a activación
+ -

6. 1. Introducción a las
Infecciones Respiratorias
e Infecciones Respiratorias
Recurrentes

7. 1. Produjeron 1.9 millones de muertes de niños
alrededor del mundo en al año 2000.
2. Causa de muerte en el 19% de los niños menores de
5 años.
3. Generan el 8.2% de incapacidad y mortalidad
prematuras.
4. En los países en desarrollo, las infecciones
respiratorias agudas son la principal causa de
morbilidad y llevan al 50% de las consultas médicas,
el 30% de las ausencias laborales y el 75% de las
prescripciones de antibióticos.(WHO 1998)
5. Responsable de la mayoría de días de ausentismo
escolar y laboral.
Infección de la Vía Respiratoria

8. Infecciones Respiratorias
Recurrentes
► Frecuencia disminuye con la edad:
▪ 25% en menores de 1 año.
▪ 20% en menores de 4 años.
▪ 6% en menores de 6 años.
► ¿Inmadurez temporal?
► ¿Inmunodeficiencia primaria?
► ¿Inmunodeficiencia secundaria?
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention 2011

9. Infecciones Respiratorias
Recurrentes
► Definición por frecuencia:
▪ ≥ 6 infecciones en las vías superiores x año.
▪ ≥ 1 infección por mes (otoño e Invierno).
▪ ≥ 3 infecciones en las vías inferiores x año.
► Definición por gravedad:
▪ ≥ 6 infecciones en las vías superiores x año.
▪ ¿Causa secundaria prevenible?
▪ ¿IDP?
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention 2011

10. ► Factores de Riesgo:
▪ Lactancia materna insuficiente.
▪ Atopia.
▪ Asistencia a Guardería, hermanos escolares.
▪ Tabaquismo pasivo.
▪ Polución ambiental.
▪ Alteraciones anatómicas o funcionales.
▪ Desnutrición, obesidad, estrés, pobreza.
Infecciones Respiratorias
Recurrentes
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11. ► Inmadurez transitoria:
↓ Quimiotaxis de neutrófilos.
↓ Fagocitosis PMN y producción de iRO2.
Leve ↓ Linfocitos CD4+, CD8+, CD19+ y NK
↓ Producción de INF-γ, IL-12, /↑IL-4, ↑IL-10.
↓ Síntesis de IgM, IgG, IgA, MBL y respuesta a Ag.
Defecto en la remoción de PMN apoptóticos x Φ
alveoares.
Defecto en FcγRIII (CD16) en NK.
Defecto en el IRAK4
Defecto en la producción de Acs post-infeccion
específicos.
Mutaciones de TLR4
Polimorfismos: CCR2, CCR5.
Infecciones Respiratorias Recurrentes:
Razones Inmunes
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention 2011

12. 2. Inmunomoduladores

13. www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnosticapproach-treatment-and-prevention
Inmunomoduladores
► Extractos bacterianos (1ª o 2ª Generación)
► Polisacáridos bioactivos (Glucanos).
► Factor de Transferencia (Mononucleares humanos)
► Isoprinosine (Metisoprinol)
► Hormonas y derivados sintéticos del Timo
► Prebióticos, Probióticos y Nucleótidos
► Extractos de Equinácea, Ginseng, Propóleo

14. Inmunomoduladores bacterianos
en Enfermedades Respiratorias
► Se desarrollaron en los 70’s.
► 150 millones de pacientes, 8 millones/año.
► Actualmente están registrados y
comercializados en más de 60 países
alrededor del mundo.
► 40% infecciones recurrentes.
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention 2011

15. OM-85
►Estandarizado de fracciones bacterianas
(3,5mg / 7 mg de liofilizado por cápsula).
►Especies:
1. Haemophilus influenzae
2. Streptococcus pneumoniae
3. Klebsiella pneumoniae
4. Klebsiella ozaenae
5. Staphylococcus aureus
6. Streptococcus pyogenes
7. Streptococcus viridans
8. Moraxella (Neisseria) catarrhalis
OM-85:
8 especies de
bacterias, y 21
cepas.
Especie de Bacteria Cepa segun codigo internacional
Haemophilus influenzae NCTC 8647
Streptococcus pneumoniae NCTC 7465
Streptococcus pneumoniae NCTC 7466
Streptococcus pneumonia NCTC 7978
Streptococcus pneumoniae NCTC 10319
Streptococcus viridans I-046
Streptococcus viridans I-047
Streptococcus viridans I-048
Streptococcus pyogenes NCTC 8191
Klebsiella pneumoniae NCTC 204
Klebsiella pneumoniae NCTC 5056
Klebsiella ozaenae NCTC 5050
Staphylococcus aureus I-049
Staphylococcus aureus I-050
Staphylococcus aureus I-051
Staphylococcus aureus I-052
Staphylococcus aureus I-053
Staphylococcus aureus I-054
Moraxella catarrhalis NCTC 3625
Moraxella catarrhalis NCTC 3622
Moraxella catarrhalis I-045

16. Bacterias comensales:
► ↑ Desarrollo y maduración Inmune.
► ↓ Sensibilidad Alérgica
Lisados Bacterianos
► Inmunoestimulación = ↓ Infecciones.
► Inmunoregulación = ↓ Inflamación.
Inmunomoduladores bacterianos
en Enfermedades Respiratorias
Ann Allergy Asthma Immunol 2015;114 (5):364-369

17. RESPUESTA
INNATA (TLR)
RESPUESTA
ADAPTATIVA
CELULAS
DENDRITICAS
REGULADORAS
LINFOCITOS T
REGULADORES
LISADOS BACTERIANOS

18. Receptores Toll-like (TLR)
Reconocen PAMPs → activan células → señales inflamatorias

19. 3. Sistema Inmune de Mucosas

20. Barreras
• Piel la mas superficial
• Mucosas:
– Respiratoria (NALT, BALT)
– Gastrointestinal (GALT)
– Génitourinaria (GENALT)

21. Tracto Digestivo
 Entrada de millones de Ag:
 Alimentos
 Antígenos
Los cuales deben ser o:
tolerados? hipersensibilidad?
 Microbiota:
Simbionte?
Patobionte?

22. Mucosa intestinal y GALT
 Barrera más extensa (200 m2)
Mucosa tiene uniones permeables
 Interacción dinámica 1/2 ambiente
 Luz intestinal - μbiota – Epitelio – GALT
(Gut Associated Lymphoid Tissue - Tejido linfoide asociado a mucosa intestinal)

23. Placas de Peyer
 Folículos linfoides en mucosa y submucosa
 Similares a ganglios pero no encapsulados
 Intestino delgado, principalmente en íleon
 Células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B
 Activación de Linfocitos B:
 Células plasmáticas → SIgA
 Linfocitos de memoria

24. GALT y sus células
 Linfocitos T
 Linfocitos B
 Macrófagos
 Células Dendríticas
• Epitelio
• Placas de Peyer
• Lámina propia

25. Células M y Células Dendríticas
 Células M (con micropliegues)
 Endocitosis → Transcitosis
 Células dendríticas
 Reciben Ag / Atrapan Ag
 Presentan Ag a Linfocitos

26. Células Dendríticas
 2 Tipos diferentes en la mucosa:
 CD103+→ Ac. Ret, TGF-b → Treg, SIgA
 Tolerancia Simbiontes,  Patobiontes
 CX3CR1+→ IL-6, TGF-b → Th1, Th17
 Inflamación →  Patobiontes
Frontiers Immunol 2012;3(310):1-13

27. 4. Mecanismos inmunológicos
de los Lisados Bacterianos.

28. Sistema Inmunológico Común de
Mucosas (funciona como una Intranet
y también es un firewall)
Nature Immunology 2010;11:558–560

29. Ann Allergy Asthma Immunol 2015; 114(5):364-369

30. RESPUESTA INMUNE DEL HUESPED OBSERVADA CON LISADOS BACTERIANOS
Estimulación de la
Respuesta Innata
Sinergismo dependiente de TLR (TLR 2/6 y 9, TLR 7/8).
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB
and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.
▪ Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA. Intranasal immunization with a colloid-
formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in the lungs and elicits specific
immune responses. Infect Immun. 2004;72:2679e2688.
▪ Luan H, Zhang Q, Wang L, et al. OM85-BV induced the productions of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha via TLR4-
and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells. J Interferon Cytokine Res. 2014;34:526e536.
▪ Herberhold S, Coch C, Zillinger T, et al. Delivery with polycations extends the immunostimulant Ribomunyl
into a potent antiviral Toll-like receptor 7/8 agonist. Antivir Ther. 2011;16:751e758.
▪ Tuvim MJ, Gilbert BE, Dickey BF, Evans SE. Synergistic TLR2/6 and TLR9 activation protects mice against lethal
influenza pneumonia. PLoS One. 2012; 7:e30596.
▪ Duggan JM, You D, Cleaver JO, et al. Synergistic interactions of TLR2/6 and TLR9 induce a high level of
resistance to lung infection in mice. J Immunol. 2011;186:5916e5926.
Reclutamiento de PMN (CXCL1, CXCL6, CXCL8.
▪ Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA. Intranasal immunization with a colloid-
formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in the lungs and elicits specific
immune responses. Infect Immun. 2004;72:2679e2688.
Respuesta proinflamatoria (IL-1, IL-6, TNF-alfa)
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB
and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.
▪ Luan H, Zhang Q, Wang L, et al. OM85-BV induced the productions of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha via TLR4-
and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells. J Interferon Cytokine Res. 2014;34:526e536.
Aumento de la secreción de citocinas antivirales (IL-12, IFN-gamma,
IFN-alfa)
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB
and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867
▪ Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA. Intranasal immunization ith a colloid-
formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in the lungs and elicits specific
immune responses. Infect Immun. 2004;72:2679e2688.
Activación de células NK (CCL2, CCL3)
▪ Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA. Intranasal immunization with a colloid-
formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in the lungs and elicits specific
immune responses. Infect Immun. 2004;72:2679e2688.
▪ Lanzilli G, Traggiai E, Braido F, et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly
patients with COPD: effects on circulating T, B and NK cells. Immunol Lett. 2013;149:62e67.

31. RESPUESTA INMUNE DEL HUESPED OBSERVADA CON LISADOS BACTERIANOS
Estimulación de la
Respuesta Adaptativa
Aumento de la secreción de IL-10.
▪ Kwon HK, Lee CG, So JS, et al. Generation of regulatory dendritic cells and CD4þFoxp3þ
T cells by probiotics administration suppresses immune disorders. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:2159e2164.
▪ Liu B, Tonkonogy SL, Sartor RB. Antigen-presenting cell production of IL-10 inhibits T-helper
1 and Th17 cell responses and suppresses colitis in mice. Gastroenterology.
2011;141:653e662.
▪ Ahrens B, Quarcoo D, Buhner S, Matricardi PM, Hamelmann E. Oral administration of
bacterial lysates attenuates experimental food allergy. Int Arch Allergy Immunol.
2011;156:196e204.
▪ Han L, Zheng CP, Sun YQ, Xu G, Wen W, Fu QL. A bacterial extract of OM-85 Broncho-
Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. Am J Rhinol Allergy. 2014; 28:110e116.
▪ Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C, et al. The oral administration of bacterial extracts
prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal
Immunol. 2011;4:53e65.
Activación de Linfocitos B (CCL2, CCL3, CCL20, CCL22,
BAFF, IL6, APRIL)
▪ Macpherson AJ, Geuking MB, Slack E, Hapfelmeier S, McCoy KD. The habitat, double
life, citizenship, and forgetfulness of IgA. Immunol Rev. 2012;245: 132e146.
▪ Esposito S, Marchisio P, Prada E, et al. Impact of a mixed bacterial lysate (OM-85 BV] on
the immunogenicity, safety and tolerability of inactivated influenza vaccine in children
with recurrent respiratory tract infection. Vaccine. 2014; 32:2546e2552.
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85
through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.
Inmunogenicidad
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85
through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.

32. RESPUESTA INMUNE DEL HUESPED OBSERVADA CON LISADOS BACTERIANOS
Células Dendríticas
Reguladoras
Maduración de Células pDC y moDC (CD80/CD86)
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-
85 through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.
Migración de DC a la mucosa de la via aerea.
▪ Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA. Intranasal immunization
with a colloid-formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in
the lungs and elicits specific immune responses. Infect Immun. 2004;72:2679e2688.
Células T Reguladoras Inducción de Células T regulatorias mediante TGF-β
▪ Parola C, Salogni L, Vaira X, et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-
85 through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One. 2013;8: e82867.
▪ Alyanakian MA, Grela F, Aumeunier A, et al. Transforming growth factor-beta and
natural killer T-cells are involved in the protective effect of a bacterialextract on type 1
diabetes. Diabetes. 2006;55:179e185.
▪ Luan H, Zhang Q, Wang L, et al. OM85-BV induced the productions of IL-1beta, IL-6,
and TNF-alpha via TLR4- and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells.
J Interferon Cytokine Res. 2014;34:526e536.
Aumento de la agregación local de Células T reguladoras
▪ Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, et al. Probiotic-induced suppression of allergic
sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-
dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy.
2007;37:498e505.
▪ Ruane D, Brane L, Reis BS, et al. Lung dendritic cells induce migration of protective T
cells to the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2013;210:1871e1888.
Aumento del numero de Células T reguladoras CCR9+ en la
mucosa traqueal.
▪ Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C, et al. The oral administration of bacterial extracts
prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal
Immunol. 2011;4:53e65..

33. Inmunomodulación
► Inmunoestimulación:
▪ ↑ Respuesta Inmunológica
▪ ↓ Infecciones
► Inmunoregulación:
▪ ↑ Respuesta de Tolerancia
▪ ↓ Inflamación, infección
Respuesta
Dual

34. Inmunoestimulación
Mucosa Intestinal Mucosa Respiratoria
OM-85 BV
Célula
Dendrítica
CD103+ Th3 B
Th3 CCR9+
CCR9
CCL25
Th3
TGF-βsIgA
Mucosal Immunol. 2011;4:53-65

35. Inmunoregulación
Mucosa Intestinal Mucosa Respiratoria
OM-85 BV
Célula
Dendrítica
CD103+
Th0 Treg
Tr1 CCR9+
CCR9
CCR9
CCL25
Tr1
IL-10Inflamación
Mucosal Immunol. 2011;4:53-65

36. pIgR
pIgR

37. La Tolerancia Oral
Fenómeno ampliamente estudiado y
documentado

38. Conclusión

39. Las infecciones respitratorias no se pueden evitar pero se
puden en algunos casos prevenir y el contacto con
microorganismos simbiontes es una necesidad evolutiva
para el correcto desarrollo del Sistema immune.
Las infecciones respiratorias y las enfermedades alergicas
estan relacionadas con desequilibrios entre el Sistema
immune, simbiontes , patobiontes y medio ambiente.
Los inmunomoduladores producidos por lisados
bacterianos pueden ayudar a:
Estimular la respuesta immune disminuyen las infecciones.
Y regular la respuesta immune para disminuir la
inflamacion.
Conclusiones